• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    艾瑞昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)

    2014-04-09 02:01:12張奉春古潔若徐建華張鳳肖何培根鮑春德肖衛(wèi)國(guó)
    關(guān)鍵詞:受試者意義疼痛

    徐 東,張奉春,古潔若,徐建華,陶 怡,張鳳肖, 何培根,鮑春德,肖衛(wèi)國(guó)

    (中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730)

    ChinJAllergyClinImmunol,2014,8(3):205- 210

    艾瑞昔布為環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)-2抑制劑,是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司共同開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非甾體抗炎藥。艾瑞昔布Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥可有效且安全治療骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA),本研究為藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn),在Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上擴(kuò)大參加單位,以塞來(lái)昔布為陽(yáng)性對(duì)照藥,評(píng)價(jià)艾瑞昔布(100 mg,2次d)治療膝OA的有效性和安全性。

    對(duì)象和方法

    研究方案

    本試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床試驗(yàn),研究方案得到北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)認(rèn)定并報(bào)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局備案。

    研究對(duì)象

    入選標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病例均為2008年4月至12月間門(mén)診入組并符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)原發(fā)性膝OA的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1],關(guān)節(jié)功能Ⅰ級(jí)至Ⅲ級(jí);(2)年齡40~70歲;(3)生育期或絕經(jīng)時(shí)間少于2年的婦女,試驗(yàn)期間必須采取充分避孕措施,哺乳期婦女不能入選;(4)存在受累關(guān)節(jié)的受試者,其可視疼痛評(píng)分(visual analog scale, VAS)≥40 mm;(5)存在胃腸道癥狀者上消化道纖維鏡檢查合格。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性O(shè)A;(2)長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林者;(3)篩選前6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重器官受累者;(4)已知對(duì)磺胺類(lèi)和昔布類(lèi)藥物過(guò)敏,以及先前參加過(guò)艾瑞昔布試驗(yàn)者。

    脫落標(biāo)準(zhǔn):無(wú)論因何退出,未完成臨床試驗(yàn)全程觀(guān)察者均為脫落病例。

    剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn);(2)使用了方案規(guī)定的禁用藥品;(3)不能按規(guī)定用藥,依從性差,無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。

    分組和給藥方案

    按照3:1隨機(jī)化原則分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組:早上口服艾瑞昔布片1片+塞來(lái)昔布膠囊模擬藥1粒,晚上口服艾瑞昔布片1片;對(duì)照組:早上口服艾瑞昔布片模擬藥1片+塞來(lái)昔布膠囊1粒,晚上口服艾瑞昔布片模擬藥1片,療程8周。

    觀(guān)察指標(biāo)

    臨床觀(guān)察指標(biāo):治療前及治療2、4、8周時(shí),進(jìn)行膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、日?;顒?dòng)難度評(píng)分,同時(shí)記錄受試者和醫(yī)生對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)。

    實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查:治療前及治療2、4、8周時(shí),行肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便隱血檢查。治療前后各做1次心電圖。育齡婦女治療前作妊娠試驗(yàn)。試驗(yàn)前即存在或用藥后出現(xiàn)胃腸道癥狀,血色素下降和大便潛血陽(yáng)性并判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者,需進(jìn)行胃鏡檢查;無(wú)癥狀者選做胃鏡檢查;進(jìn)行胃鏡檢查的病例數(shù)須占總病例14以上。

    療效及安全性評(píng)價(jià)

    療效評(píng)價(jià):治療2、4、8周時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。主要療效指標(biāo)為平地行走疼痛程度評(píng)分,根據(jù)疼痛下降指數(shù)評(píng)定療效等級(jí)和有效率。療效等級(jí)定義為有效和顯效,有效為臨床癥狀和體征改善≥50%但<75%,顯效為療程結(jié)束后炎性癥狀與體征基本消失或減輕≥75%。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))病例總數(shù)×100%。次要療效指標(biāo)包括僵硬[骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表(WOMAC VA 3.0)問(wèn)題6~7]、進(jìn)行日常活動(dòng)的難度(WOMAC VA 3.0問(wèn)題8~24)、WOMAC VA 3.0亞組總平均分、受試者及研究者對(duì)疾病狀況及治療反應(yīng)的總體評(píng)價(jià)。

