舍曲林對(duì)晚期腫瘤患者執(zhí)行功能和生活質(zhì)量的影響

戴志遠(yuǎn)等

[摘要] 目的 探討舍曲林對(duì)惡性腫瘤患者執(zhí)行功能及生活質(zhì)量的影響，為更好地治療晚期腫瘤提供參考。方法 122例確診的Ⅲ期或Ⅳ期惡性腫瘤患者經(jīng)過(guò)醫(yī)院焦慮抑郁量表（HAD）評(píng)估后分入抑郁組（n=86）或非抑郁組（n=36）。所有對(duì)象接受對(duì)癥支持治療的同時(shí)，抑郁組患者口服鹽酸舍曲林25～75mg/d抗抑郁治療，治療周期為12周。在基線及12周末采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估焦慮抑郁程度，采用0～10視覺(jué)等級(jí)模擬 （VAS） 法進(jìn)行疼痛評(píng)估，用威斯康星卡片分類試驗(yàn)（WSCT）評(píng)價(jià)執(zhí)行功能，用健康狀況調(diào)查表（SF-36）評(píng)估生活質(zhì)量。結(jié)果 基線時(shí)抑郁組與非抑郁組相比，焦慮抑郁程度、執(zhí)行功能及生活質(zhì)量下降方面均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)過(guò)抗抑郁治療，抑郁組焦慮抑郁程度改善，但仍顯著高于非抑郁組。WSCT分析表明治療后抑郁組錯(cuò)誤總數(shù)平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁組卻惡化（-2.3±3.8）分。抑郁組成績(jī)的改善得益于持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)的改善[（10.8±3.7）vs（-2.4±3.5）]，而非抑郁組成績(jī)惡化的主要原因?yàn)榉浅掷m(xù)錯(cuò)誤數(shù)顯著增加[（-8.1±4.7）vs（1.7±4.2）]，差異均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。SF-36分析發(fā)現(xiàn)基線時(shí)抑郁組與非抑郁組相比，生理功能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康（GH）、活力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）及精神健康（MH）各維度均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。經(jīng)過(guò)治療，抑郁組VT、SF、RE、MH改善程度顯著高于非抑郁組，分別為[（19.4±10.8）vs（-8.2±7.9）、（28.8±13.5）vs（-11.3±11.0）、（14.9±11.3）vs（-8.6±8.8）、（25.4±10.5）vs（-4.7±6.3）]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多元回歸分析表明HAMA、HAMD、疼痛評(píng)分、腫瘤分期與生活質(zhì)量各個(gè)維度均存在顯著的相關(guān)性。結(jié)論 抑郁是導(dǎo)致晚期腫瘤患者生活質(zhì)量和執(zhí)行功能下降和的重要原因，舍曲林可減輕患者的抑郁癥狀，改善執(zhí)行功能障礙，提高生活質(zhì)量。研究結(jié)果對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐有一定意義。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤；抑郁；舍曲林；執(zhí)行功能；生活質(zhì)量

