大劑量服用格列美脲、二甲雙胍、吡格列酮1例

付紅軍　吳美慧　高政南

[摘要] 隨著糖尿病患者的逐年增多，降糖藥物被廣泛的認識和應用，降糖藥物的過量應用，可出現(xiàn)諸多副作用。糖尿病患者大劑量服用二甲雙胍（格華止）、格列美脲（亞莫利）、吡格列酮（艾?。┖蟪霈F(xiàn)急性腎功能衰竭、乳酸酸中毒、消化道出血、腦水腫、呼吸衰竭等一系列并發(fā)癥，依據(jù)藥物特性及并發(fā)癥情況積極選擇血液凈化治療及其他搶救措施，成功挽救患者生命，現(xiàn)報道該病例。

[關鍵詞] 二甲雙胍；格列美脲；吡格列酮；乳酸酸中毒；2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）03-160-03

眾所周知，糖尿病已是嚴重危害人體健康并影響生活質量的慢性消耗性疾病。目前全球糖尿病患病率已處于較高水平，且在未來很長一段時間內仍將持續(xù)上升[1]。在我國，糖尿病的患病率以驚人的速度快速增長，最新研究顯示，我國20歲以上成人糖尿病患病率為9.7%，總數(shù)達9240萬，我國可能已成為世界上糖尿病患者最多的國家[2]。隨著糖尿病患者人數(shù)的增加，降糖藥物被廣泛的認知和應用。但過量服用可引起不良反應，甚至危及生命，而多種降糖藥物的過量服用更易造成多臟器損傷，使病情更加復雜，增加了治療難度。現(xiàn)報道過量服用三種降糖藥物病例如下。

1 病例報道

患者27歲，女性，2型糖尿病患者，服用二甲雙胍34g（格華止0.85/片）、格列美脲50mg（亞莫利2mg/片）、吡格列酮450mg（艾汀15mg/片）。2h后被送往我院急診，途中嘔吐咖啡樣物。入院時神清，血糖5.6mmol/L；血氣分析：pH 7.28、PCO2 23.3mm Hg、PO2 139.5mm Hg、HCO3 10.7mmol/L、BE- 13.8mmol/L、SPO2 98.5%；血K+ 4.40mmol/L、Na+ 149mmol/L、Cl- 114mmol/L、CO2CP 11.00mmol/L、BUN 5.5mmol/L、Cr 130?mol/L、ALT 17u/L、AST 35u/L、LDH 434u/L、ALP 76u/L。給予持續(xù)靜點10%葡萄糖、洗胃抑酸等對癥支持治療。血糖波動3.9～11.2mmol/L。服藥約6h行血液透析灌流治療。第2日晨血K+ 6.22mmol/L、 Cr 246?mol/L，并出現(xiàn)躁動。由急診收入我院腎內科。查血乳酸>15mmol/L，血氣分析：pH 6.89、PCO2 19.2mm Hg、PO2 67.7mm Hg、HCO3 3.6mmol/L、BE- 28.3mmol/L、SPO2 68.2%；ALT 43u/L、AST 98u/L、LDH 720u/L、ALP 139u/L、CK 113u/L、CKMB 27u/L。入院診斷：急性腎功不全、藥物中毒、乳酸酸中毒、消化道出血、2型糖尿病。立即給予靜點5%碳酸氫鈉、吸氧、補液維持水鹽電解質平衡、保肝、抑酸、預防感染等對癥治療。10：00行CVVH（持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過）。午后血糖>33.3mmol/L，始持續(xù)行胰島素靜脈泵入（10～25u/h）控制血糖（血糖波動于11.2mmol/L-Hi）。17：15血壓下降至90/40mm Hg，靜脈多巴胺維持血壓。20：00血氣分析：pH 7.155、Cr 179?mol/L。第3日晨血乳酸7.0mmol/L、Cr 136?mol/L、ALT 50u/L、AST 63u/L。午后逐漸出現(xiàn)昏迷，球結膜水腫。繼續(xù)CVVH治療同時，考慮存在腦水腫，給予白蛋白靜點。16：00血乳酸3.5mmol/L，血氣分析：pH 7.42。17：30深度昏迷，18：00轉入ICU，Cr 92?mol/L、ALT 39u/L、AST 67u/L、LDH 1420u/L、CK 568u/L、CKMB 32u/L。行顱腦MSCT未見明顯異常。19：00患者指脈氧下降，給予經(jīng)口氣管插管呼吸機輔助通氣。第4日患者24h尿量達9000mL，靜脈泵入垂體后葉素、氫考。第5日15：00神清，問話可正確示意。第6日拔管下機，轉入我內分泌科，給予胰島素日4次皮下注射控制血糖，繼續(xù)保護胃黏膜抗感染治療。第7日BUN 6.24mmol/L、Cr 65?mol/L、