    安全性評(píng)價(jià):不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況,治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查和胃鏡檢查結(jié)果。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    有效性評(píng)價(jià):對(duì)主要療效指標(biāo)的兩組比較采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法;各個(gè)單個(gè)療效指標(biāo)的改善程度組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較用成組t檢驗(yàn)。

    安全性評(píng)價(jià):監(jiān)測(cè)生命體征,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),改變值的組間比較采用t檢驗(yàn)。不良事件及不良反應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)描述方法。

    數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析軟件:數(shù)據(jù)管理采用EPiData 3.0,采用雙份獨(dú)立輸入。統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.1.3軟件編程分析。除主要療效指標(biāo)的非劣效性檢驗(yàn)外,其他所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-side test)。取α=0.05,P≤0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有可信區(qū)間的可信度均取95%。

    結(jié)  果

    一般資料

    共入組469例患者,其中試驗(yàn)組351例,對(duì)照組118例,入組階段各項(xiàng)資料表明兩組受試者可比性良好,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。共脫落44例,其中試驗(yàn)組35例,對(duì)照組9例,總脫落率9.38%(44/469),試驗(yàn)組脫落率9.97%(35/351),對(duì)照組脫落率7.63%(9/118)。共剔除5例,全部為試驗(yàn)組患者,總剔除率1.07%(5/469),試驗(yàn)組剔除率1.42%(5/351)。進(jìn)入全分析集(full analysis set,F(xiàn)AS)、符合方案集(per protocol set,PPS)和安全性分析集(safety analysis set, SAS)的總病例數(shù)分別為461例、420例和461例,試驗(yàn)組病例數(shù)分別為344例、311例和344例,對(duì)照組病例數(shù)分別為117例、109例和117例。治療各階段(0~2周、2~4周、4~8周),兩組受試者平均實(shí)際用藥量均在理論用藥量的 80%~120%范圍內(nèi),組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組受試者整體用藥依從性良好。治療各階段用藥量比較結(jié)果示,兩組受試者用藥量可比性較好。

    療效評(píng)價(jià)

    療效評(píng)價(jià)分別進(jìn)行FAS和PPS分析。

    平地行走疼痛程度:(1)程度評(píng)分比較。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療2、4和8周評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),F(xiàn)AS分析見(jiàn)表1。(2)程度評(píng)分下降值和下降率比較。兩組受試者治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降值及下降率明顯較治療前降低,組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.0001)。組間比較顯示,試驗(yàn)組治療下降值及下降率均高于對(duì)照組,F(xiàn)AS分析組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2、3);PPS分析,下降值第4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他兩個(gè)時(shí)間段組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),下降率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)對(duì)主要療效指標(biāo)平地行走疼痛程度評(píng)分進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn),兩組下降值的非劣效性檢驗(yàn),非劣效界值取δ=1分,試驗(yàn)組與對(duì)照組之差的95%可信下限=-0.408,t=6.043,P=0.0000,試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。

    疼痛療效:治療2、4、8周,兩組間顯效率和有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4、5)??紤]中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)及中心齊同性檢驗(yàn)見(jiàn)表5。兩組有效率非劣效性檢驗(yàn)(非劣效界值取10%)顯示,兩組率之差的95%可信下限=-9.26%,u=1.784,P=0.0372,試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。

    疼痛程度總分、下降值和下降率比較:治療2、4及8周,試驗(yàn)組和對(duì)照組疼痛程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。疼痛程度總分下降值和下降率組內(nèi)治療前后比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1),組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表1試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分比較(全分析集)

    分組治療2周治療4周治療8周對(duì)照組(n=117)422±175355±199301±197試驗(yàn)組(n=344)393±184322±183273±192t值146162137P值014410105901711

    表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降值比較(全分析集)

    試驗(yàn)組共344例患者,對(duì)照組共117例患者

    表3 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降率比較(全分析集)

    試驗(yàn)組共344例患者,對(duì)照組共117例患者

    表4 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后疼痛療效比較(全分析集)

    試驗(yàn)組共344例患者,對(duì)照組共117例患者

    表5 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后顯效率和有效率檢驗(yàn)

