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    艾瑞昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)

    2014-04-09 02:01:12張奉春古潔若徐建華張鳳肖何培根鮑春德肖衛(wèi)國(guó)
    關(guān)鍵詞:受試者意義疼痛

    徐 東,張奉春,古潔若,徐建華,陶 怡,張鳳肖, 何培根,鮑春德,肖衛(wèi)國(guó)

    (中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730)

    ChinJAllergyClinImmunol,2014,8(3):205- 210

    艾瑞昔布為環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)-2抑制劑,是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司共同開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非甾體抗炎藥。艾瑞昔布Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥可有效且安全治療骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA),本研究為藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn),在Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上擴(kuò)大參加單位,以塞來(lái)昔布為陽(yáng)性對(duì)照藥,評(píng)價(jià)艾瑞昔布(100 mg,2次d)治療膝OA的有效性和安全性。

    對(duì)象和方法

    研究方案

    本試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床試驗(yàn),研究方案得到北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)認(rèn)定并報(bào)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局備案。

    研究對(duì)象

    入選標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病例均為2008年4月至12月間門(mén)診入組并符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)原發(fā)性膝OA的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1],關(guān)節(jié)功能Ⅰ級(jí)至Ⅲ級(jí);(2)年齡40~70歲;(3)生育期或絕經(jīng)時(shí)間少于2年的婦女,試驗(yàn)期間必須采取充分避孕措施,哺乳期婦女不能入選;(4)存在受累關(guān)節(jié)的受試者,其可視疼痛評(píng)分(visual analog scale, VAS)≥40 mm;(5)存在胃腸道癥狀者上消化道纖維鏡檢查合格。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性O(shè)A;(2)長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林者;(3)篩選前6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重器官受累者;(4)已知對(duì)磺胺類(lèi)和昔布類(lèi)藥物過(guò)敏,以及先前參加過(guò)艾瑞昔布試驗(yàn)者。

    脫落標(biāo)準(zhǔn):無(wú)論因何退出,未完成臨床試驗(yàn)全程觀(guān)察者均為脫落病例。

    剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn);(2)使用了方案規(guī)定的禁用藥品;(3)不能按規(guī)定用藥,依從性差,無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。

    分組和給藥方案

    按照3:1隨機(jī)化原則分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組:早上口服艾瑞昔布片1片+塞來(lái)昔布膠囊模擬藥1粒,晚上口服艾瑞昔布片1片;對(duì)照組:早上口服艾瑞昔布片模擬藥1片+塞來(lái)昔布膠囊1粒,晚上口服艾瑞昔布片模擬藥1片,療程8周。

    觀(guān)察指標(biāo)

    臨床觀(guān)察指標(biāo):治療前及治療2、4、8周時(shí),進(jìn)行膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、日?;顒?dòng)難度評(píng)分,同時(shí)記錄受試者和醫(yī)生對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)。

    實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查:治療前及治療2、4、8周時(shí),行肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便隱血檢查。治療前后各做1次心電圖。育齡婦女治療前作妊娠試驗(yàn)。試驗(yàn)前即存在或用藥后出現(xiàn)胃腸道癥狀,血色素下降和大便潛血陽(yáng)性并判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者,需進(jìn)行胃鏡檢查;無(wú)癥狀者選做胃鏡檢查;進(jìn)行胃鏡檢查的病例數(shù)須占總病例14以上。

    療效及安全性評(píng)價(jià)

    療效評(píng)價(jià):治療2、4、8周時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。主要療效指標(biāo)為平地行走疼痛程度評(píng)分,根據(jù)疼痛下降指數(shù)評(píng)定療效等級(jí)和有效率。療效等級(jí)定義為有效和顯效,有效為臨床癥狀和體征改善≥50%但<75%,顯效為療程結(jié)束后炎性癥狀與體征基本消失或減輕≥75%。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))病例總數(shù)×100%。次要療效指標(biāo)包括僵硬[骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表(WOMAC VA 3.0)問(wèn)題6~7]、進(jìn)行日常活動(dòng)的難度(WOMAC VA 3.0問(wèn)題8~24)、WOMAC VA 3.0亞組總平均分、受試者及研究者對(duì)疾病狀況及治療反應(yīng)的總體評(píng)價(jià)。

    安全性評(píng)價(jià):不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況,治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查和胃鏡檢查結(jié)果。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    有效性評(píng)價(jià):對(duì)主要療效指標(biāo)的兩組比較采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法;各個(gè)單個(gè)療效指標(biāo)的改善程度組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較用成組t檢驗(yàn)。

