• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子及其藥品通用名稱命名

    2014-04-08 21:31:23任躍明
    生物技術(shù)通訊 2014年4期
    關(guān)鍵詞:聚乙二醇氨基命名

    任躍明

    國家藥典委員會(huì),北京 100061

    藥品通用名稱是藥品管理、使用的基礎(chǔ)。近些年,新技術(shù)在生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛,新藥創(chuàng)新日新月異,藥品通用名稱命名原則也應(yīng)該隨之不斷更新完善,以適應(yīng)藥品的研發(fā)和管理。

    1 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子制品

    細(xì)胞因子類制品發(fā)展至今,延長(zhǎng)其半衰期是首要任務(wù)之一,而聚乙二醇(PEG)修飾修飾技術(shù)可以很好地延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。PEG 修飾是指蛋白質(zhì)被PEG共價(jià)結(jié)合,形成無毒、無免疫原性的多聚體,被用于克服生物藥物的一些欠缺。PEG 化改變了生物藥物分子的理化特性,如構(gòu)造、靜電作用力、疏水性,進(jìn)而改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。一般情況下,PEG 化可以提高藥物的溶解性并降低藥物的免疫原性。PEG 修飾也可以提高藥物的穩(wěn)定性,延長(zhǎng)其在血液中的保留時(shí)間,減少蛋白質(zhì)的水解和腎的排泄,因此可以減少給藥頻次。為了從這些藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果中獲益,各種治療性蛋白、多肽、抗體片段和一些小分子藥物都被PEG 化了。PEG 多聚體的一些特征,如分子質(zhì)量、連接鏈的數(shù)量、PEG 連接的位點(diǎn)都會(huì)影響PEG修飾制品的生物活性及生物利用度。在穩(wěn)定的共價(jià)PEG 修飾物中,可釋放的PEG 修飾蛋白被設(shè)計(jì)成從結(jié)合物中緩慢釋放天然蛋白進(jìn)入血循環(huán),以避免任何功效的喪失。從1970 年的PEG 化制品開始,PEG 化制品明顯提高了慢性疾病的治療效果,包括丙肝、白血病、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。PEG 的應(yīng)用無疑將顯示出其在難以治療疾病方面的優(yōu)勢(shì)[1]。

    在PEG化的過程中,蛋白分子上的氨基、巰基等不同基團(tuán)是常用的PEG化靶點(diǎn)。

    氨基是較為常見的PEG化靶點(diǎn)。作為具有活性的功能基團(tuán),PEG 的衍生物可以與蛋白質(zhì)分子中賴氨酸側(cè)鏈上的氨基和末端氨基發(fā)生反應(yīng)[1-6]。常見的氨基PEG 化功能基團(tuán)包括琥珀酰亞胺琥珀酸酯(PEG-SS)[7-8]、琥珀酰亞胺碳酸酯(PEG-SC)[5,9]、三氟乙基磺酸酯[10]和醛[11-12]、N-羥基琥珀酰亞胺[12-15](較常見)。培非司亭[1,16]、培格拉司亭、恩培非格司亭、利培非格司亭等制品也屬于氨基酸修飾。

    與氨基修飾相比,巰基修飾并不常見,即便這種修飾更易于提高特異性,特別是可以產(chǎn)生單一結(jié)構(gòu)的PEG化蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)和多肽分子中巰基含量較少,利用巰基的高親合性,選取能夠特異性與巰基偶聯(lián)的PEG 偶聯(lián)劑,可以定向修飾蛋白質(zhì)和多肽。常用的能與巰基特異性反應(yīng)的PEG 偶聯(lián)試劑主要有PEG-馬來酰亞胺、PEG-鄰-吡啶-二硫醚、PEG-乙烯基砜、PEG-碘乙酰胺[17-23]。培特格司亭屬于此類修飾。

    最近研發(fā)的PEG 試劑,可以使其與已有的二硫鍵偶聯(lián),而對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行PEG化[24-27]。

    重組人粒細(xì)胞刺激因子具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞數(shù)升高,預(yù)防癌癥患者化療期間中性粒細(xì)胞減少,縮短粒細(xì)胞缺乏癥持續(xù)時(shí)間的作用。目前,國內(nèi)已有聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液上市或正在審批過程中。