    次要指標(biāo):(1)僵硬(WOMAC VA 3.0問(wèn)題6~7)評(píng)分比較。兩組患者治療各時(shí)間段和治療后評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后較治療前評(píng)分明顯下降,組內(nèi)比較差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。(2)療后不同時(shí)段僵硬及日?;顒?dòng)能力總分比較,前者治療2周、4周及8周后,兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);后者治療4周后,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 治療2周及8周后兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時(shí)段僵硬及日常生活能力總分下降值及下降率比較,治療2周、4周及8周后明顯較治療前降低,總分下降值及下降率組內(nèi)前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1);兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)進(jìn)行日常生活的難度(WOMAC VA 3.0問(wèn)題8~24)評(píng)分比較。治療4周,試驗(yàn)組問(wèn)題9、11、13、15、21~24評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),艾瑞昔布在改善上述10個(gè)日常生活難度項(xiàng)的效果優(yōu)于對(duì)照組。其他時(shí)間點(diǎn)各問(wèn)題評(píng)分兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(4)受試者和研究者對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)比較,治療2、4及8周,療后總體評(píng)價(jià)均好于療前,組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1),兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。受試者及研究者對(duì)治療反應(yīng)的總體評(píng)價(jià)比較,治療2周、4周及8周后,兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(5)關(guān)節(jié)功能分級(jí)比較。治療2、4、8周,兩組關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅰ級(jí)者逐漸增加,Ⅲ級(jí)關(guān)節(jié)功能者逐漸減少,兩組間級(jí)別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    安全性分析

    試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.85%和10.26%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4430)。兩組發(fā)生率>1%的不良反應(yīng)為上腹部不適、消化道潰瘍、胃底/胃體出血點(diǎn)、白細(xì)胞減少和皮疹。試驗(yàn)組與對(duì)照組各發(fā)生嚴(yán)重不良事件1例,因果關(guān)系均評(píng)價(jià)為與試驗(yàn)藥物“肯定無(wú)關(guān)”。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示,試驗(yàn)組白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高各2例,尿素氮升高1例;對(duì)照組白細(xì)胞減少2例,轉(zhuǎn)氨酶升高1例,無(wú)尿素氮升高者。兩組均未發(fā)生心腦血管梗死病例。試驗(yàn)組用藥前、后進(jìn)行胃鏡檢查例數(shù)分別為137、121例,對(duì)照組為47、43例;5例[試驗(yàn)組3例(0.85%)、對(duì)照組2例(1.69%)]患者出現(xiàn)胃黏膜出血點(diǎn)增多和/或糜爛;5例[試驗(yàn)組4例(1.16%),對(duì)照組1例(0.85%)]患者出現(xiàn)新增潰瘍,程度均不重;兩組受試者胃鏡檢查各指標(biāo)及潰瘍發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    討  論

    OA在人群中非常常見(jiàn),60歲以上人群的發(fā)病率超過(guò)50%[1]。疼痛是OA最重要的臨床表現(xiàn),對(duì)老年人生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是OA治療的主要藥物之一,但傳統(tǒng)NSAIDs的不良反應(yīng)在一定程度上限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。美國(guó)有報(bào)道,每年因服用NSAIDs導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥而住院和死亡的患者分別高達(dá)107 000例及16 500例[2],胃腸道潰瘍每年的發(fā)病率甚至達(dá)2%~4%[3]。因此,尋求一種胃腸損害小且有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥尤為重要。但是,早在1998年全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布問(wèn)世以來(lái),關(guān)于選擇性NSAIDs和非選擇性NSAIDs的優(yōu)勢(shì)之爭(zhēng)就一直不斷[4],使用選擇性抑制劑可以減少胃腸道并發(fā)癥[5],但其心血管安全性也得到重視。艾瑞昔布是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開(kāi)發(fā)的具有自主產(chǎn)權(quán)的一種選擇性COX-2抑制劑,臨床前、Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示該藥具有良好的安全性和有效性,并提供了恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝縖6-7]。本研究為Ⅲ期臨床研究,選擇目前已經(jīng)上市并公認(rèn)有效安全的塞來(lái)昔布作為對(duì)照,評(píng)價(jià)艾瑞昔布治療膝OA的有效性和安全性。