    安全性評(píng)價(jià):監(jiān)測(cè)生命體征,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),改變值的組間比較采用t檢驗(yàn)。不良事件及不良反應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)描述方法。

    數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析軟件:數(shù)據(jù)管理采用EPiData 3.0,采用雙份獨(dú)立輸入。統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.1.3軟件編程分析。除主要療效指標(biāo)的非劣效性檢驗(yàn)外,其他所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-side test)。取α=0.05,P≤0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有可信區(qū)間的可信度均取95%。

    結(jié)  果

    一般資料

    共入組469例患者,其中試驗(yàn)組351例,對(duì)照組118例,入組階段各項(xiàng)資料表明兩組受試者可比性良好,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。共脫落44例,其中試驗(yàn)組35例,對(duì)照組9例,總脫落率9.38%(44/469),試驗(yàn)組脫落率9.97%(35/351),對(duì)照組脫落率7.63%(9/118)。共剔除5例,全部為試驗(yàn)組患者,總剔除率1.07%(5/469),試驗(yàn)組剔除率1.42%(5/351)。進(jìn)入全分析集(full analysis set,F(xiàn)AS)、符合方案集(per protocol set,PPS)和安全性分析集(safety analysis set, SAS)的總病例數(shù)分別為461例、420例和461例,試驗(yàn)組病例數(shù)分別為344例、311例和344例,對(duì)照組病例數(shù)分別為117例、109例和117例。治療各階段(0~2周、2~4周、4~8周),兩組受試者平均實(shí)際用藥量均在理論用藥量的 80%~120%范圍內(nèi),組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組受試者整體用藥依從性良好。治療各階段用藥量比較結(jié)果示,兩組受試者用藥量可比性較好。

    療效評(píng)價(jià)

    療效評(píng)價(jià)分別進(jìn)行FAS和PPS分析。

    平地行走疼痛程度:(1)程度評(píng)分比較。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療2、4和8周評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),F(xiàn)AS分析見(jiàn)表1。(2)程度評(píng)分下降值和下降率比較。兩組受試者治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降值及下降率明顯較治療前降低,組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.0001)。組間比較顯示,試驗(yàn)組治療下降值及下降率均高于對(duì)照組,F(xiàn)AS分析組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2、3);PPS分析,下降值第4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他兩個(gè)時(shí)間段組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),下降率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)對(duì)主要療效指標(biāo)平地行走疼痛程度評(píng)分進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn),兩組下降值的非劣效性檢驗(yàn),非劣效界值取δ=1分,試驗(yàn)組與對(duì)照組之差的95%可信下限=-0.408,t=6.043,P=0.0000,試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。

    疼痛療效:治療2、4、8周,兩組間顯效率和有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4、5)??紤]中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)及中心齊同性檢驗(yàn)見(jiàn)表5。兩組有效率非劣效性檢驗(yàn)(非劣效界值取10%)顯示,兩組率之差的95%可信下限=-9.26%,u=1.784,P=0.0372,試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。

    疼痛程度總分、下降值和下降率比較:治療2、4及8周,試驗(yàn)組和對(duì)照組疼痛程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。疼痛程度總分下降值和下降率組內(nèi)治療前后比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1),組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表1試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分比較(全分析集)

    分組治療2周治療4周治療8周對(duì)照組(n=117)422±175355±199301±197試驗(yàn)組(n=344)393±184322±183273±192t值146162137P值014410105901711

    表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降值比較(全分析集)

    試驗(yàn)組共344例患者,對(duì)照組共117例患者

    表3 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后平地行走疼痛程度評(píng)分下降率比較(全分析集)

    試驗(yàn)組共344例患者,對(duì)照組共117例患者

    表4 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后疼痛療效比較(全分析集)

    試驗(yàn)組共344例患者,對(duì)照組共117例患者

    表5 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后顯效率和有效率檢驗(yàn)

    次要指標(biāo):(1)僵硬(WOMAC VA 3.0問(wèn)題6~7)評(píng)分比較。兩組患者治療各時(shí)間段和治療后評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后較治療前評(píng)分明顯下降,組內(nèi)比較差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。(2)療后不同時(shí)段僵硬及日?;顒?dòng)能力總分比較,前者治療2周、4周及8周后,兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);后者治療4周后,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 治療2周及8周后兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時(shí)段僵硬及日常生活能力總分下降值及下降率比較,治療2周、4周及8周后明顯較治療前降低,總分下降值及下降率組內(nèi)前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1);兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)進(jìn)行日常生活的難度(WOMAC VA 3.0問(wèn)題8~24)評(píng)分比較。治療4周,試驗(yàn)組問(wèn)題9、11、13、15、21~24評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),艾瑞昔布在改善上述10個(gè)日常生活難度項(xiàng)的效果優(yōu)于對(duì)照組。其他時(shí)間點(diǎn)各問(wèn)題評(píng)分兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(4)受試者和研究者對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)比較,治療2、4及8周,療后總體評(píng)價(jià)均好于療前,組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1),兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。受試者及研究者對(duì)治療反應(yīng)的總體評(píng)價(jià)比較,治療2周、4周及8周后,兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(5)關(guān)節(jié)功能分級(jí)比較。治療2、4、8周,兩組關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅰ級(jí)者逐漸增加,Ⅲ級(jí)關(guān)節(jié)功能者逐漸減少,兩組間級(jí)別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    安全性分析