    2 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子制品的命名

    隨著即將到來的大量PEG 化制品的研發(fā)上市,也給這類制品的命名帶來了新課題。目前,WHO 藥品非專利名稱網(wǎng)站上公布的PEG化重組人粒細(xì)胞刺激因子的國際非專利藥品名(International Nonproprietary Names,INN)包括培格拉司亭(pegnartograstim)、培非司亭(pegfilgrastim)、利培非格司亭(lipegfilgrastim)、恩培非格司亭(empegfilgrastim)、培特格司亭(pegteograstim)。公布的信息還包括上述制品的氨基酸序列、二硫鍵位置、PEG 化位點(diǎn)、相對(duì)分子質(zhì)量、PEG 與蛋白質(zhì)偶聯(lián)的分子結(jié)構(gòu)式,以及對(duì)整個(gè)分子的描述[28]。

    詞干是INN名稱中的基本元素,用以表達(dá)藥理學(xué)上存在聯(lián)系的物質(zhì)之間的關(guān)系,即藥效藥理作用相同的藥品采用統(tǒng)一的詞干?!皊tim”和“gra”分別是粒細(xì)胞刺激因子類制品的詞干、亞詞干。對(duì)于氨基酸序列不同的粒細(xì)胞刺激因子,又用不同的前綴加以區(qū)別,如“fil”、“l(fā)eno”。前綴“peg”則表示該蛋白經(jīng)過聚乙二醇修飾[29]。下文是對(duì)INN 網(wǎng)站公布的上述制品的相關(guān)信息分析。

    2.1 培格拉司亭

    該制品的PEG 化修飾屬于氨基修飾,為N-l-甲硫氨酰-1-l-丙氨酰-3-l-蘇氨酰-4-l-酪氨酰-5-l-精氨酰-17-l-絲氨酸細(xì)胞刺激因子(人克隆1034),是琥珀酸酐和聚乙二醇單甲醚的酯化產(chǎn)物。PEG 的活化功能基團(tuán)是活化的羧基;PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-N鍵,屬于不定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中賴氨酸側(cè)鏈氨基和第一位甲硫氨酸的α-氨基;PEG 結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.2 培非司亭

    該制品為N-(3-羥丙基)甲硫氨酰細(xì)胞刺激因子(人源),α-甲基-ω-羥基聚(氧乙烯)形成醚鍵。PEG 的活化功能基團(tuán)是醛基;PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-N鍵,屬于定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中第1 位半胱氨酸的α-氨基和賴氨酸側(cè)鏈氨基;PEG結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.3 培特格司亭

    該制品是人粒細(xì)胞刺激因子類似物,由大腸桿菌(非糖基化)通過重組DNA 生產(chǎn),通過與甲氧基聚乙二醇共價(jià)鍵合,為內(nèi)-139a-S-{(3RS)-1-[3-({3-[ω-甲氧基聚(氧乙烯基)]丙基}氨基)-3-氧代丙基]-2,5-二氧代吡咯烷-3-基}-l-半胱氨酸(->C137)-脫-(37-39)-[1-l-甲硫氨酸(A>M),18-l-絲氨酸(C>S)]人粒細(xì)胞刺激因子。PEG 的活化功能基團(tuán)是馬來酰亞胺(PEG-Maleimide);PEG與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-S 鍵,對(duì)蛋白中第137 位半胱氨酸側(cè)鏈巰基定點(diǎn)修飾所得;PEG 的分枝結(jié)構(gòu)為直鏈型PEG;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.4 恩培非格司亭

    該制品是[1-(N-{4-[ω-甲氧基聚(氧乙烯)]丁基}-l-甲硫氨酸)]人粒細(xì)胞刺激因子。PEG 的活化功能基團(tuán)是醛基;PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是CN 鍵,屬于定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中第1 位半胱氨酸的α-氨基;PEG結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    2.5 利培非格司亭

