直腸癌新輔助治療后臨床完全緩解患者不同處理措施預(yù)后效果的Meta分析

李 俊，崔 健，張海增

直腸癌患者行新輔助治療后，部分患者達(dá)到臨床完全緩解(clinical complete response,cCR)，甚至達(dá)到病理完全緩解(complete pathological response, pCR)，根據(jù)NCCN指南此部分患者應(yīng)該接受標(biāo)準(zhǔn)的根治性手術(shù)，但是，越來越多的臨床醫(yī)師開始研究局部切除或嚴(yán)密隨訪觀察的可行性。Maas等[1]對17個試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析后發(fā)現(xiàn)cCR患者行全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision, TME)術(shù)后，達(dá)pCR患者的5年無病生存率(disease free survival rate, DFS)為83.3%，而未達(dá)到pCR患者為65.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明pCR患者腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著降低。TME最大程度的消除了原發(fā)病灶及區(qū)域引流淋巴結(jié)中腫瘤殘留的可能性，顯著降低了局部復(fù)發(fā)率，但TME手術(shù)相應(yīng)的缺點(diǎn)為手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥多、低位直腸癌患者保留肛門幾率減小導(dǎo)致許多患者不得不接受腹壁造瘺，即使保留肛門后也會存在一定程度的排便功能障礙，生活質(zhì)量下降，同時，TME術(shù)并不能完全消除局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。近年來有學(xué)者開始對部分經(jīng)過嚴(yán)密選擇的病例采用局部切除或嚴(yán)密觀察的非手術(shù)治療臨床觀察，也取得了較好的結(jié)果。目前根治性手術(shù)是直腸癌新輔助治療后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而非手術(shù)治療臨床觀察和局部切除是否能夠使患者得到相同的預(yù)后，尚無大宗病例報道。本文綜合各文獻(xiàn)報道的資料數(shù)據(jù)，對根治性手術(shù)、局部切除和非手術(shù)治療臨床觀察三種治療方式局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、長期生存率進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療直腸癌新輔助治療后cCR患者的方式選擇提供依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 資料來源

(1)檢索策略：以“rectal cancer”、“rectal adenocarcinoma”、“rectal neoplasms”、“neoadjuvant therapy”、“neoadjuvant chemoradiotherapy”，“preoperative therapy”、“radiochemotherapy”、“radiotherapy”、“complete clinical response”、“complete pathological response”為英文主題詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed，收集所有公開發(fā)表的英文文獻(xiàn)，同時根據(jù)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工篩查。(2)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有關(guān)于直腸癌新輔助治療后達(dá)cCR治療措施的研究文獻(xiàn)；②相關(guān)文獻(xiàn)均為原創(chuàng)性研究；③相關(guān)文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，且公開發(fā)表，能夠在PubMed進(jìn)行檢索并獲得全文；④如果數(shù)據(jù)發(fā)表在一篇文獻(xiàn)以上，僅最新發(fā)表的文獻(xiàn)被納入。(3)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非英文文獻(xiàn)；②不能提取和計(jì)算有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③同批標(biāo)本重復(fù)報道文獻(xiàn)資料；④研究資料可能存在嚴(yán)重偏倚或錯誤的文獻(xiàn)資料。(4)數(shù)據(jù)摘錄：由兩名工作人員(李俊和崔健)獨(dú)立整理原始文獻(xiàn)、摘錄相關(guān)數(shù)據(jù)并在所有數(shù)據(jù)上達(dá)到一致。對每一個納入的文獻(xiàn)摘錄以下信息：第一作者姓名、雜志和發(fā)表年代、樣本量、根治性手術(shù)病例數(shù)、局部切除病例數(shù)、非手術(shù)治療臨床觀察病例數(shù)、男女性別比例、平均或中位年齡、放化療方案、局部復(fù)發(fā)人數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移人數(shù)、3～5年生存期人數(shù)、無病生存人數(shù)、總生存人數(shù)、患者疾病分期、隨訪時間、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移后治療措施。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析方法

本研究采用Meta分析方法進(jìn)行研究，采用定性研究對納入文獻(xiàn)中病例對照研究中的數(shù)據(jù)作異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明各研究間效應(yīng)量不存在異質(zhì)性，選用基于固定效應(yīng)模型(fixed effect model, FEM)的Mantel-Haenszel方法進(jìn)行RR合并；如各研究間效應(yīng)量存在異質(zhì)性，則選用基于隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model, REM) 的DerSimonian-Laird法對RR進(jìn)行合并。利用漏斗圖法分析評價發(fā)表偏倚。運(yùn)用SAS8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

本研究最終納入10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，非手術(shù)治療臨床觀察與局部切除對照文獻(xiàn)5篇[1-5]，局部切除與根治性手術(shù)對照文獻(xiàn)5篇[6-10]，相關(guān)文獻(xiàn)無對照者共26篇，均剔除 (圖1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 非手術(shù)治療臨床觀察組與根治手術(shù)組的對比

最終納入非手術(shù)治療臨床觀察與根治性手術(shù)治療對照研究文獻(xiàn)共5篇，相關(guān)資料見表1、2。非手術(shù)治療臨床觀察和手術(shù)治療對照研究定性分析結(jié)果見表3。