    結(jié)果顯示,治療后2、4及8周平地行走疼痛程度評(píng)分、疼痛程度總分、僵硬總分、日常生活能力總分均較治療前顯著下降,受試者和研究者對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)均較治療前顯著好轉(zhuǎn)。此外,治療2、4、8周兩組間疼痛療效顯效率及有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組臨床有效率的比較采用考慮中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較,試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。由此可見(jiàn),艾瑞昔布治療膝OA同塞來(lái)昔布療效相當(dāng)。

    兩種藥物不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,程度較輕,且多為一過(guò)性。嚴(yán)重不良事件均排除了與受試藥物的相關(guān)性。胃腸道安全方面,兩組各有1/4以上的患者治療前后進(jìn)行了胃鏡檢查,僅5例(試驗(yàn)組3例,對(duì)照組2例)患者出現(xiàn)胃粘膜的出血點(diǎn)增多和/或糜爛,5例(試驗(yàn)組4例,對(duì)照組1例)患者出現(xiàn)新增潰瘍,程度均不重,兩組受試者胃鏡各指標(biāo)以及潰瘍發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均未發(fā)生心腦血管意外。

    [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 骨關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7:702-704.

    [2]Wolfe MM,Lichtenstein DR,Singh G.Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs[J].N Engl J Med,1999,340:1888-1899.

    [3]Gutthann SP,García Rodríguez LA,Raiford DS. Individual nonsteroidal antiinflammatory drugs and other risk factors for upper gastrointestinal bleeding and perforation[J].Epidemiology,1997,8:18-24.

    [4]American College of Rheumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs.Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs:an American College of Rheumatology white paper[J].Arthritis Rheum,2008,59:1058-1073.

    [5]Mooer RA,Derry S,Mcquay HJ.Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs:balancing gastrointestinal and cardiovascular risk[J].BMC Musculoskelet Disord,2007,8:73.

    [6]黃建林,古潔若,潘云峰,等. 艾瑞昔布片治療膝骨關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2011,46:1740-1745.

    [7]張奉春. 環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2011,46:875-876.

