系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并Evans綜合征臨床特點

王來芳，趙　清，王　立，鄭文潔，趙　巖，曾小峰，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：170- 173

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是較為常見的自身免疫性疾病，多發(fā)生于育齡期婦女，可導(dǎo)致多系統(tǒng)多臟器損害。SLE患者血液系統(tǒng)受累并不少見，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減低，甚至出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。Evans綜合征為特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)先后或同時發(fā)生。Evans綜合征患者常表現(xiàn)為遷延、反復(fù)發(fā)作的血小板減少及溶血，嚴(yán)重者可致死。目前，國內(nèi)外對SLE合并Evans綜合征的研究僅見少數(shù)報道，且多為個案。為提高臨床對此認(rèn)識，本文回顧性分析SLE合并Evans綜合征患者特點，以期達(dá)到早期識別以利于改善預(yù)后。

資料和方法

研究資料

收集2004年1月至2012年7月北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的SLE合并Evans綜合征患者資料。SLE診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年修正的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。SLE疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI)評估：0～4分為病情穩(wěn)定不活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，>15分為重度活動[2]。Evans綜合征符合ITP和AIHA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)血涂片、骨髓涂片及活檢證實，排除其他原因引起血液系統(tǒng)損害。

Evans綜合征治療效果標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(complete remission，CR)：血小板升至100×109L，血紅蛋白達(dá)120 gL且無溶血表現(xiàn)。部分緩解(partial remission，PR)：血小板升至50×109L，血紅蛋白達(dá)100 gL。無效：未達(dá)到CR和PR。復(fù)發(fā)：隨訪中達(dá)CR或PR的患者血小板降至50×109L以下和(或)血紅蛋白低于100 gL并伴溶血表現(xiàn)。

研究方法

回顧性分析SLE合并Evans綜合征患者臨床表現(xiàn)，實驗室檢查，治療及預(yù)后等臨床資料。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一般情況

共納入SLE合并Evans綜合征患者22例，占同期住院成人SLE患者的0.65%(223400例)。其中，男3例，女19例，年齡16～53歲，平均年齡(35.1±11.5)歲。22例患者中11例(50%)以血液系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)，從首發(fā)血液系統(tǒng)損害至確診SLE的時間為6個月～18年，中位時間為124個月。其中，6例以ITP首發(fā)，男1例，女5例，平均年齡(40.3±10.6)歲，首發(fā)癥狀至確診間隔中位時間為114個月；5例以AIHA首發(fā)，男1例，女4例，平均年齡(29.6±7.1)歲，首發(fā)癥狀至確診間隔中位時間為48.5個月。

6例患者在SLE確診后4～132個月后出現(xiàn)Evans綜合征，中位時間68個月；這6例中男1例，女5例，平均年齡(35.5±16.8)歲。11例患者先確診Evans綜合征，至確診SLE的間隔中位時間為26個月；這11例患者中，男2例，女9例，平均年齡(32.6±10.9)歲。二者同時診斷者5例，均為女性，平均年齡(38.0±1.8)歲。伴發(fā)其他結(jié)締組織病5例(22.7%)，抗磷脂抗體綜合征3例，系統(tǒng)性硬化癥和原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化各1例。其中1例以血栓首診為抗磷脂抗體綜合征患者于確診SLE間隔10年。

臨床表現(xiàn)

所有22例患者中，腎臟受累13例(59.1%)(腎病綜合征6例，腎功能不全1例)，皮膚黏膜受累9例(40.9%)(脫發(fā)2例、光過敏6例、口腔潰瘍1例)，關(guān)節(jié)炎9例(40.9%)，面部紅斑6例(27.3%)，神經(jīng)系統(tǒng)受累4例(18.2%)，雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)受累、肺部受累各2例(9.1%)，心臟受累和漿膜腔積液各1例(4.5%)。SLEDAI評分3～30分，平均(11.5±7.6)分。SLE重度活動5例，中度活動4例，輕度活動10例，病情穩(wěn)定3例。

實驗室檢查

所有22例患者均出現(xiàn)貧血、血小板減少。血紅蛋白最低值為26～102 gL，平均61 gL；其中，中度貧血(60～90 gL)11例，重度貧血(30～60 gL)9例，極重度貧血(<30 gL)2例。血小板計數(shù)最低值為1×109L～90×109L，平均58×109L，其中20×109L～50×109L者8例，<20×109L者6例。15例患者直接Coombs試驗陽性，2例患者Coombs試驗陰性但有明顯的臨床溶血證據(jù)。超聲檢查示3例肝臟腫大，14例脾臟腫大，1例肝、脾均腫大。

22例患者血清抗核抗體均陽性，抗雙鏈DNA抗體陽性6例(27.3%)，抗SSA抗體陽性7例(31.8%)，抗Sm抗體陽性4例(18.2%)，抗核糖核蛋白抗體陽性5例(22.7%)，抗核糖體核糖核蛋白抗體陽性6例(27.3%)，抗磷脂抗體陽性6例(27.3%)(抗心磷脂抗體陽性6例，狼瘡抗凝物陽性4例，抗β2糖蛋白1抗體陽性2例)，抗血小板抗體陽性3例(13.6%)。補體下降17例(72.3%)，免疫球蛋白升高13例(59.1%)。