    該制品是PEG 化粒細(xì)胞刺激因子(人類短型),為O3.137-[{3,5-二脫氧-5-[(N-{[ω-甲氧基聚(氧乙烯)]羰基}甘氨酰胺]-D-甘油-α-D-半乳-壬-2-酮吡喃糖酸}-(2→6)-2-(乙?;被?2-脫氧-α-D-吡喃半乳糖基]-脫-(37-39)-[1-甲硫氨酸]人粒細(xì)胞刺激因子。PEG 的活化功能基團(tuán)是mPEG-SC;蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵是C-O鍵,屬于定點(diǎn)修飾,修飾位點(diǎn)是蛋白中第137 位蘇氨酸側(cè)鏈羥基;PEG 結(jié)構(gòu)為直鏈型;PEG 非活化基團(tuán)端為惰性的烷氧基,無反應(yīng)活性。

    從INN 對(duì)培非司亭、恩培非格司亭、利培非格司亭的命名中可以發(fā)現(xiàn),“em”、“l(fā)i”等前綴實(shí)質(zhì)上是區(qū)別不同的PEG修飾形式。這些前綴并不代表特定的PEG 修飾位點(diǎn)、方式和結(jié)構(gòu),有時(shí)只是制品生產(chǎn)商的縮寫,其目的只是加以區(qū)別。

    3 結(jié)語

    由于分子結(jié)構(gòu)鑒別檢定技術(shù)尚未充分發(fā)展,在WHO命名委員會(huì)對(duì)PEG修飾蛋白質(zhì)早期的命名中,對(duì)不同的氨基酸序列加以區(qū)別;而對(duì)于PEG,僅要求注明PEG 的分子量,例如peginterferon alfa-2a(40kD)[30]。隨著對(duì)PEG 修飾技術(shù)的不斷認(rèn)識(shí),從序號(hào)為9342 的INN 開始(INN 為每一個(gè)公示的藥品通用名稱編排了序號(hào)),在藥品通用名稱中已對(duì)PEG的不同形式加以區(qū)別,如“利”培非格司亭、“恩”培非格司亭等。

    由于我國過去生物制品的研發(fā)水平有限,國內(nèi)創(chuàng)新藥物較少,因而藥品通用名稱的命名大多來自國外相關(guān)制品的翻譯。隨著PEG 修飾技術(shù)的發(fā)展,也相應(yīng)地給藥品通用名稱的命名帶來了新的課題。PEG 化如同蛋白質(zhì)的不同糖基化形式,屬于翻譯后修飾的一種,如何對(duì)其命名是個(gè)新課題。過去,一般采用“聚乙二醇化”對(duì)這類制品進(jìn)行粗線條命名,在區(qū)分、促進(jìn)、鼓勵(lì)PEG修飾技術(shù)的發(fā)展和創(chuàng)新等方面有缺憾。PEG 化技術(shù)從非定位修飾發(fā)展到定位修飾,反應(yīng)類型不斷增多,這些均將產(chǎn)生不同的異構(gòu)體圖譜,進(jìn)而產(chǎn)生不同的生物學(xué)活性。因此,建議依據(jù)PEG 的活化功能基團(tuán)、蛋白質(zhì)的修飾位點(diǎn)、PEG 與蛋白質(zhì)反應(yīng)的化學(xué)鍵、PEG 結(jié)構(gòu)等因素,在通用名中采用不同的標(biāo)示加以區(qū)分,如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、...或a、b、c、...等。此外,作為另一種翻譯后修飾——蛋白質(zhì)的不同糖基化,在INN 的命名原則中是采用希臘字母加以區(qū)別的,如epoetin alfa、epoetin beta、epoetin gamma、epoetin delta等。

    重組技術(shù)表達(dá)生物制品的分子結(jié)構(gòu)日益復(fù)雜,INN 委員會(huì)受理的生物制品命名不斷增多,也使得該委員會(huì)將更多注意力投向生物制品命名。加強(qiáng)與INN 委員會(huì)的交流,推動(dòng)我國藥品通用名稱命名原則的不斷更新,可以很好地促進(jìn)該項(xiàng)工作的開展,以適應(yīng)并促進(jìn)我國生物制品的研發(fā)新形勢(shì)。

    [1]Veronese F M,Mero A.The impact of PEGylation on biological therapies[J].BioDrugs,2008,22(5):315-329.