[中圖分類號(hào)] R730 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）03-12-06

幾乎所有腫瘤都不同程度地涉及到焦慮抑郁等情緒問(wèn)題，情緒障礙可影響認(rèn)知功能，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量[1]。在不少惡性進(jìn)展性腫瘤患者中可見(jiàn)認(rèn)知障礙，累及語(yǔ)言功能、記憶力、注意力、信息處理速度及執(zhí)行功能等[2]。惡性腫瘤患者執(zhí)行功能損害可能與抑郁狀態(tài)相關(guān)[3]，同時(shí)也可能來(lái)自于化療藥效應(yīng)或腫瘤本身的損害。迄今尚不清楚晚期進(jìn)展性腫瘤患者認(rèn)知損害的主要原因和作用大小，而及時(shí)地識(shí)別和鑒定認(rèn)知障礙與抑郁癥狀或其他因素之間的關(guān)系是非常重要的[4]，這涉及到如何正確指導(dǎo)臨床實(shí)踐進(jìn)行腫瘤的全面管理?？挂钟羲幬稃}酸舍曲林不僅療效確切，而且改善抑郁狀態(tài)伴隨的認(rèn)知缺陷。如果晚期腫瘤患者認(rèn)知缺陷主要由于抑郁所致，給予舍曲林治療后抑郁癥狀及認(rèn)知損害均能顯著改善，就能促進(jìn)對(duì)腫瘤患者認(rèn)知障礙的機(jī)制的理解和干預(yù)。本研究的目的是對(duì)晚期腫瘤患者進(jìn)行抑郁程度及執(zhí)行功能評(píng)估，采用舍曲林改善抑郁癥狀，分析抑郁程度改善后執(zhí)行功能的變化，并采用多因素分析方法確定影響晚期腫瘤患者生活質(zhì)量變化的主要因素，為綜合防治晚期腫瘤提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2010年6月～2013年6月在浙江大學(xué)第一醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院及山西省腫瘤醫(yī)院三個(gè)中心的122名確診的Ⅲ期或Ⅳ期晚期進(jìn)展性惡性腫瘤患者，經(jīng)過(guò)醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression，HAD）評(píng)定后分為抑郁組（HAD總分≥11分，n=86）或非抑郁組（HAD總分<11分，n=36），兩組患者一般人口學(xué)和疾病資料詳見(jiàn)表1。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤；（2）預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3月；（3）可自愿配合完成認(rèn)知評(píng)估；（4）既往無(wú)精神病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 癡呆與認(rèn)知障礙；（2）意識(shí)障礙；（3）腦腫瘤及腦轉(zhuǎn)移性腫瘤；（4）嚴(yán)重臟器功能衰竭（腦鈉肽、肝功能、腎功能檢測(cè)值超過(guò)正常值上限的2倍以上）；（5）服用抗抑郁藥物者；（6）年齡超過(guò)80歲。所有研究對(duì)象及其監(jiān)護(hù)人對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究設(shè)計(jì)與處理

這是一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性對(duì)照研究，共訪視2次，分別為基線與觀察終點(diǎn)，隨訪期為12周?；€訪視主要篩選患者，確定診斷，進(jìn)行體格檢查、心電圖、頭顱CT或磁共振及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、血生化、腦鈉肽、甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)記），采用HAD分組（分界值為總分14分，總分越高表示抑郁程度越重），將滿足研究標(biāo)準(zhǔn)的122例患者經(jīng)過(guò)HAD評(píng)定后分入抑郁組或非抑郁組。抑郁組在觀察期間給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑鹽酸舍曲林（商品名：左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，H20057438），劑量范圍25～75mg/d，均在開(kāi)始治療的2周內(nèi)加量為有效治療劑量。兩組患者均在相同條件下接受以支持性治療為主的治療，治療中不能連續(xù)3d使用可能影響認(rèn)知功能的藥物。在觀察終點(diǎn)進(jìn)行焦慮抑郁、執(zhí)行功能及生活質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估由三位經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的臨床醫(yī)師分別進(jìn)行，在正式進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估前統(tǒng)一培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)化，并進(jìn)行了內(nèi)部一致性檢驗(yàn)，κ=0.81。

1.3 評(píng)定量表

采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17項(xiàng)版本評(píng)估焦慮抑郁程度。采用威斯康星卡片分類試驗(yàn)（Wisconsin card sorting test，WCST）進(jìn)行執(zhí)行功能評(píng)估。采用short form 36（SF-36）健康評(píng)估量表中文版評(píng)估生活質(zhì)量。疼痛評(píng)分endprint

WCST是執(zhí)行功能測(cè)定的經(jīng)典試驗(yàn)之一，在不少研究中表明其具有極好的信度與效度[5]。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：（1）錯(cuò)誤總數(shù)（total errors，TE）；（2）持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)（perseverative errors，PE）；（3）隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)（non-perseverative errors，NPE）；（4）完成分類數(shù)（categories achieved，CA）；（5）無(wú)法完成比例（failure to maintain set，F(xiàn)MS），F(xiàn)MS=完成中途退出數(shù)/參與試驗(yàn)數(shù)×100。WCST評(píng)定及分析結(jié)果由計(jì)算機(jī)統(tǒng)一完成。

