阿司匹林相關(guān)小麥依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏性休克：20例回顧性分析

姜楠楠，尹　佳，文利平

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：181- 187

食物依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏性休克(food-dependent exercise induced anaphylaxis，F(xiàn)DEIA)是指患者進(jìn)食致敏食物后4～6 h內(nèi)在運(yùn)動(dòng)過程中發(fā)生的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其典型的臨床表現(xiàn)是皮膚瘙癢、風(fēng)團(tuán)樣皮疹，呼吸困難，腹痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生休克甚至死亡[1]。Morita等[1]研究示，小麥?zhǔn)侨毡綟DEIA的主要致敏食物，該類型稱為小麥依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏性休克(wheat-dependent exercise induced anaphylaxis，WDEIA)。Kushimoto和Aoki[2]于1985年首次報(bào)道WDEIA；2009年，尹佳和文利平[3]對(duì)我國15例WDEIA患者臨床資料進(jìn)行了總結(jié)。Palosuo等[4]的研究指出，ω-5醇溶蛋白是小麥主要致敏蛋白。近年來研究顯示，F(xiàn)DEIA或食物過敏患者攝入阿司匹林后再進(jìn)食致敏食物也可誘發(fā)或加重休克癥狀[5-7]。1984年，Cant 等[7]首次提出了阿司匹林可加重食物過敏癥狀，該文報(bào)道了1例14歲男孩因頭痛服用阿司匹林600 mg后進(jìn)食花生誘發(fā)過敏性休克，患者在發(fā)生此次嚴(yán)重過敏反應(yīng)前進(jìn)食花生僅誘發(fā)一過性輕微過敏反應(yīng)。1990年，Dohi等[8]報(bào)道了3例FDEIA患者因感冒伴牙痛口服阿司匹林，隨后進(jìn)食致敏食物而誘發(fā)FDEIA癥狀。研究顯示，阿司匹林可加重或誘發(fā)WDEIA癥狀，稱為阿司匹林相關(guān)WDEIA(aspirin-related WDEIA)或阿司匹林誘發(fā)的WDEIA(aspirin-provoked WDEIA)[5-6， 9]，其機(jī)制尚不明確，可能與阿司匹林降低肥大細(xì)胞活化閾值和加速小腸對(duì)小麥醇溶蛋白的吸收有關(guān)[10-11]。目前，檢索萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)和維普等中文期刊數(shù)據(jù)庫，尚未見我國有阿司匹林相關(guān)WDEIA的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究對(duì)2008年9月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科確診的20例阿司匹林相關(guān)WDEIA病例進(jìn)行臨床資料總結(jié)和分析。

對(duì)象和方法

對(duì)象

2008年9月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科確診的阿司匹林相關(guān)WDEIA患者20例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

WDEIA診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考文獻(xiàn)[3]。

阿司匹林相關(guān)WDEIA診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究認(rèn)為，WDEIA確診患者若因心血管疾病長期服用阿司匹林或口服阿司匹林后進(jìn)食小麥制品當(dāng)天發(fā)生過敏性休克，則為阿司匹林相關(guān)WDEIA。

小麥誘因判斷依據(jù)：根據(jù)小麥水溶蛋白(f4)、面筋(f79)及ω-5醇溶蛋白血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)檢測(Phadia250 Detection System，ImmunoCAP，Phadia AB，Sweden)和或皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果判斷。血清sIgE>0.35 kUL為陽性，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)操作方法和判定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[12]。由于口服激發(fā)試驗(yàn)存在誘發(fā)過敏性休克的潛在風(fēng)險(xiǎn)，本研究納入的所有病例均未進(jìn)行小麥口服激發(fā)試驗(yàn)。

過敏性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2006年美國國家過敏及感染性疾病研究院制定的標(biāo)準(zhǔn)[13]。按照文獻(xiàn)[14]將臨床表現(xiàn)分為3級(jí)(輕度、中度、重度)。

臨床觀察指標(biāo)

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，合并疾病，過敏性休克發(fā)作次數(shù)和臨床表現(xiàn)，阿司匹林服用情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件，連續(xù)性變量用平均值(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，分類變量以百分比或率表示。

結(jié)　　果

基線資料

20例患者中男13例，女7例；過敏性休克平均發(fā)病年齡為55(41～70)歲。70%(1420)患者休克前曾反復(fù)發(fā)作蕁麻疹，蕁麻疹平均病程為8.8年(2個(gè)月～20年)。

阿司匹林服用情況：所有患者均無阿司匹林及其他非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)過敏史。20例患者服用阿司匹林劑量為40～150 mgd，75%(1520)同時(shí)服用抗高血壓藥物。

小麥誘因判斷：20例患者均檢測了3種小麥蛋白sIgE，ω-5醇溶蛋白血清sIgE陽性率為100%(2020)，小麥水溶蛋白(f4)sIgE陽性率為50%(1020)，面筋(f79)sIgE陽性率為90%(1820)(表1)。

阿司匹林相關(guān)WDEIA臨床表現(xiàn)及伴發(fā)因素

表1　20例阿司匹林相關(guān)小麥依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏性休克患者基線資料

冠心?。汗跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟??；—：無其他用藥；*過敏性休克初次發(fā)作距臨床確診時(shí)間；#就診前過敏性休克發(fā)作次數(shù)