    [2]Hamidi M,Azadi A,Rafiei P.Pharmacokinetic consequences of pegylation[J].Drug Deliv,2006,13(6):399-409.

    [3]Bailon P,Won C Y.PEG-modified biopharmaceuticals[J].Expert Opin Drug Deliv,2009,6(1):1-16.

    [4]Ryan S M,Mantovani G,Wang X X,et al.Advances in PEGylation of important biotech molecules:delivery aspects[J].Expert Opin Drug Deliv,2008,5(4):371-383.

    [5]Roberts M J,Bentley M D,Harris J M.Chemistry for peptide and protein PEGylation[J].Adv Drug Deliv Rev,2002,54(4):459-476.

    [6]Canalle L A,Lowik D W P M,van Hest J C M.Polypeptide-polymer bioconjugates[J].Chem Soc Rev,2010,39(1):329-353.

    [7]Zapilsky S.Chemistry of polyethylene glycol conjugates with biologically active moleucles[J].Adv Drug Deliv Rev,1995,16(2):157-168.

    [8]Abuchowski A,Kazo G M,Verhoest C R,et al.Cancer-therapy with chemically modified enzymes[J].Cancer Biochem Biophys,1984,7(2):175-186.

    [9]Harris J M,Kozlowski A.Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functionalized derivatives thereof for biochemical application:US,5572662[P/OL].1996-11-05[2014-04-26].http://patft.uspto.gov.

    [10]Delgado C,Patel J N,Francis G E,et al.Coupling of poly(ethylene glycol) to albumin under very mild conditions by activation with tresyl chloride-characterization of the conjugate by partitioning in aqueous 2-phase systems[J].Biotechnol Appl Biochem,1990,12(2):119-128.

    [11]Harris J M,Sedaghat-Herati M R.Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde:US,5252714[P/OL].1993-10-12[2014-04-26].http://patft.uspto.gov.

    [12]Bentley M D,Harris J M.Poly(ethyelene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines:US,5990237[P/OL].1999-11-23[2014-04-26].http://patft.uspto.gov.

    [13]Kaul G,Amiji M.Long-circulating poly(ethylene glycol)-modified gelatin nanoparticles for intracellular delivery[J].Pharmaceut Res,2002,19(7):1061-1067.

    [14]Miron T,Wilchek M.A simplified method for the preparation of succinimidyl carbonate polyethylene-glycol for coupling to proteins[J].Bioconjug Chem,1993,4(6):568-569.

    [15]Tan Y Y,Sun X H,Xu M X,et al.Polyethylene glycol conjugation of recombinant methioninase for cancer therapy[J].Protein Express Purificat,1998,12(1):45-52.

    [16]Gaberc-Porekar V,Zore I,Podobnik B,et al.Obstacles and pitfalls in the PEGylation of therapeutic proteins[J].Curr Opin Drug Discov Develop,2008,11(2):242-250.

    [17]Veronese F M.Peptide and protein PEGylation:a review of problems and solutions[J].Biomaterials,2001,22(5):405-417.

    [18]Veronese F M,Mero A,Caboi F,et al.Sitespecific pegylation of G-CSF by reversible denaturation[J].Bioconj Chem,2007,18(6):1824-1830.

    [19]Morpurgo M,Veronese F M,Kachensky D,et al.Preparation and characterization of poly(ethylene glycol) vinyl sulfone[J].Bioconj Chem,1996,7(3):363-368.

    [20]Woghiren C,Sharma B,Stein S.Protected thiol-polyethyleneglycol a new activated polymer for reversible protein modification[J].Bioconj Chem,1993,4(5):314-318.

    [21]Goodson R J,Katre N V.Site-directed pegylation of recombinant interleukin-2 at its glycosylation site[J].Bio-Technology 1990,8(4):343-346.

    [22]Manjula B N,Tsai A G,Intaglietta M,et al.Conjugation of multiple copies of polyethylene glycol to hemoglobin facilitated through thiolation:influence on hemoglobin structure and function[J].Protein J,2005,24(3):133-146.

    [23]Acharya S A,Freidman J M,Manjula B N,et al.Enhanced molecular volume of conservatively pegylated Hb:(SP-PEG5K)6-HbA is non-hypertensive[J].Artif Cells Blood Substit Biotechnol,2005,33(3):239-255.