ALT 35u/L、AST 21u/L、LDH 355u/L、CK 66u/L、CKMB 20u/L、K+ 3.85mmol/L、Na+ 139.7mmol/L、Cl- 104.2mmol/L。第10日痊愈出院。

2 討論

二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線用藥，已是全球應用最廣泛的口服降糖藥[3]，其分子量?。?65.63），幾乎不與血漿蛋白結合，主要經(jīng)腎臟排泄。二甲雙胍的降糖作用機制主要為促進外周組織對葡萄糖的攝取，抑制肝臟的糖異生和糖原分解，減少肝糖輸出。二甲雙胍不主動促進胰島素分泌，單藥應用不會出現(xiàn)低血糖[4]。雙胍類藥物抑制線粒體內乳糖向葡萄糖轉化，不適當?shù)貞每蓪е麦w內乳酸水平的升高，引起乳酸酸中毒。據(jù)報道，二甲雙胍引起乳酸酸中毒的年發(fā)生率為9/10萬[5]。嚴重的酸中毒可造成機體多個臟器損傷，需盡早糾正。理論上認為應在生命體征平穩(wěn)、條件許可時盡早使用透析治療[6]。國內外已有大量病例報道過量服用二甲雙胍導致乳酸酸中毒[7-8]，該例患者服用二甲雙胍34g，出現(xiàn)乳酸酸酸中毒，急性腎功不全。腎功不全又延緩二甲雙胍的排出，加重乳酸增多，形成惡性循環(huán)。血液透析（HD）、血液透析濾過（HDF）和CVVH對乳酸性酸中毒均有明確療效，HD和HDF雖能在短時間內糾正酸中毒，但對血氧分壓影響大，而CVVH對血氧分壓影響小，并可持續(xù)脫水解決水、鈉潴留和高碳酸血癥，當pH值大于7.2時仍可補堿，故此法優(yōu)于HD和HDF。由于嚴重酸中毒患者多有明顯的低血壓，該患血壓低，需升壓藥物維持血壓，并且酸中毒未糾正時血壓難以回升，而CVVH對血流動力學影響少，故對危重患者雖血壓未達正常范圍，但相對穩(wěn)定時，也應考慮給予CVVH治療。該患選擇了CVVH治療，為及時糾正乳酸酸中毒起到的決定性作用。治療上及時而充分的血液透析、補堿補液維持水鹽電解質平衡至關重要。同時患者病程中出現(xiàn)昏迷、指脈氧下降，及時使用呼吸機輔助通氣，提高動脈氧分壓，可在一定程度上改善周圍組織的氧供，減少乳酸的產(chǎn)生，加速乳酸的代謝[9]。給予抑酸保護胃黏膜、抗（或預防）感染，維持血壓等對癥支持治療。

格列美脲（亞莫利）是新一代磺脲類降糖藥，具有良好安全性，較少引起嚴重低血糖。亞莫利與磺脲類受體65KDa亞單位結合快，解離快，有利于減少低血糖事件的發(fā)生[10-11]。該病例中，患者服用50mg亞莫利未發(fā)生嚴重低血糖，分析除靜脈補糖等治療及時外，與其受體解離速度快相關。過量服用亞莫利后，應監(jiān)測血糖、及時給予靜脈葡萄糖以維持血糖于安全范圍。因格列美脲的藥代動力學特點為高蛋白結合（>99%），低清除率（大約48mL/min），可采取血液灌流治療以清除體內藥物。如已存在急性腎功能衰竭，則需透析與灌流結合的方法。該患者在服藥6h后行血液透析灌流治療，為挽救患者的生命爭取了寶貴的機會。