    猜你喜歡
    受試者意義疼痛
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    一件有意義的事
    新少年(2022年9期)2022-09-17 07:10:54
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    有意義的一天
    疼痛不簡(jiǎn)單
    被慢性疼痛折磨的你,還要“忍”多久
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    疼在疼痛之外
    特別健康(2018年2期)2018-06-29 06:13:40
    疼痛也是病 有痛不能忍
    海峽姐妹(2017年11期)2018-01-30 08:57:43
    天堂√8在线中文| 久久亚洲国产成人精品v| 99久久精品一区二区三区| 亚洲最大成人中文| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产老妇女一区| av在线观看视频网站免费| www日本黄色视频网| 久久精品国产清高在天天线| 日本爱情动作片www.在线观看 | 美女被艹到高潮喷水动态| 国产精品野战在线观看| 欧美区成人在线视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 深夜精品福利| 美女内射精品一级片tv| 免费观看在线日韩| 男人舔女人下体高潮全视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 69av精品久久久久久| 亚洲国产色片| 中文在线观看免费www的网站| 欧美高清成人免费视频www| av福利片在线观看| 美女大奶头视频| 国产男人的电影天堂91| 成人午夜高清在线视频| 日韩高清综合在线| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲在线自拍视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 久久九九热精品免费| 精品一区二区三区视频在线| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲欧美成人精品一区二区| 91久久精品电影网| 我的女老师完整版在线观看| 六月丁香七月| 午夜福利成人在线免费观看| 国产午夜精品论理片| 日本黄大片高清| 欧美+亚洲+日韩+国产| 一进一出好大好爽视频| 天天躁日日操中文字幕| 老司机福利观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国内精品美女久久久久久| 男人舔女人下体高潮全视频| 免费av毛片视频| 看十八女毛片水多多多| 五月伊人婷婷丁香| 日本熟妇午夜| 精品国内亚洲2022精品成人| 人妻久久中文字幕网| 中出人妻视频一区二区| 我要搜黄色片| 欧美一区二区亚洲| 久久久精品94久久精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 成人国产麻豆网| 村上凉子中文字幕在线| 身体一侧抽搐| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日韩精品中文字幕看吧| 欧美潮喷喷水| 两个人的视频大全免费| АⅤ资源中文在线天堂| 在现免费观看毛片| 级片在线观看| 成年女人看的毛片在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 毛片女人毛片| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲,欧美,日韩| 久久热精品热| 一级毛片电影观看 | 日本五十路高清| 国产高清视频在线观看网站| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美+日韩+精品| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产成人福利小说| 午夜精品在线福利| 成人综合一区亚洲| 亚洲成人久久性| 97超视频在线观看视频| 夜夜爽天天搞| 久久久精品大字幕| 12—13女人毛片做爰片一| 在线免费观看的www视频| 嫩草影院入口| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 悠悠久久av| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲四区av| 久久久久精品国产欧美久久久| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产亚洲91精品色在线| 春色校园在线视频观看| 成人美女网站在线观看视频| 免费观看在线日韩| 国产精品三级大全| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产av一区在线观看免费| 女人被狂操c到高潮| 波野结衣二区三区在线| 亚洲经典国产精华液单| 91久久精品电影网| av国产免费在线观看| 久久99热这里只有精品18| 久久精品国产自在天天线| 久久99热这里只有精品18| 精品人妻视频免费看| 热99在线观看视频| 国产黄a三级三级三级人| 成年女人永久免费观看视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 深夜精品福利| 国产精品女同一区二区软件| 欧美在线一区亚洲| 午夜老司机福利剧场| 九色成人免费人妻av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久中文看片网| 97在线视频观看| 99久久精品国产国产毛片| 成年女人毛片免费观看观看9| 尾随美女入室| 又粗又爽又猛毛片免费看| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久久久久九九精品二区国产| 长腿黑丝高跟| 国产真实乱freesex| 日韩大尺度精品在线看网址| 中文字幕av成人在线电影| 男女边吃奶边做爰视频| 99热这里只有是精品在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 蜜臀久久99精品久久宅男| 丰满乱子伦码专区| 啦啦啦啦在线视频资源| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲欧美精品自产自拍| 成人特级av手机在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 国产精品野战在线观看| 91av网一区二区| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产v大片淫在线免费观看| 特级一级黄色大片| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 久久精品夜色国产| 狠狠狠狠99中文字幕| 99热只有精品国产| 长腿黑丝高跟| 一夜夜www| 日韩亚洲欧美综合| 最新在线观看一区二区三区| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产av一区在线观看免费| 欧美最黄视频在线播放免费| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 全区人妻精品视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品午夜福利在线看| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产免费男女视频| 看十八女毛片水多多多| 此物有八面人人有两片| 久久人人精品亚洲av| 免费电影在线观看免费观看| 免费观看的影片在线观看| 精品久久久噜噜| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 免费av毛片视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 老女人水多毛片| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 