    [24]Jevsavar S,Kunstelj M,Porekar V G.PEGylation of therapeutic proteins[J].Biotechnol J,2010,5(1):113-128.

    [25]Balan S,Choi J W,Godwin A,et al.Sitespecific PEGylation of protein disulfide bonds using a three-carbon bridge[J].Bioconj Chem,2007,18(1):61-76.

    [26]Shaunak S,Godwin A,Choi J W,et al.Sitespecific PE-Gylation of native disulfide bonds in therapeutic proteins[J].Nat Chem Biol,2006,2(6):312-313.

    [27]Brocchini S,Godwin A,Balan S,et al.Disulfide bridge based PEGylation of proteins[J].Adv Drug Deliv Rev,2008,60(1):3-12.

    [28]Welcome to the WHO MedNet INN services for national nomenclature commissions,pharmaceutical industry and related institutions[EB/OL].https://mednet-communities.net/SearchInn.aspx?c=1f216b1a-c080-46a1-9a39-c33717387926[2014-03-26].

    [29]任躍明.國際非專利藥品名(INN)在我國生物制品命名領(lǐng)域的應(yīng)用[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn),2008,9(3):189-194.

    [30]International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN).WHO Drug Information(Recommended INN list 46),2001,Vol.15,No.3-4:206[EB/OL].http://mednet.who.int/inn/db/media/docs/r-innlist46.pdf.