吡格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗。其主要不良反應有低血糖、轉氨酶及肌酸激酶升高，在該例患者中，過量服用吡格列酮8d內未出現(xiàn)嚴重低血糖，ALT，AST升高均未超過正常上限的2.5倍，CK、LDH于服藥2d后達高峰（CK 568u/L，LDH 1420u/L均升高不到4倍），6d后基本降至正常（CK 66u/L，LDH 355u/L）。吡格列酮在人體藥代動力學特點為，與蛋白結合率大于99%，其代謝產(chǎn)物與白蛋白結合率也很高。大劑量服用吡格列酮后，除常規(guī)對癥支持治療外，血液灌流治療有助于清除體內的藥物。這一點與格列美脲相似。

目前已有數(shù)十篇過量服用單一降糖藥物文獻的報道，國內尚無大劑量服用多種降糖藥物病例報道，該例患者一次性大劑量服用3種降糖藥，造成急性腎功能不全、乳酸酸中毒、消化道出血，以及由此帶來的一系列并發(fā)癥，增加的使病情的復雜程度及搶救的難度，病情兇險。在搶救過程中，及時徹底洗胃和血液凈化等治療至關重要。因格列美脲、吡格列酮的藥代動力學特點為高蛋白結合（>99%），大劑量服用后可采取血液灌流治療以清除體內藥物。而患者過量服用二甲雙胍，已存在急性腎衰，乳酸酸中毒，則需透析與灌流相結合的方法。該患者在服藥6h后行血液透析灌流治療，為挽救患者的生命爭取了寶貴的機會。之后及時行CVVH治療，改善患者內環(huán)境，維持酸堿平衡，清除體內過多的炎癥介質及乳酸，改善微循環(huán)，糾正組織缺氧，減少乳酸生成[12]。針對嚴重的乳酸酸中毒CVVH有較好的臨床效果，國內外均已有文獻報道[13]。

降糖藥物引起的藥物中毒，尤其是存在乳酸酸中毒的治療，除補糖補液補堿等綜合治療外，針對中毒藥物的藥代特性及并發(fā)癥情況選擇適當?shù)难簝艋椒ǎ蔀閾尵瘸晒Φ年P鍵。同時根據(jù)病情及時采取人工輔助呼吸等措施，至關重要。本例患者經(jīng)過積極有效搶救，最終完全康復，追蹤觀察1年余，未見任何后遺癥。

[參考文獻]

[1] Shaw JE，Sicree RA，Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diab Res Clin Pract，2010，87（1）：4-14.

[2] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362：1090-1101.

[3] 2012 ADA annual session concurrent meetings[J].J Am Dent Assoc，2012，143（9）：1031-1032.

[4] Iannello S，Camuto M，Cavaleri A，et al.Effects of short-termmetformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids[J].Diabetes Obes Metab，2004（1）：8-15.

[5] Stang M，Wysowski DK，Butler-Jones D.Incidence of acidosis in metformin users[J].Diabetes Care，1999，22：925-927.

[6] 史軼蘩.協(xié)和內分泌和代謝學[M].北京：科學出版社，1999：1396.

[7] Carlon R，Dal Cero P，Corbanese U，et al.Three cases of severe metformin-related lactic acidosis[J].European journal of anaesthesiology，2010，27（7）：666-667.

[8] 鐘瑜，陳欽，朱蕓蕓.二甲雙胍致乳酸性酸中毒及急性腎衰竭一例[J].中華腎臟病雜志，2012，28（2）：166.

[9] 熊旭明，陳曉輝，劉衛(wèi)江，等.機械通氣在嚴重乳酸性酸中毒搶救中的價值探討[J].中國急救醫(yī)學，2005，25（4）：249-251.

[10] Kramer W，Muller G，Girbig F，et al.Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta-cell sulfonylurea receptor.II.Photoaffinity labeling of a 65 kDa protein by [3H]glimepiride[J].Biochim Biophys Acta，1994，1191（2）：278-290.

[11] Muller G，Hartz D，Punter J，et al.Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta-cell sulfonylurea receptor.I.Binding characteristics[J].Biochim Biophys Acta，1994，1191（2）：267-277.

[12] Peters N，Jay N，Cravoisy A，et al.Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit[J].Crit Care，2008，12：149.

[13] Kierdorf HP，Leue C，Ams S.Lactate or bicarbonate buffered solutions in continuous extracorporeal replacement therapies[J].Kidney Int，1999，56（S72）：32.

（收稿日期：2013-11-20）