嫩草影视91久久| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久国内精品自在自线图片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 婷婷色综合大香蕉| 高清毛片免费观看视频网站| 99热这里只有精品一区| 在线天堂最新版资源| 一区福利在线观看| 日本欧美国产在线视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 日韩人妻高清精品专区| 国产精华一区二区三区| 国产精品国产高清国产av| 床上黄色一级片| 国产精品久久久久久久久免| 在线观看av片永久免费下载| 久久久久国内视频| 日韩国内少妇激情av| 日韩欧美三级三区| 国产91av在线免费观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 男人的好看免费观看在线视频| 18+在线观看网站| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 人妻少妇偷人精品九色| 黄色日韩在线| 久久久精品欧美日韩精品| 午夜久久久久精精品| 免费av不卡在线播放| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 男插女下体视频免费在线播放| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日本一二三区视频观看| 免费av观看视频| 搡老岳熟女国产| 亚洲高清免费不卡视频| 成人精品一区二区免费| 热99在线观看视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 97超碰精品成人国产| 午夜福利18| 一级毛片我不卡| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久精品国产自在天天线| 免费观看的影片在线观看| 久久久久久久久中文| 日本色播在线视频| 国产成人影院久久av| 真人做人爱边吃奶动态| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲人成网站在线播| 精品熟女少妇av免费看| 我要搜黄色片| 免费观看精品视频网站| 男人舔奶头视频| 综合色av麻豆| 久久精品国产亚洲av天美| 三级国产精品欧美在线观看| 日本a在线网址| 日本 av在线| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产成人影院久久av| 中文字幕av在线有码专区| 一级a爱片免费观看的视频| 在线观看午夜福利视频| 国产亚洲精品av在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 俺也久久电影网| 久久久欧美国产精品| 国产不卡一卡二| 亚洲四区av| 91狼人影院| 久久精品国产清高在天天线| 一级av片app| 欧美高清成人免费视频www| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | www.色视频.com| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 伦理电影大哥的女人| 天堂动漫精品| 午夜福利成人在线免费观看| 男人舔奶头视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产亚洲欧美98| 久久亚洲国产成人精品v| 久久精品国产清高在天天线| 国产精品伦人一区二区| 91久久精品电影网| 最后的刺客免费高清国语| 中文资源天堂在线| 高清日韩中文字幕在线| 国产精品久久久久久久久免| 精品熟女少妇av免费看| 俄罗斯特黄特色一大片| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产91av在线免费观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 观看美女的网站| 久久人妻av系列| 午夜影院日韩av| 99久久精品国产国产毛片| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产黄a三级三级三级人| 欧美另类亚洲清纯唯美| 成人毛片a级毛片在线播放| 18禁在线播放成人免费| 亚洲国产精品国产精品| 深夜a级毛片| 老司机影院成人| 欧美激情久久久久久爽电影| 中文字幕熟女人妻在线| 一本精品99久久精品77| 久久人人精品亚洲av| 国产亚洲精品久久久com| 伦精品一区二区三区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 在线观看免费视频日本深夜| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 99久久精品热视频| 美女 人体艺术 gogo| 国产视频一区二区在线看| 最近视频中文字幕2019在线8| 在线播放国产精品三级| av在线观看视频网站免费| 国产亚洲精品久久久com| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 一级毛片电影观看 | 国产黄a三级三级三级人| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 男人舔奶头视频| 亚洲精品国产av成人精品 | 国产男人的电影天堂91| 久久草成人影院| 国产精品一区二区性色av| 日本a在线网址| 国产av麻豆久久久久久久| 热99在线观看视频| 国产精品久久久久久久久免| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 国产免费男女视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲图色成人| 国产一区二区三区av在线 | 欧美激情在线99| 天堂网av新在线| 精品国产三级普通话版| 三级毛片av免费| 亚洲电影在线观看av| 欧美激情在线99| 国产精品人妻久久久久久| 97超视频在线观看视频| 午夜久久久久精精品| 久久亚洲精品不卡| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久热精品热| 春色校园在线视频观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 听说在线观看完整版免费高清| 国产高清三级在线| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产亚洲欧美98| 国产午夜福利久久久久久| or卡值多少钱| 午夜久久久久精精品| eeuss影院久久| 久久精品夜色国产| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 欧美日韩国产亚洲二区| 露出奶头的视频| 亚洲三级黄色毛片| 亚州av有码| 亚洲国产色片| 身体一侧抽搐| 久久久久九九精品影院| 少妇高潮的动态图| 深爱激情五月婷婷| 成人精品一区二区免费| 色哟哟·www| 观看免费一级毛片| 嫩草影视91久久| 久久九九热精品免费| av福利片在线观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产伦一二天堂av在线观看| 色综合站精品国产| 国产av麻豆久久久久久久| 国产精品,欧美在线| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲美女黄片视频| 国产视频内射| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久6这里有精品| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 色噜噜av男人的天堂激情| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲欧美精品自产自拍| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲色图av天堂| 日本a在线网址| 91狼人影院| 日韩强制内射视频| 内射极品少妇av片p| 亚洲av第一区精品v没综合| 美女被艹到高潮喷水动态| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲无线观看免费| 