    猜你喜歡
    聚乙二醇氨基命名
    陶瓷助劑聚乙二醇分子結(jié)構(gòu)及熱變性研究
    煤炭與化工(2023年8期)2023-10-11 04:25:24
    豬δ冠狀病毒氨基肽酶N的研究進(jìn)展
    命名——助力有機(jī)化學(xué)的學(xué)習(xí)
    有一種男人以“暖”命名
    東方女性(2018年3期)2018-04-16 15:30:02
    為一條河命名——在白河源
    散文詩(2017年17期)2018-01-31 02:34:08
    聚乙二醇修飾重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的生物學(xué)活性驗(yàn)證
    相轉(zhuǎn)移催化合成2-氨基異煙酸
    普拉洛芬聯(lián)合聚乙二醇滴眼液治療干眼的臨床觀察
    聚乙二醇嵌段長(zhǎng)碳鏈二酸共聚物的合成與酶降解研究
    中國塑料(2014年1期)2014-10-17 02:46:33
    2-(N-甲氧基)亞氨基-2-苯基乙酸異松蒎酯的合成及表征
    欧美另类亚洲清纯唯美| 午夜精品国产一区二区电影 | 三级国产精品欧美在线观看| 国产男人的电影天堂91| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产精品国产高清国产av| 亚洲在线观看片| 老女人水多毛片| 午夜久久久久精精品| 超碰97精品在线观看| 欧美3d第一页| 国产精品久久久久久av不卡| 热99re8久久精品国产| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国语自产精品视频在线第100页| 国产一级毛片在线| www日本黄色视频网| 亚洲精品色激情综合| 18禁在线播放成人免费| 亚洲精品色激情综合| av在线天堂中文字幕| 欧美性猛交黑人性爽| 一本久久精品| 三级国产精品片| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 99热精品在线国产| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日韩国内少妇激情av| 亚洲第一区二区三区不卡| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 一本久久精品| 亚洲国产精品久久男人天堂| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日本免费在线观看一区| 看非洲黑人一级黄片| 国产黄a三级三级三级人| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲成人久久爱视频| 精品久久久久久久久久久久久| 国产成人午夜福利电影在线观看| 免费av不卡在线播放| 中文欧美无线码| 九九热线精品视视频播放| 春色校园在线视频观看| 午夜福利成人在线免费观看| kizo精华| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产激情偷乱视频一区二区| 日本熟妇午夜| 边亲边吃奶的免费视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲美女视频黄频| 国产精品一及| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲真实伦在线观看| 两个人的视频大全免费| 日本黄色视频三级网站网址| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 在线天堂最新版资源| 免费av毛片视频| 69av精品久久久久久| 久热久热在线精品观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 午夜精品国产一区二区电影 | 久久99热6这里只有精品| 波多野结衣巨乳人妻| 精品一区二区三区人妻视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产av一区在线观看免费| 久久久久久久久久久免费av| 日韩大片免费观看网站 | 久久久久免费精品人妻一区二区| 波多野结衣高清无吗| 亚洲国产欧美人成| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲欧美成人精品一区二区| 午夜福利在线在线| 偷拍熟女少妇极品色| 久久99热6这里只有精品| 国产探花极品一区二区| 波多野结衣一区麻豆| 黄色怎么调成土黄色| 曰老女人黄片| 久久精品国产亚洲av天美| 成年人免费黄色播放视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 中文字幕av电影在线播放| 18禁动态无遮挡网站| 成年人免费黄色播放视频| 国产国语露脸激情在线看| 国产免费视频播放在线视频| 日本91视频免费播放| videosex国产| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品日本国产第一区| 日韩电影二区| 全区人妻精品视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 欧美日韩精品成人综合77777| 综合色丁香网| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 久久国产精品大桥未久av| 国产成人免费观看mmmm| 男人爽女人下面视频在线观看| 在线观看一区二区三区激情| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲精品久久午夜乱码| 丝瓜视频免费看黄片| 九九在线视频观看精品| 久久久精品94久久精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 永久网站在线| 久久热在线av| 自线自在国产av| 熟女电影av网| 国产精品欧美亚洲77777| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产精品.久久久| 国产一区二区在线观看av| 午夜91福利影院| 午夜福利视频在线观看免费| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 中文字幕精品免费在线观看视频 | av又黄又爽大尺度在线免费看| 最近手机中文字幕大全| 国产淫语在线视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产男人的电影天堂91| 成人二区视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 成人国语在线视频| 久久人人爽人人片av| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 2022亚洲国产成人精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 午夜91福利影院| 丝瓜视频免费看黄片| 天堂中文最新版在线下载| 大片电影免费在线观看免费| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲av.av天堂| 在现免费观看毛片| kizo精华| 国产成人91sexporn| 在线 av 中文字幕| 国产不卡av网站在线观看| 香蕉国产在线看| 大片免费播放器 马上看| 久久久a久久爽久久v久久| 久久免费观看电影| 久久午夜福利片| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品熟女久久久久浪| 考比视频在线观看| 一区二区av电影网| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久久久久久久免费av| 男女高潮啪啪啪动态图| 新久久久久国产一级毛片| 午夜福利网站1000一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久99热6这里只有精品| videosex国产| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| a级毛色黄片| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| av片东京热男人的天堂| 妹子高潮喷水视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 