治療

50次過敏性休克中，4次治療不詳。在46次有治療記錄的過敏休克中，15%(746)自行緩解，11%(546)自行口服抗組胺藥治療，74%(3446)急診治療。在34次急診治療中，19次有記錄，其中58%(11/19)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，42%(8/19)應(yīng)用腎上腺素。

表2　20例阿司匹林相關(guān)小麥依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏性休克患者臨床表現(xiàn)

*過敏性休克發(fā)作總次數(shù)為50次

隨訪

隨訪者14例，50%(7/14)患者確診后停用阿司匹林同時(shí)嚴(yán)格禁食小麥類食物后未再發(fā)生休克。29%(4/14)患者僅停用阿司匹林未嚴(yán)格禁食小麥制品，其中1例患者進(jìn)食面食后仍反復(fù)發(fā)作全身風(fēng)團(tuán)樣皮疹(與運(yùn)動(dòng)無關(guān))但未發(fā)生休克，另外3例患者進(jìn)食面食后避免劇烈運(yùn)動(dòng)，未再次發(fā)作蕁麻疹或嚴(yán)重過敏反應(yīng)。21%(3/14)患者嚴(yán)格禁食小麥制品但未停用阿司匹林，均無蕁麻疹或過敏性休克發(fā)作(表3)。

討　　論

過敏性休克是一種嚴(yán)重且威脅生命的全身多系統(tǒng)速發(fā)反應(yīng)，多種因素可誘發(fā)或加重其癥狀，這些因素被視為加重因素或伴發(fā)因素。有研究顯示，約30%的過敏性休克存在加重因素[15]。除運(yùn)動(dòng)外，多種藥物(如阿司匹林、抗高血壓藥物等)也是過敏性休克的加重因素。伴發(fā)因素加重休克發(fā)生的機(jī)制主要是降低效應(yīng)細(xì)胞活化閾值及增加過敏原生物利用度。

本研究共納入了20例阿司匹林相關(guān)WDEIA患者，就診年齡均≥48歲，且男性多于女性，可能因?yàn)槲覈行孕难芗膊』疾÷事愿哂谂訹16]。70%(1420)患者休克前曾反復(fù)發(fā)作蕁麻疹，蕁麻疹最長病程達(dá)20年，這可能與小麥過敏輕微發(fā)作有關(guān)。8例患者規(guī)律口服阿司匹林后原有蕁麻疹癥狀加重或休克頻率增加。國內(nèi)外指南推薦小劑量阿司匹林(75～150 mg)作為心腦血管事件一級(jí)預(yù)防藥物用于高血壓、高脂血癥、糖尿病等高危人群[17]。本研究所有對(duì)象均為小劑量口服阿司匹林(40～150 mgd)。而美國食品與藥品管理局(FDA)認(rèn)為，目前證據(jù)尚不支持阿司匹林可用于心腦血管事件一級(jí)預(yù)防[18]。

表3　14例阿司匹林相關(guān)小麥依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏性休克患者隨訪記錄

本研究有記錄的50次過敏性休克中，62%發(fā)生在運(yùn)動(dòng)過程中。運(yùn)動(dòng)是最早被人們認(rèn)識(shí)也是目前研究最多的過敏性休克伴發(fā)因素。1979年，Maulitz等[19]首次提出了運(yùn)動(dòng)是過敏性休克的伴發(fā)因素，該文報(bào)道了1例患者進(jìn)食貝類后慢跑過程中出現(xiàn)過敏性休克，但運(yùn)動(dòng)和貝類單獨(dú)激發(fā)并不能導(dǎo)致休克，此類疾病即為FDEIA。WDEIA為FDEIA最常見的類型。目前，運(yùn)動(dòng)作為伴發(fā)因素在WDEIA作用機(jī)制主要集中于以下兩個(gè)方面：(1)運(yùn)動(dòng)增加食物過敏原的生物利用度，WDEIA患者進(jìn)食小麥制品后運(yùn)動(dòng)可顯著增加血清小麥醇溶蛋白水平，原因可能與運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致小腸屏障破壞從而使醇溶蛋白吸收增加有關(guān)[6]。也有研究顯示，只有高強(qiáng)度和長時(shí)間(>8 h)的運(yùn)動(dòng)才可引起小腸屏障破壞[20]。這一假設(shè)仍需進(jìn)一步深入研究。(2)可能與腸道黏膜谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶(tTG)活化使效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒增加有關(guān)。運(yùn)動(dòng)后白介素-6表達(dá)量增加50～100倍，從而誘導(dǎo)tTG活化，導(dǎo)致ω-5醇溶蛋白肽段聚合[21]，使更多的IgE受體交聯(lián)、活化效應(yīng)細(xì)胞[22]。

本研究中85%過敏性休克累及心血管系統(tǒng)，Simons[33]研究示過敏性休克心血管系統(tǒng)累及比例約為45%。本研究結(jié)果相對(duì)較高可能與患者基礎(chǔ)心血管疾病及服用阿司匹林和抗高血壓藥有關(guān)。

總之，目前研究顯示，阿司匹林可誘發(fā)或加重FDEIA癥狀，文獻(xiàn)報(bào)道抗高血壓藥尤其是ACEI類和β腎上腺素受體拮抗劑是重度過敏性休克的危險(xiǎn)因素。因此，是否給予既往有食物過敏或過敏性休克者服用阿司匹林和抗高血壓藥取決于個(gè)體的利益風(fēng)險(xiǎn)比。

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