久久久久久久午夜电影| 一级毛片aaaaaa免费看小| 精品人妻偷拍中文字幕| 美女cb高潮喷水在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 精品久久久久久成人av| 日韩精品有码人妻一区| 国产乱人偷精品视频| 久久这里只有精品中国| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 男人舔女人下体高潮全视频| 又爽又黄a免费视频| 99久久精品热视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 男人舔女人下体高潮全视频| 老女人水多毛片| 久久精品国产清高在天天线| 真实男女啪啪啪动态图| 天堂√8在线中文| 欧美潮喷喷水| 色综合站精品国产| 伊人久久精品亚洲午夜| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产老妇女一区| 日韩欧美精品免费久久| 寂寞人妻少妇视频99o| 精品一区二区三区视频在线| 男人舔奶头视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 无遮挡黄片免费观看| 国产v大片淫在线免费观看| 91av网一区二区| 成年av动漫网址| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 久久国产乱子免费精品| 内地一区二区视频在线| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 联通29元200g的流量卡| 中文字幕熟女人妻在线| 国产精品乱码一区二三区的特点| 免费搜索国产男女视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 午夜爱爱视频在线播放| 国产三级在线视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影| 久久久a久久爽久久v久久| 精品久久国产蜜桃| 国产伦在线观看视频一区| 国产高清有码在线观看视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 午夜福利视频1000在线观看| 中文字幕av成人在线电影| 国产精品一二三区在线看| 美女大奶头视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 丰满人妻一区二区三区视频av| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产精品日韩av在线免费观看| 日韩成人伦理影院| 色播亚洲综合网| 日本三级黄在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产综合懂色| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品不卡视频一区二区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 好男人在线观看高清免费视频| 国产成人一区二区在线| 最好的美女福利视频网| 亚洲,欧美,日韩| 久久这里只有精品中国| av在线天堂中文字幕| 国产美女午夜福利| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲精品在线观看二区| 日本爱情动作片www.在线观看 | 久久久久久久久久成人| 国内揄拍国产精品人妻在线| 99久国产av精品国产电影| 搡老熟女国产l中国老女人| 精品国产三级普通话版| 可以在线观看的亚洲视频| 久久久久国产网址| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美成人a在线观看| 老女人水多毛片| 99热只有精品国产| av在线老鸭窝| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产精品一区www在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 美女免费视频网站| 日韩av在线大香蕉| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 一级黄片播放器| 又黄又爽又免费观看的视频| 深夜精品福利| 成人亚洲精品av一区二区| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美极品一区二区三区四区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品久久国产高清桃花| 人人妻人人看人人澡| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | av天堂中文字幕网| 国产成人aa在线观看| 91av网一区二区| 淫妇啪啪啪对白视频| 久久久久久大精品| 免费电影在线观看免费观看| 国内精品久久久久精免费| 精品久久国产蜜桃| 白带黄色成豆腐渣| 久久久国产成人免费| 亚洲精品一区av在线观看| 99久国产av精品| 黑人高潮一二区| 搡老熟女国产l中国老女人| 99riav亚洲国产免费| 嫩草影视91久久| 亚洲人成网站在线播| 久久99热这里只有精品18| 成人欧美大片| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲专区国产一区二区| 最近的中文字幕免费完整| 国产精品av视频在线免费观看| 99热精品在线国产| а√天堂www在线а√下载| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美丝袜亚洲另类| 丰满的人妻完整版| 中文字幕av在线有码专区| 国产精品久久视频播放| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲美女搞黄在线观看 | 国产成人freesex在线 | 2021天堂中文幕一二区在线观| 内地一区二区视频在线| 久久久久久大精品| 欧美区成人在线视频| 久久99热6这里只有精品| 久久久久久久久大av| 日韩欧美在线乱码| 97热精品久久久久久| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产乱人偷精品视频| 亚洲国产欧美人成| 国产高清不卡午夜福利| 久久精品国产亚洲网站| 久久久久久伊人网av| 国产午夜精品论理片| 亚洲欧美清纯卡通| 日本色播在线视频| 成人综合一区亚洲| av视频在线观看入口| 日韩人妻高清精品专区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 九九在线视频观看精品| 色视频www国产| 丰满人妻一区二区三区视频av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 午夜福利在线观看吧| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| av在线天堂中文字幕| 不卡一级毛片| 精品午夜福利视频在线观看一区| 天堂√8在线中文| 国语自产精品视频在线第100页| 韩国av在线不卡| 国产私拍福利视频在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 国产成人aa在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 精品久久久久久久末码| 最好的美女福利视频网| 国内精品久久久久精免费| 夜夜爽天天搞| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| av黄色大香蕉| 国产精品女同一区二区软件| 国产极品精品免费视频能看的| 91精品国产九色| 麻豆国产97在线/欧美| 国产老妇女一区| 国产精品久久久久久久久免| 床上黄色一级片| 在线观看免费视频日本深夜| 如何舔出高潮| 综合色av麻豆| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品1区2区在线观看.| 久久精品国产亚洲网站| 精品午夜福利在线看| 国产精品1区2区在线观看.| 性欧美人与动物交配| 少妇的逼好多水|