SF-36不僅具有較好的信度和效度，而且已建立了中國(guó)的常模[6]，并廣泛應(yīng)用于腫瘤的生活質(zhì)量研究中[7]。SF-36內(nèi)容包括生理功能（physical functioning，PF）、生理職能（role limitations-physical，RP）、軀體疼痛（bodily pain，BP）、總體健康（general health，GH）、活力（vitality，VT）、社會(huì)功能（social functioning，SF）、情感職能（role limitations-emotional，RE）和精神健康（mental Health，MH）八個(gè)維度。評(píng)估表粗分經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)換后計(jì)算為標(biāo)準(zhǔn)分，轉(zhuǎn)換公式為：（原始分?jǐn)?shù)-最低可能分?jǐn)?shù)）/可能分?jǐn)?shù)范圍×100。每個(gè)維度標(biāo)準(zhǔn)分值范圍0～100，越高表示健康狀況越佳。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，采用SPSS15.0 for Windows統(tǒng)計(jì)軟件處理。均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，率或構(gòu)成比比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法處理，生活質(zhì)量與各變量之間的關(guān)系采用多元回歸分析方法，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)與疾病相關(guān)資料比較

由表1可見(jiàn)兩組患者在性別，年齡，受教育年限，是否吸煙、飲酒、咖啡，腫瘤的部位、分期、手術(shù)比例、放化療比例及持續(xù)時(shí)間上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但患者的體重指數(shù)差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.76， P<0.01），HAD評(píng)分差異也具有統(tǒng)計(jì)意義（t=17.04， P<0.01）。

2.2 焦慮、抑郁評(píng)分比較

基線時(shí)抑郁組HAMA與HAMD評(píng)分分別為[（25.6±6.5）、（27.4±5.4）]；非抑郁組HAMA與HAMD評(píng)分分別為[（10.6±4.2）、（9.7±2.1）]。觀察終點(diǎn)時(shí)抑郁組HAMA與HAMD評(píng)分分別為[（12.5±4.0）、（14.6±5.3）]；非抑郁組HAMA與HAMD評(píng)分分別為[（10.4±4.5）、（10.3±3.5）]?；€時(shí)兩組間焦慮抑郁評(píng)分均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別t=12.76及19.05，均P<0.01）；觀察終點(diǎn)時(shí)兩組間比較，焦慮抑郁評(píng)分仍統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別t=2.37及4.15， 均P<0.05）。

2.3 WCST結(jié)果比較

由表2可見(jiàn)，在基線水平時(shí)，兩組除FMS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）外，在TE、PE、NPE、CA等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。經(jīng)過(guò)12周抗抑郁藥物治療后，抑郁組抑郁癥狀改善，WCST成績(jī)也隨之好轉(zhuǎn)，觀察終點(diǎn)時(shí)兩組間WCST成績(jī)差異已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后比較發(fā)現(xiàn)抑郁組TE平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁組卻惡化（-2.3±3.8）分。與非抑郁組比較，抑郁組成績(jī)的改善得益于PE的改善[（10.8±3.7）vs（-2.4±3.5）]，而非抑郁組成績(jī)惡化的主要原因可能為NPE顯著增加[（-8.1±4.7）vs（1.7±4.2）]，差異均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 生活質(zhì)量比較

由表3可見(jiàn)基線狀態(tài)下，抑郁組與非抑郁組相比，生活質(zhì)量在PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH等各個(gè)維度均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。經(jīng)過(guò)12周抗抑郁等對(duì)癥支持治療后，抑郁組生活質(zhì)量的8個(gè)維度均顯著提高（P<0.05），除GH外，其他7個(gè)指標(biāo)與非抑郁組相當(dāng)。非抑郁組治療前后生活質(zhì)量指標(biāo)無(wú)顯著改變。