丝袜脚勾引网站| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲av福利一区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 九草在线视频观看| 2018国产大陆天天弄谢| 久久久久久人妻| 大话2 男鬼变身卡| 卡戴珊不雅视频在线播放| 免费黄频网站在线观看国产| 大香蕉久久成人网| 日本欧美国产在线视频| 捣出白浆h1v1| 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产综合精华液| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 成人毛片60女人毛片免费| 久久综合国产亚洲精品| 天天影视国产精品| 精品国产乱码久久久久久小说| videossex国产| 久久久精品免费免费高清| 26uuu在线亚洲综合色| 国内精品宾馆在线| 国产成人精品福利久久| 久久久精品94久久精品| 18禁观看日本| 最新的欧美精品一区二区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲av成人精品一二三区| 国产成人aa在线观看| 免费大片黄手机在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 成年av动漫网址| 国产成人精品无人区| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲人成网站在线观看播放| 成人国语在线视频| 18禁观看日本| 婷婷色麻豆天堂久久| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲丝袜综合中文字幕| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲成人手机| 一边摸一边做爽爽视频免费| 丰满少妇做爰视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲在久久综合| 成年人免费黄色播放视频| 久久人妻熟女aⅴ| 久久这里只有精品19| 亚洲高清免费不卡视频| 欧美成人午夜免费资源| 欧美日韩综合久久久久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 热re99久久国产66热| 99久久人妻综合| 国产av码专区亚洲av| 秋霞伦理黄片| 大话2 男鬼变身卡| 爱豆传媒免费全集在线观看| 免费观看性生交大片5| 国产精品久久久久久久久免| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲精品国产av成人精品| 99国产精品免费福利视频| 亚洲精品色激情综合| 如何舔出高潮| 婷婷色麻豆天堂久久| 婷婷色综合www| 亚洲,欧美,日韩| 黑人高潮一二区| 18禁动态无遮挡网站| 一级,二级,三级黄色视频| av电影中文网址| 伦精品一区二区三区| 高清av免费在线| 国产在线一区二区三区精| av播播在线观看一区| av不卡在线播放| 亚洲精品美女久久av网站| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲三级黄色毛片| 国产成人91sexporn| 亚洲精品中文字幕在线视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产av国产精品国产| h视频一区二区三区| 亚洲美女视频黄频| 亚洲精品国产av蜜桃| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 高清欧美精品videossex| www.av在线官网国产| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲av在线观看美女高潮| 免费高清在线观看视频在线观看| 大香蕉97超碰在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 中文字幕av电影在线播放| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 一二三四在线观看免费中文在 | 欧美另类一区| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 伊人久久国产一区二区| 一区二区av电影网| 免费黄网站久久成人精品| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲精品日本国产第一区| 欧美最新免费一区二区三区| 男男h啪啪无遮挡| 国产又色又爽无遮挡免| 日韩av免费高清视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本色播在线视频| 国产亚洲一区二区精品| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产在视频线精品| 老司机影院毛片| av在线播放精品| 两个人免费观看高清视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 美女主播在线视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 黑丝袜美女国产一区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲av福利一区| 男女午夜视频在线观看 | 久热久热在线精品观看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产精品熟女久久久久浪| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久韩国三级中文字幕| videosex国产| 亚洲成人手机| 欧美最新免费一区二区三区| 看免费av毛片| 免费看不卡的av| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲av国产av综合av卡| av不卡在线播放| 最近中文字幕2019免费版| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产探花极品一区二区| 两个人看的免费小视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产激情久久老熟女| 亚洲av在线观看美女高潮| 少妇被粗大猛烈的视频| 丝袜在线中文字幕| 哪个播放器可以免费观看大片| 日韩 亚洲 欧美在线| av.在线天堂| 99九九在线精品视频| videosex国产| 久久精品国产综合久久久 | 美国免费a级毛片| 亚洲经典国产精华液单| 午夜福利视频精品| 女人久久www免费人成看片| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产日韩欧美在线精品| 欧美精品国产亚洲| 免费人成在线观看视频色| 亚洲av福利一区| 在线观看人妻少妇| 亚洲国产av新网站| 国产在线一区二区三区精| 亚洲av成人精品一二三区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 成人手机av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲人成77777在线视频| 国产av国产精品国产| 免费看光身美女| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美激情国产日韩精品一区| 91在线精品国自产拍蜜月| 色5月婷婷丁香| 两个人看的免费小视频| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲国产日韩一区二区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产午夜精品一二区理论片| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 91久久精品国产一区二区三区| 在线观看一区二区三区激情| 中国三级夫妇交换| 美女中出高潮动态图| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品国产av在线观看| 夫妻午夜视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 精品一区在线观看国产| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩成人伦理影院| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲久久久国产精品| 9色porny在线观看| 免费在线观看完整版高清| 