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    聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子及其藥品通用名稱命名

    2014-04-08 21:31:23任躍明
    生物技術(shù)通訊 2014年4期
    關(guān)鍵詞:聚乙二醇氨基命名

    任躍明

    國家藥典委員會(huì),北京 100061

    藥品通用名稱是藥品管理、使用的基礎(chǔ)。近些年,新技術(shù)在生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛,新藥創(chuàng)新日新月異,藥品通用名稱命名原則也應(yīng)該隨之不斷更新完善,以適應(yīng)藥品的研發(fā)和管理。

    1 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子制品

    細(xì)胞因子類制品發(fā)展至今,延長(zhǎng)其半衰期是首要任務(wù)之一,而聚乙二醇(PEG)修飾修飾技術(shù)可以很好地延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。PEG 修飾是指蛋白質(zhì)被PEG共價(jià)結(jié)合,形成無毒、無免疫原性的多聚體,被用于克服生物藥物的一些欠缺。PEG 化改變了生物藥物分子的理化特性,如構(gòu)造、靜電作用力、疏水性,進(jìn)而改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。一般情況下,PEG 化可以提高藥物的溶解性并降低藥物的免疫原性。PEG 修飾也可以提高藥物的穩(wěn)定性,延長(zhǎng)其在血液中的保留時(shí)間,減少蛋白質(zhì)的水解和腎的排泄,因此可以減少給藥頻次。為了從這些藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果中獲益,各種治療性蛋白、多肽、抗體片段和一些小分子藥物都被PEG 化了。PEG 多聚體的一些特征,如分子質(zhì)量、連接鏈的數(shù)量、PEG 連接的位點(diǎn)都會(huì)影響PEG修飾制品的生物活性及生物利用度。在穩(wěn)定的共價(jià)PEG 修飾物中,可釋放的PEG 修飾蛋白被設(shè)計(jì)成從結(jié)合物中緩慢釋放天然蛋白進(jìn)入血循環(huán),以避免任何功效的喪失。從1970 年的PEG 化制品開始,PEG 化制品明顯提高了慢性疾病的治療效果,包括丙肝、白血病、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。PEG 的應(yīng)用無疑將顯示出其在難以治療疾病方面的優(yōu)勢(shì)[1]。

    在PEG化的過程中,蛋白分子上的氨基、巰基等不同基團(tuán)是常用的PEG化靶點(diǎn)。

    氨基是較為常見的PEG化靶點(diǎn)。作為具有活性的功能基團(tuán),PEG 的衍生物可以與蛋白質(zhì)分子中賴氨酸側(cè)鏈上的氨基和末端氨基發(fā)生反應(yīng)[1-6]。常見的氨基PEG 化功能基團(tuán)包括琥珀酰亞胺琥珀酸酯(PEG-SS)[7-8]、琥珀酰亞胺碳酸酯(PEG-SC)[5,9]、三氟乙基磺酸酯[10]和醛[11-12]、N-羥基琥珀酰亞胺[12-15](較常見)。培非司亭[1,16]、培格拉司亭、恩培非格司亭、利培非格司亭等制品也屬于氨基酸修飾。

    與氨基修飾相比,巰基修飾并不常見,即便這種修飾更易于提高特異性,特別是可以產(chǎn)生單一結(jié)構(gòu)的PEG化蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)和多肽分子中巰基含量較少,利用巰基的高親合性,選取能夠特異性與巰基偶聯(lián)的PEG 偶聯(lián)劑,可以定向修飾蛋白質(zhì)和多肽。常用的能與巰基特異性反應(yīng)的PEG 偶聯(lián)試劑主要有PEG-馬來酰亞胺、PEG-鄰-吡啶-二硫醚、PEG-乙烯基砜、PEG-碘乙酰胺[17-23]。培特格司亭屬于此類修飾。

    最近研發(fā)的PEG 試劑,可以使其與已有的二硫鍵偶聯(lián),而對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行PEG化[24-27]。