2.5 多元回歸分析結(jié)果

為分析各因素與生活質(zhì)量的相關(guān)關(guān)系，將所有數(shù)據(jù)合并，以生活質(zhì)量8個(gè)維度值分別作為因變量，以一般資料、焦慮抑郁評(píng)分、腫瘤分期等變量進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表4。由表可見(jiàn)，晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量變化與年齡、性別、受教育年限、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、咖啡飲用、腫瘤類型等關(guān)系不大，而與焦慮抑郁評(píng)分、疼痛程度、腫瘤分期相關(guān)。

3 討論

隨著我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，惡性腫瘤早已成為危害中老年健康的最大殺手之一。腫瘤患者中抑郁癥狀是非常普遍的，Massie等[8]研究發(fā)現(xiàn)在住院的腫瘤患者中38%達(dá)到抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在抑郁癥狀的比例高達(dá)58%。抑郁癥狀的存在加重了患者認(rèn)知缺陷與生活質(zhì)量的下降[9]。本研究旨在探討惡性腫瘤患者焦慮抑郁對(duì)執(zhí)行功能及生活質(zhì)量的影響，并分析影響晚期腫瘤患者生活質(zhì)量的主要因素，為更好地治療晚期腫瘤提供依據(jù)。在本研究中，共有122名腫瘤患者入組，基線時(shí)兩組患者在性別，年齡，受教育年限，是否吸煙、飲酒、咖啡，腫瘤的部位、分期及持續(xù)時(shí)間上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），保證了對(duì)象的均衡性。從研究對(duì)象的分組中發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤共病抑郁障礙的比例高達(dá)70.5%，略高于Massie報(bào)道的資料，其原因可能與我們選擇的患者均為Ⅲ期或Ⅳ期晚期進(jìn)展性惡性腫瘤有關(guān)，另外可能與評(píng)估工具的差別有關(guān)?；€時(shí)抑郁組惡性腫瘤患者體重指數(shù)顯著低于無(wú)抑郁組，提示抑郁的存在可能加重了機(jī)體生理機(jī)能的衰退，或抑郁本來(lái)就可導(dǎo)致體重下降[10]，另外可能間接地通過(guò)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展而導(dǎo)致體重明顯下降 [11]。

舍曲林是臨床一線的SSRI類抗抑郁藥物，療效確切并改善認(rèn)知功能[12]與疼痛癥狀[13]，其作用是通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)5-羥色胺再攝取而增加單胺能神經(jīng)遞質(zhì)功能而實(shí)現(xiàn)。本研究選擇舍曲林25～75mg/d劑量治療，因?yàn)橥砥谀[瘤患者普遍虛弱且多種藥物治療，在此劑量范圍能產(chǎn)生療效，而不至于增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，經(jīng)過(guò)12周的舍曲林治療后，抑郁組HAMA和HAMD評(píng)分均顯著下降，進(jìn)一步證實(shí)了其療效。從研究結(jié)果看，抑郁組在經(jīng)過(guò)12周的抗抑郁及支持治療后焦慮抑郁評(píng)分雖然顯著下降，但在觀察終點(diǎn)仍高于非抑郁組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），這種情況一方面說(shuō)明惡性腫瘤患者伴發(fā)的抑郁需要較長(zhǎng)時(shí)間的藥物治療；另一方面，也從側(cè)面說(shuō)明了惡性腫瘤患者抑郁的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，不能完全歸結(jié)于單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的減低；此外，舍曲林改善抑郁情緒的作用仍有一定限度，有效率在60%～80%左右[14]。經(jīng)過(guò)治療后抑郁組焦慮抑郁評(píng)分仍高于非抑郁組，原因在于一方面抑郁障礙治療周期相對(duì)較長(zhǎng)，一般在1～3年，本研究中僅僅治療了12周；另一方面可能惡性腫瘤患者共病的抑郁障礙與傳統(tǒng)的抑郁癥病因有一定的差異，需要進(jìn)一步研究。endprint