青春草亚洲视频在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 免费观看无遮挡的男女| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲国产最新在线播放| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 咕卡用的链子| 国产成人精品无人区| 黄色视频在线播放观看不卡| av在线观看视频网站免费| 久久精品久久久久久久性| 亚洲天堂av无毛| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美日韩精品成人综合77777| 成人二区视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲av成人精品一二三区| 97在线人人人人妻| 久久久国产一区二区| 人妻 亚洲 视频| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲国产日韩一区二区| 日韩欧美精品免费久久| 国产免费一级a男人的天堂| 国产老妇伦熟女老妇高清| 日韩人妻精品一区2区三区| 美女内射精品一级片tv| 男女免费视频国产| 色婷婷久久久亚洲欧美| 18在线观看网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 69精品国产乱码久久久| 亚洲美女搞黄在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 男女午夜视频在线观看 | 久久久精品免费免费高清| 搡老乐熟女国产| 国产毛片在线视频| 丝袜美足系列| 高清黄色对白视频在线免费看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久人人爽人人片av| 国产一区二区三区av在线| 18禁观看日本| 亚洲精品色激情综合| 人妻 亚洲 视频| 青青草视频在线视频观看| 99re6热这里在线精品视频| 久久99热这里只频精品6学生| 久久久久久久久久成人| 嫩草影院入口| 成人毛片60女人毛片免费| 久久人人爽人人片av| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产在线一区二区三区精| av又黄又爽大尺度在线免费看| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产亚洲欧美精品永久| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久久久人妻精品一区果冻| 伦理电影大哥的女人| 美国免费a级毛片| 亚洲av欧美aⅴ国产| 少妇熟女欧美另类| 视频区图区小说| 91成人精品电影| 久久人人爽人人爽人人片va| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品一区www在线观看| av播播在线观看一区| 男人舔女人的私密视频| 国产男人的电影天堂91| 国产成人一区二区在线| 久久韩国三级中文字幕| 男女下面插进去视频免费观看 | 欧美bdsm另类| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲欧洲日产国产| 在线天堂中文资源库| 99九九在线精品视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 有码 亚洲区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 精品久久久精品久久久| 午夜日本视频在线| 自线自在国产av| 午夜激情久久久久久久| 久久精品国产亚洲av涩爱| 精品久久久精品久久久| 婷婷色麻豆天堂久久| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| av又黄又爽大尺度在线免费看| 人妻 亚洲 视频| av在线播放精品| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产福利在线免费观看视频| 国产亚洲一区二区精品| 七月丁香在线播放| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美xxⅹ黑人| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 久久午夜综合久久蜜桃| 色网站视频免费| 少妇人妻精品综合一区二区| 欧美bdsm另类| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 国内精品宾馆在线| 香蕉国产在线看| 免费黄频网站在线观看国产| 久久热在线av| 国产精品久久久久久久电影| 久久99热6这里只有精品| 久久久久久伊人网av| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲精品自拍成人| 久久精品国产a三级三级三级| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产又色又爽无遮挡免| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 秋霞伦理黄片| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲av欧美aⅴ国产| 三上悠亚av全集在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 久久久久国产网址| 色婷婷久久久亚洲欧美| 69精品国产乱码久久久| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产xxxxx性猛交| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产免费一级a男人的天堂| 久热久热在线精品观看| 久久久国产一区二区| 欧美日本中文国产一区发布| 美女国产高潮福利片在线看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 在线观看一区二区三区激情| xxxhd国产人妻xxx| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲精品456在线播放app| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲精品一二三| 国产免费一区二区三区四区乱码| 精品人妻偷拍中文字幕| 三上悠亚av全集在线观看| 午夜久久久在线观看| 国产免费现黄频在线看| 亚洲人与动物交配视频| 精品一区二区免费观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 丰满少妇做爰视频| 黄片无遮挡物在线观看| 少妇精品久久久久久久| 看免费av毛片| 国产永久视频网站| 欧美成人午夜免费资源| 成人影院久久| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 一级毛片 在线播放| 亚洲,欧美精品.| 午夜福利影视在线免费观看| 国产 一区精品| 国产日韩欧美在线精品| 日本av手机在线免费观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 色5月婷婷丁香| 我要看黄色一级片免费的| 69精品国产乱码久久久| 人妻 亚洲 视频| 最后的刺客免费高清国语| 国产一区二区三区av在线| 久久狼人影院| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲精品视频女| av黄色大香蕉| 黑人欧美特级aaaaaa片| 免费观看在线日韩| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 日韩av免费高清视频| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲国产色片| 又大又黄又爽视频免费| av视频免费观看在线观看| 一本久久精品| 中文欧美无线码| 日韩精品免费视频一区二区三区 | kizo精华| 日本欧美国产在线视频| 最新中文字幕久久久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 高清欧美精品videossex| 久久精品国产自在天天线| 免费看不卡的av| 免费日韩欧美在线观看| 少妇人妻 视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久国内精品自在自线图片| 日本色播在线视频| 赤兔流量卡办理| 国内精品宾馆在线|