表1 非手術(shù)治療臨床觀察與根治性手術(shù)治療納入文獻(xiàn)的一般資料

表2 非手術(shù)治療臨床觀察與根治性手術(shù)治療納入研究的治療方案

表3 非手術(shù)治療臨床觀察與根治性手術(shù)治療納入文獻(xiàn)Meta分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2.1 局部復(fù)發(fā)率 5項(xiàng)研究均比較了局部復(fù)發(fā)率，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=0.806，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=1.97，P=0.742)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。非手術(shù)治療臨床觀察組與根治性手術(shù)組相比，局部復(fù)發(fā)率RR=5.33，95%CI: 1.64～17.36，P=0.005(見圖2)，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明非手術(shù)治療臨床觀察組復(fù)發(fā)率顯著高于根治性手術(shù)組。

圖2 非手術(shù)治療臨床觀察和根治性手術(shù)局部復(fù)發(fā)率比較

2.2.2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率 5項(xiàng)研究均比較了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=1.000，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=3.55，P=0.315)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。非手術(shù)治療臨床觀察組與根治性手術(shù)組相比，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率RR=0.868，95%CI: 0.16～41.11，P=0.754(見圖3)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 非手術(shù)治療臨床觀察和根治性手術(shù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較

2.2.3 總復(fù)發(fā)率 5項(xiàng)研究均比較了總復(fù)發(fā)率(局部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=1.000，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=8.03，P=0.09)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。非手術(shù)治療臨床觀察組與根治性手術(shù)組相比，總復(fù)發(fā)率危險性提高了2.37倍，95%CI: 1.15～4.85，P=0.019(見圖4)，兩者差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明非手術(shù)治療臨床觀察組總復(fù)發(fā)率高于根治性手術(shù)組。

圖4 非手術(shù)治療臨床觀察和根治性手術(shù)總復(fù)發(fā)率比較

2.3.4 長期生存率比較 5項(xiàng)研究均比較了3～5年總生存率，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=0.462，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性顯著(χ2=44.32，P=0.000)，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。非手術(shù)治療臨床觀察組與根治性手術(shù)組相比，3～5年總生存率RR=0.892，95%CI: 0.66～1.21，P=0.467(見圖5)，兩者差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 非手術(shù)治療臨床觀察和根治性手術(shù)長期生存率比較

2.3 局部切除與根治性手術(shù)

局部切除與根治性手術(shù)治療對照研究文獻(xiàn)共5篇，相關(guān)資料見表4、5。局部切除和手術(shù)治療對照研究定性分析結(jié)果見表6。

表4 局部切除和根治性手術(shù)納入研究的一般資料

表5 局部切除和根治性手術(shù)納入研究的治療方案

表6 局部切除和根治性手術(shù)納入文獻(xiàn)Meta分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3.1 局部復(fù)發(fā)率 5項(xiàng)研究均比較了局部復(fù)發(fā)率，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=1.000，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=0.84,P=0.658)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。局切組與根治性手術(shù)組相比，局部復(fù)發(fā)率RR=1.25，95%CI: 0.64～2.44，P=0.512，兩者差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率 5項(xiàng)研究均比較了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=1.000，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=0.32,P=0.853)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。局切組與根治性手術(shù)組相比，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率RR=0.55，95%CI: 0.27～1.10，P=0.092(見圖6)，雖然根治性手術(shù)組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高于局切組，但是兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 局部切除和根治性手術(shù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較

2.3.3 總復(fù)發(fā)率比較 5項(xiàng)研究均比較了總復(fù)發(fā)率，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=0.296，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=0.61,P=0.737)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。局切組與根治性手術(shù)組相比，總復(fù)發(fā)率RR=0.77，95%CI: 0.49～1.22，P=0.270(見圖7)，兩者差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 長期生存率比較 5項(xiàng)研究均比較了5年總生存率，漏斗圖法分析發(fā)表偏倚P=1.000，顯示無發(fā)表偏倚，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(χ2=2.48，P=0.289)，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。局切組與根治性手術(shù)組相比，5年總生存率危險性提高了1.06，95%CI: 1.00～1.13，P=0.043(見圖8)，兩者具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，局切組5年OS率優(yōu)于根治性手術(shù)組。