執(zhí)行功能是一種重要的高級(jí)認(rèn)知功能，是為實(shí)現(xiàn)一項(xiàng)特殊目標(biāo)而將不同的認(rèn)知加工過(guò)程靈活地整合、協(xié)同操作的認(rèn)知心理過(guò)程，他與多種能力的發(fā)展有關(guān)（如注意力、規(guī)則運(yùn)用、心理理論等）。由于認(rèn)知功能障礙對(duì)腫瘤患者的工作、學(xué)習(xí)及社會(huì)活動(dòng)的顯著影響已受到越來(lái)越多的關(guān)注。WSCT廣泛使用于抑郁狀態(tài)的認(rèn)知評(píng)估，不僅因?yàn)槠浞从沉祟~葉相關(guān)的執(zhí)行功能，而且能預(yù)示抑郁癥狀的嚴(yán)重程度[15]、復(fù)燃和癥狀[16]。本研究中采用WCST測(cè)試分類、排序等抽象思維能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在基線水平時(shí)，兩組除FMS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）外，在TE、PE、NPE、CA等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），經(jīng)過(guò)12周抗抑郁藥物治療后，抑郁組患者抑郁癥狀改善，WCST成績(jī)也隨之好轉(zhuǎn)，其中TE平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁組則惡化（2.3±3.8）分。表明晚期惡性腫瘤患者執(zhí)行功能下降，尤其伴隨抑郁障礙者，執(zhí)行功能下降更加明顯，腫瘤本身也可導(dǎo)致執(zhí)行功能下降，但抑郁癥狀可能是導(dǎo)致執(zhí)行功能下降的主要原因，因?yàn)樯崆诛@著改善伴抑郁癥狀的惡性腫瘤患者的執(zhí)行功能障礙。一直以來(lái)人們就存在腫瘤患者認(rèn)知障礙究竟為特質(zhì)性抑或狀態(tài)性的爭(zhēng)論。在本研究中，抑郁組雖然經(jīng)過(guò)抗抑郁治療后抑郁癥狀好轉(zhuǎn)，執(zhí)行功能顯著改善，且生活質(zhì)量得以提高，提示了狀態(tài)性的特點(diǎn)。雖然到觀察終點(diǎn)執(zhí)行功能還沒(méi)有恢復(fù)到與非抑郁組完全相當(dāng)?shù)乃?，但不能完全把它歸結(jié)為特質(zhì)性，因?yàn)橐钟舭Y狀尚未完全消失，另外多元回歸分析表明認(rèn)知、抑郁及生活質(zhì)量一致性表明了其狀態(tài)性的一面。因此本研究更多地支持腫瘤患者認(rèn)知損害更多地由于伴隨的抑郁所致，臨床應(yīng)該注意對(duì)患者的情緒評(píng)估，及早干預(yù)，不僅提高患者的生活質(zhì)量，而且改善認(rèn)知功能。

本研究發(fā)現(xiàn)影響晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的主要因素為腫瘤嚴(yán)重程度、疼痛及焦慮抑郁情緒。腫瘤分期是無(wú)法可逆的，而伴隨的疼痛及情緒問(wèn)題在臨床上可以較理想地控制。因此，臨床上為了改善生活質(zhì)量，要全面評(píng)估情緒與疼痛癥狀，合理地使用抗抑郁藥物是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，因?yàn)楸狙芯窟M(jìn)一步證實(shí)抗抑郁藥物不僅改善抑郁癥狀，而且改善認(rèn)知缺陷與生活質(zhì)量。

綜上所述，腫瘤患者不僅在生理健康上受到損害，更損害到其心理健康。及時(shí)的發(fā)現(xiàn)和治療腫瘤患者的抑郁癥狀、疼痛癥狀，不僅能夠改善患者精神情緒，還能改善患者的執(zhí)行功能，提高患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2013-12-16）endprint

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