    重組人粒細(xì)胞刺激因子具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞數(shù)升高,預(yù)防癌癥患者化療期間中性粒細(xì)胞減少,縮短粒細(xì)胞缺乏癥持續(xù)時(shí)間的作用。目前,國內(nèi)已有聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液上市或正在審批過程中。

    2 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子制品的命名

    隨著即將到來的大量PEG 化制品的研發(fā)上市,也給這類制品的命名帶來了新課題。目前,WHO 藥品非專利名稱網(wǎng)站上公布的PEG化重組人粒細(xì)胞刺激因子的國際非專利藥品名(International Nonproprietary Names,INN)包括培格拉司亭(pegnartograstim)、培非司亭(pegfilgrastim)、利培非格司亭(lipegfilgrastim)、恩培非格司亭(empegfilgrastim)、培特格司亭(pegteograstim)。公布的信息還包括上述制品的氨基酸序列、二硫鍵位置、PEG 化位點(diǎn)、相對(duì)分子質(zhì)量、PEG 與蛋白質(zhì)偶聯(lián)的分子結(jié)構(gòu)式,以及對(duì)整個(gè)分子的描述[28]。

    詞干是INN名稱中的基本元素,用以表達(dá)藥理學(xué)上存在聯(lián)系的物質(zhì)之間的關(guān)系,即藥效藥理作用相同的藥品采用統(tǒng)一的詞干?!皊tim”和“gra”分別是粒細(xì)胞刺激因子類制品的詞干、亞詞干。對(duì)于氨基酸序列不同的粒細(xì)胞刺激因子,又用不同的前綴加以區(qū)別,如“fil”、“l(fā)eno”。前綴“peg”則表示該蛋白經(jīng)過聚乙二醇修飾[29]。下文是對(duì)INN 網(wǎng)站公布的上述制品的相關(guān)信息分析。

    2.1 培格拉司亭

    該制品的PEG 化修飾屬于氨基修飾,為N-l-甲硫氨酰-1-l-丙氨酰-3-l-蘇氨酰-4-l-酪氨酰-5-l-精氨酰-17-l-絲氨酸細(xì)胞刺激因子(人克隆1034),是琥珀酸酐和聚乙二醇單甲醚的酯化產(chǎn)物。PEG 的活化功能基團(tuán)是活化的羧基;PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-N鍵,屬于不定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中賴氨酸側(cè)鏈氨基和第一位甲硫氨酸的α-氨基;PEG 結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.2 培非司亭

    該制品為N-(3-羥丙基)甲硫氨酰細(xì)胞刺激因子(人源),α-甲基-ω-羥基聚(氧乙烯)形成醚鍵。PEG 的活化功能基團(tuán)是醛基;PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-N鍵,屬于定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中第1 位半胱氨酸的α-氨基和賴氨酸側(cè)鏈氨基;PEG結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.3 培特格司亭

    該制品是人粒細(xì)胞刺激因子類似物,由大腸桿菌(非糖基化)通過重組DNA 生產(chǎn),通過與甲氧基聚乙二醇共價(jià)鍵合,為內(nèi)-139a-S-{(3RS)-1-[3-({3-[ω-甲氧基聚(氧乙烯基)]丙基}氨基)-3-氧代丙基]-2,5-二氧代吡咯烷-3-基}-l-半胱氨酸(->C137)-脫-(37-39)-[1-l-甲硫氨酸(A>M),18-l-絲氨酸(C>S)]人粒細(xì)胞刺激因子。PEG 的活化功能基團(tuán)是馬來酰亞胺(PEG-Maleimide);PEG與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-S 鍵,對(duì)蛋白中第137 位半胱氨酸側(cè)鏈巰基定點(diǎn)修飾所得;PEG 的分枝結(jié)構(gòu)為直鏈型PEG;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.4 恩培非格司亭

    該制品是[1-(N-{4-[ω-甲氧基聚(氧乙烯)]丁基}-l-甲硫氨酸)]人粒細(xì)胞刺激因子。PEG 的活化功能基團(tuán)是醛基;PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是CN 鍵,屬于定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中第1 位半胱氨酸的α-氨基;PEG結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.5 利培非格司亭