圖7 局部切除和根治性手術(shù)總復(fù)發(fā)率比較

圖8 局部切除和根治性手術(shù)5年生存率比較

3 討論

3.1 非手術(shù)治療臨床觀察和根治性手術(shù)的比較

本Meta分析結(jié)果提示非手術(shù)治療臨床觀察與根治性手術(shù)治療相比，非手術(shù)治療臨床觀察和根治性手術(shù)局部復(fù)發(fā)率及總復(fù)發(fā)率均高于根治性手術(shù)，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和3～5年總生存率與根治性手術(shù)無明顯差異。本研究所納入非手術(shù)治療臨床觀察病例均為直腸癌行新輔助治療后達(dá)cCR患者，對比根治性手術(shù)患者為術(shù)后證實(shí)為pCR患者，5篇文獻(xiàn)研究節(jié)點(diǎn)均為3～5年總生存率，分析結(jié)果認(rèn)為雖然非手術(shù)治療臨床觀察局部復(fù)發(fā)率和總復(fù)發(fā)率高于根治性手術(shù)，但非手術(shù)治療臨床觀察最常見復(fù)發(fā)部位為直腸腔內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后通過補(bǔ)救性手術(shù)治療，大部分患者仍可達(dá)到根治，從而長期生存率并未下降，進(jìn)而認(rèn)為，經(jīng)嚴(yán)格篩選的cCR患者(體格檢查和直腸指檢、直腸腔內(nèi)超聲、血清CEA、直腸鏡檢查并活檢、胸部X線片和盆腔CT掃描)，可以通過非手術(shù)治療臨床觀察達(dá)到與根治性手術(shù)相同的預(yù)后。研究顯示非手術(shù)治療臨床觀察和根治性手術(shù)治療在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面無顯著差異，該結(jié)論可以認(rèn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生與兩種處理方式無相關(guān)性。Wang等[11]的研究中納入了cCR患者80例，均進(jìn)行非手術(shù)治療臨床觀察，中位無病生存時間為18個月，其中高達(dá)62例(77.5%)局部復(fù)發(fā)，5年生存率為72%，該研究結(jié)果認(rèn)為非手術(shù)治療臨床觀察預(yù)后差，不支持非手術(shù)治療臨床觀察。Nakagawa等[12]對行CRT后達(dá)到cCR的10例直腸癌患者進(jìn)行非手術(shù)治療臨床觀察方案，結(jié)果8例患者在9個月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)風(fēng)險高。因此非手術(shù)治療臨床觀察的效果需要更多的多中心、大宗、隨機(jī)對照研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

3.2 局部切除和根治性手術(shù)的比較

本Meta分析結(jié)果提示局部切除與根治性手術(shù)治療相比，局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及總復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而5年生存率率高于根治性手術(shù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要指出的是，本研究納入的5篇文獻(xiàn)中，進(jìn)行局部切除的患者部分來源于拒絕行根治性手術(shù)、有相關(guān)手術(shù)禁忌或外科醫(yī)師傾向選擇局部切除，而并非全部達(dá)cCR患者；根治性手術(shù)組患者來源于新輔助治療后患者，也并非全部達(dá)pCR患者。但本研究結(jié)果仍提示即使患者行局部切除，也能達(dá)到與根治性手術(shù)相似的預(yù)后。分析其可能原因?yàn)椋?1)局部切除患者病期相對較早，本研究納入文獻(xiàn)中進(jìn)行局切的患者Ⅰ期6例(占9.5%)，Ⅱ期45例(占71.43%)，而根治性手術(shù)的患者Ⅰ期為12例(占2.6%)，Ⅱ期197例(占48.6%)。從組成比例上看，局切組病期較根治性手術(shù)早，其預(yù)后較好，但是遺憾的是本文納入文獻(xiàn)中部分文獻(xiàn)未對病變分期進(jìn)行詳細(xì)描述，同時也未對預(yù)后做分層研究，故未能進(jìn)行病期分期差異及不同分期預(yù)后的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。(2)局部切除病例數(shù)少，可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。(3)有相關(guān)手術(shù)禁忌的患者年齡偏大，相關(guān)文獻(xiàn)報道年齡是直腸癌預(yù)后相關(guān)因素，年齡越大，腫瘤惰性程度也就越高，所以預(yù)后相對較好。(4)根治性手術(shù)患者來源中包含了非pCR患者(620/942, 65.82%)，非pCR患者預(yù)后較pCR患者差，且局切組中也包含了部分非cCR患者。上述因素均可能影響分析結(jié)果。目前局部切除仍未得到廣泛的推廣和應(yīng)用，其最主要的問題在于即使達(dá)到病理完全緩解(ypT0)的患者，仍然有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。Bujko等[13]回顧性分析結(jié)論提示ypT0患者淋巴結(jié)陽性率仍可有1%，且隨著腫瘤治療前T分期增高而增高(T1：0～12%，T2：12%～28%，T3、4：36%～79%)，Kundel等[7]報道5%的pT0患者淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。這部分患者雖原發(fā)病灶腫瘤完全消退，但是仍有淋巴結(jié)腫瘤殘留的可能，如果不行根治性手術(shù)，患者將在一定時期內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

通過定性分析非手術(shù)治療臨床觀察與根治性手術(shù)、局部切除與根治性手術(shù)的相關(guān)預(yù)后指標(biāo)，結(jié)果提示直腸癌新輔助治療后達(dá)臨床完全緩解患者行非手術(shù)觀察的局部復(fù)發(fā)率、總復(fù)發(fā)率高于根治性手術(shù)，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、長期生存與根治性手術(shù)相比無顯著差異。局部切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與根治性手術(shù)相比無顯著差異，行局部切除者術(shù)長期生存甚至優(yōu)于根治性手術(shù)。故可以認(rèn)為，經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇的cCR病例可以進(jìn)行非手術(shù)臨床觀察和局部切除。但研究結(jié)論仍需大樣本多中心研究、尤其是隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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