    試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.85%和10.26%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4430)。兩組發(fā)生率>1%的不良反應(yīng)為上腹部不適、消化道潰瘍、胃底/胃體出血點(diǎn)、白細(xì)胞減少和皮疹。試驗(yàn)組與對(duì)照組各發(fā)生嚴(yán)重不良事件1例,因果關(guān)系均評(píng)價(jià)為與試驗(yàn)藥物“肯定無(wú)關(guān)”。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示,試驗(yàn)組白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高各2例,尿素氮升高1例;對(duì)照組白細(xì)胞減少2例,轉(zhuǎn)氨酶升高1例,無(wú)尿素氮升高者。兩組均未發(fā)生心腦血管梗死病例。試驗(yàn)組用藥前、后進(jìn)行胃鏡檢查例數(shù)分別為137、121例,對(duì)照組為47、43例;5例[試驗(yàn)組3例(0.85%)、對(duì)照組2例(1.69%)]患者出現(xiàn)胃黏膜出血點(diǎn)增多和/或糜爛;5例[試驗(yàn)組4例(1.16%),對(duì)照組1例(0.85%)]患者出現(xiàn)新增潰瘍,程度均不重;兩組受試者胃鏡檢查各指標(biāo)及潰瘍發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    討  論

    OA在人群中非常常見(jiàn),60歲以上人群的發(fā)病率超過(guò)50%[1]。疼痛是OA最重要的臨床表現(xiàn),對(duì)老年人生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是OA治療的主要藥物之一,但傳統(tǒng)NSAIDs的不良反應(yīng)在一定程度上限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。美國(guó)有報(bào)道,每年因服用NSAIDs導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥而住院和死亡的患者分別高達(dá)107 000例及16 500例[2],胃腸道潰瘍每年的發(fā)病率甚至達(dá)2%~4%[3]。因此,尋求一種胃腸損害小且有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥尤為重要。但是,早在1998年全球第一個(gè)選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布問(wèn)世以來(lái),關(guān)于選擇性NSAIDs和非選擇性NSAIDs的優(yōu)勢(shì)之爭(zhēng)就一直不斷[4],使用選擇性抑制劑可以減少胃腸道并發(fā)癥[5],但其心血管安全性也得到重視。艾瑞昔布是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開(kāi)發(fā)的具有自主產(chǎn)權(quán)的一種選擇性COX-2抑制劑,臨床前、Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示該藥具有良好的安全性和有效性,并提供了恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝縖6-7]。本研究為Ⅲ期臨床研究,選擇目前已經(jīng)上市并公認(rèn)有效安全的塞來(lái)昔布作為對(duì)照,評(píng)價(jià)艾瑞昔布治療膝OA的有效性和安全性。

    結(jié)果顯示,治療后2、4及8周平地行走疼痛程度評(píng)分、疼痛程度總分、僵硬總分、日常生活能力總分均較治療前顯著下降,受試者和研究者對(duì)疾病狀況的總體評(píng)價(jià)均較治療前顯著好轉(zhuǎn)。此外,治療2、4、8周兩組間疼痛療效顯效率及有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組臨床有效率的比較采用考慮中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較,試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。由此可見(jiàn),艾瑞昔布治療膝OA同塞來(lái)昔布療效相當(dāng)。

    兩種藥物不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,程度較輕,且多為一過(guò)性。嚴(yán)重不良事件均排除了與受試藥物的相關(guān)性。胃腸道安全方面,兩組各有1/4以上的患者治療前后進(jìn)行了胃鏡檢查,僅5例(試驗(yàn)組3例,對(duì)照組2例)患者出現(xiàn)胃粘膜的出血點(diǎn)增多和/或糜爛,5例(試驗(yàn)組4例,對(duì)照組1例)患者出現(xiàn)新增潰瘍,程度均不重,兩組受試者胃鏡各指標(biāo)以及潰瘍發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均未發(fā)生心腦血管意外。

    [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 骨關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7:702-704.

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