    該制品是PEG 化粒細(xì)胞刺激因子(人類短型),為O3.137-[{3,5-二脫氧-5-[(N-{[ω-甲氧基聚(氧乙烯)]羰基}甘氨酰胺]-D-甘油-α-D-半乳-壬-2-酮吡喃糖酸}-(2→6)-2-(乙?;被?2-脫氧-α-D-吡喃半乳糖基]-脫-(37-39)-[1-甲硫氨酸]人粒細(xì)胞刺激因子。PEG 的活化功能基團(tuán)是mPEG-SC;蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-O鍵,屬于定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中第137 位蘇氨酸側(cè)鏈羥基;PEG 結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    從INN 對(duì)培非司亭、恩培非格司亭、利培非格司亭的命名中可以發(fā)現(xiàn),“em”、“l(fā)i”等前綴實(shí)質(zhì)上是區(qū)別不同的PEG修飾形式。這些前綴并不代表特定的PEG 修飾位點(diǎn)、方式和結(jié)構(gòu),有時(shí)只是制品生產(chǎn)商的縮寫,其目的只是加以區(qū)別。

    3 結(jié)語

    由于分子結(jié)構(gòu)鑒別檢定技術(shù)尚未充分發(fā)展,在WHO命名委員會(huì)對(duì)PEG修飾蛋白質(zhì)早期的命名中,對(duì)不同的氨基酸序列加以區(qū)別;而對(duì)于PEG,僅要求注明PEG 的分子量,例如peginterferon alfa-2a(40kD)[30]。隨著對(duì)PEG 修飾技術(shù)的不斷認(rèn)識(shí),從序號(hào)為9342 的INN 開始(INN 為每一個(gè)公示的藥品通用名稱編排了序號(hào)),在藥品通用名稱中已對(duì)PEG的不同形式加以區(qū)別,如“利”培非格司亭、“恩”培非格司亭等。

    由于我國過去生物制品的研發(fā)水平有限,國內(nèi)創(chuàng)新藥物較少,因而藥品通用名稱的命名大多來自國外相關(guān)制品的翻譯。隨著PEG 修飾技術(shù)的發(fā)展,也相應(yīng)地給藥品通用名稱的命名帶來了新的課題。PEG 化如同蛋白質(zhì)的不同糖基化形式,屬于翻譯后修飾的一種,如何對(duì)其命名是個(gè)新課題。過去,一般采用“聚乙二醇化”對(duì)這類制品進(jìn)行粗線條命名,在區(qū)分、促進(jìn)、鼓勵(lì)PEG修飾技術(shù)的發(fā)展和創(chuàng)新等方面有缺憾。PEG 化技術(shù)從非定位修飾發(fā)展到定位修飾,反應(yīng)類型不斷增多,這些均將產(chǎn)生不同的異構(gòu)體圖譜,進(jìn)而產(chǎn)生不同的生物學(xué)活性。因此,建議依據(jù)PEG 的活化功能基團(tuán)、蛋白質(zhì)的修飾位點(diǎn)、PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵、PEG 結(jié)構(gòu)等因素,在通用名中采用不同的標(biāo)示加以區(qū)分,如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、...或a、b、c、...等。此外,作為另一種翻譯后修飾——蛋白質(zhì)的不同糖基化,在INN 的命名原則中是采用希臘字母加以區(qū)別的,如epoetin alfa、epoetin beta、epoetin gamma、epoetin delta等。

    重組技術(shù)表達(dá)生物制品的分子結(jié)構(gòu)日益復(fù)雜,INN 委員會(huì)受理的生物制品命名不斷增多,也使得該委員會(huì)將更多注意力投向生物制品命名。加強(qiáng)與INN 委員會(huì)的交流,推動(dòng)我國藥品通用名稱命名原則的不斷更新,可以很好地促進(jìn)該項(xiàng)工作的開展,以適應(yīng)并促進(jìn)我國生物制品的研發(fā)新形勢(shì)。

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