治療及轉(zhuǎn)歸

轉(zhuǎn)歸：21例患者有不同程度好轉(zhuǎn)，13例達(dá)到CR，8例PR。其中1例經(jīng)過多次甲潑尼龍沖擊、靜脈人免疫球蛋白及長期大劑量激素聯(lián)用多種免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺長春新堿環(huán)孢素)治療，病情反復(fù)復(fù)發(fā)(血紅蛋白40～50 gL)，并出現(xiàn)不良反應(yīng)(股骨頭壞死和高血壓)，應(yīng)用利妥昔單抗375 mgm2，3次，達(dá)到CR。隨診12～24個月，11例病情反復(fù)，多為糖皮質(zhì)激素減至5～15 mgd時復(fù)發(fā)，再次增加激素劑量并聯(lián)合多種免疫抑制劑后好轉(zhuǎn)。1例死于狼瘡腎衰竭合并原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化所致肝硬化、肝性腦病。

討　論

血液學(xué)異常表現(xiàn)是SLE患者最常見的癥狀之一，幾乎所有SLE患者在病程中均會出現(xiàn)1種或幾種血液學(xué)異常表現(xiàn)，部分SLE患者以血液系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)，甚至可在SLE典型癥狀前多年出現(xiàn)，早期易被誤診為血液病。Evans綜合征罕見，約5%～10%的SLE患者可伴AIHA，伴血小板減少的SLE約占20%～40%[3- 4]。Evans綜合征合并SLE罕見，以Evans綜合征起病者約3%～15%可發(fā)展為SLE[5-6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，SLE合并Evans綜合征患者50%以血液系統(tǒng)(ITPAIHA)為首發(fā)表現(xiàn)，某些患者較長時間僅有血液系統(tǒng)表現(xiàn)，而無其他系統(tǒng)受累，自身抗體陰性，或低滴度抗體陽性，但隨著病程發(fā)展，抗體逐漸出現(xiàn)或滴度增高，并出現(xiàn)典型的SLE特異性抗體如抗Sm抗體及抗雙鏈DNA抗體陽性。因此，早期不易引起重視，導(dǎo)致發(fā)病時間與診斷時間間隔較長，僅有血栓形成者更易被忽視，本文1例以血栓首診為抗磷脂抗體綜合征患者，間隔10年才確診為SLE。

SLE伴發(fā)Evans綜合征以女性多見，且Evans綜合征多出現(xiàn)在SLE多系統(tǒng)性損害及疾病活動時，臨床易并發(fā)口腔潰瘍、漿膜腔積液和腎臟損害[6]等。本組患者亦以女性為主(男女之比為3∶19)。SLE伴發(fā)Evans綜合征時，患者常有多系統(tǒng)受累，發(fā)病率最高為腎臟受累(59.1%)，其次是皮膚黏膜和關(guān)節(jié)炎(40.9%)、神經(jīng)系統(tǒng)受累(18.2%)、胃腸道和肺部(9.1%)。另外，本組5例SLE伴發(fā)Evans綜合征患者同時還合并其他自身免疫性疾病，與文獻[6]相符。

SLE患者伴發(fā)Evans綜合征的發(fā)病機制尚不十分清楚。目前認(rèn)為，二者均為自身免疫疾病，主要與免疫介導(dǎo)有關(guān)，體內(nèi)存在針對紅細(xì)胞和血小板的自身抗體的免疫系統(tǒng)。該類患者體液免疫和細(xì)胞免疫同時存在，體液免疫作用可能更大，表現(xiàn)為T細(xì)胞功能紊亂，B細(xì)胞產(chǎn)生針對骨髓血細(xì)胞的自身抗體增多，多種免疫復(fù)合物和抗體存在血液中，免疫監(jiān)視和自身識別功能發(fā)生障礙，使血細(xì)胞及骨髓受到破壞。研究顯示，SLE伴發(fā)AIHA和(或)ITP患者抗磷脂抗體(包括抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體)升高，可能參與了致病[3,7-8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Evans綜合征患者病情活動時CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)顯著降低，隨著病情緩解而升高，因此CD4+CD25+ Treg免疫調(diào)節(jié)異?？赡芘cEvans發(fā)病和預(yù)后有關(guān)[9-10]。

Evans綜合征患者多對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，但與ITP和AIHA不同，Evans綜合征病情遷延、不易徹底治愈，激素減藥過程中容易復(fù)發(fā)。目前尚沒有明確的治療指南，初始治療仍以糖皮質(zhì)激素和(或)免疫球蛋白為主。難治型患者可考慮行切脾手術(shù)、應(yīng)用達(dá)那唑、免疫抑制劑、血漿置換等方式。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，能特異性殺傷表達(dá)CD20的B細(xì)胞，已應(yīng)用于多種自身免疫病的治療。同時，利妥昔單抗已成為ITPAIHA標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物，以減少脾臟切除率。近年來，國際上用利妥昔單抗治療部分難治性和復(fù)發(fā)性Evans綜合征患者也取得了一定療效[11-12]。本研究所有患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，其中12例患者進行了激素沖擊治療，且所有患者均應(yīng)用1種或以上免疫抑制劑。然而，不論哪種治療方法，患者疾病復(fù)發(fā)率仍較高。本文研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素減至15 mgd是疾病復(fù)發(fā)的高峰，聯(lián)合應(yīng)用多種免疫抑制劑可更好使糖皮質(zhì)激素減量，而在應(yīng)用免疫抑制劑控制SLE其他癥狀同時也使Evans癥狀得以控制或有助于延長疾病緩解期，減少復(fù)發(fā)。

綜上所述，SLE合并Evans綜合征罕見，發(fā)生于SLE多系統(tǒng)受累及活動期。部分患者在SLE確診前多年表現(xiàn)為ITP或AIHA，早期自身抗體不特異，癥狀不典型，易被誤診為血液系統(tǒng)疾病而延誤治療。因此，對于存在血細(xì)胞減少尤其是ITP和(或)AIHA患者，應(yīng)詳細(xì)追問病史，全面查體，及時篩查多種自身抗體，定期隨訪密切觀察，以期早期診斷和治療。

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