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    腦靶向納米載體材料研究進(jìn)展

    2014-04-05 16:11:25王彬輝章文紅張曉芬賀露佳
    實(shí)用藥物與臨床 2014年10期
    關(guān)鍵詞:阿霉素梔子乳化

    王彬輝,章文紅*,張曉芬,賀露佳,吳 敏

    0 引言

    血腦屏障的存在可避免毒素、病毒等有害物質(zhì)的侵害,對大腦形成保護(hù),但亦限制藥物入腦,影響治療。納米粒(Nanoparticle,NP)具有小粒子特征,易穿透血腦屏障,實(shí)現(xiàn)腦靶向。制備納米粒的關(guān)鍵是載體材料,理想的載體材料應(yīng)具有靶向、緩控釋、毒副反應(yīng)少等特點(diǎn)。載體材料種類、制備方法、納米粒粒徑、表面修飾等是影響其腦靶向性的重要因素。本文就PLA、PLGA、PCL、PBCA、PAMAM、CS等作為載體材料制備的納米粒入腦情況進(jìn)行綜述,并重點(diǎn)探討納米粒粒徑大小、表面修飾等對入腦的影響。

    1 聚乳酸

    聚乳酸(Polylactic acid,PLA)的制備方法主要有復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法、乳化-溶劑揮發(fā)法、沉積法、溶劑擴(kuò)散-揮發(fā)法、復(fù)乳法等。

    包強(qiáng)等[1]采用復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備了4組NT-I-PLA-NP,平均粒徑分別為70.4、127.8、266.8、322.5 nm,Zeta電位分別為-9.94、-14.91、-12.87、-21.36 mV。以大鼠尾靜脈注射NT-I-PLA-NP為對照,大鼠鼻腔給NT-I-PLA-NP為實(shí)驗(yàn),考察粒徑對NP入腦的影響。結(jié)果顯示,70.4、127.8、266.8、322.5 nm NT-I-PLA-NP的Cmax分別為24.89、21.64、18.25、16.37、14.95 μg/L,表明粒徑對NP入腦有較明顯影響,粒徑<100 nm時(shí),可明顯增加NT-I腦內(nèi)濃度。

    Xia等[2]采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備PEG-PLA-NP,平均粒徑:90 nm,Zeta電位:-20.5 mV,經(jīng)CPPS修飾的PEG-PLA-NP平均粒徑:100 nm,Zeta電位:-4.42 mV。大鼠藥動學(xué)及小鼠組織分布顯示CPPS修飾的PEG-PLA-NP可顯著蓄積于腦靶部位。

    王華芳等[3]采用沉積法制備空白PLA-NP,平均粒徑:162.1 nm,Zeta電位:-29.52 mV,經(jīng)熒光標(biāo)記后的空白PLA-NP Zeta電位:-13.4 mV,經(jīng)P-80修飾后的熒光標(biāo)記空白PLA-NP Zeta電位:-10.17 mV,Zeta電位分別較空白PLA-NP正移54.6%和65.5%。小鼠尾靜脈分別注射熒光標(biāo)記空白PLA-NP、P-80修飾的熒光標(biāo)記空白PLA-NP,考察P-80修飾對NP入腦的影響。結(jié)果顯示,P-80修飾的熒光標(biāo)記空白PLA-NP注射45 min后,腦組織熒光強(qiáng)度達(dá)到峰值(221.5),4 h后熒光強(qiáng)度仍可達(dá)最大值的65%;而未經(jīng)P-80修飾的熒光標(biāo)記空白PLA-NP尾靜脈注射10 min后,腦組織熒光強(qiáng)度就達(dá)到峰值(92.6),4 h后熒光強(qiáng)度僅為最大值的34.8%。通過熒光強(qiáng)度可知,P-80修飾的熒光標(biāo)記空白PLA-NP入腦量是未經(jīng)P-80修飾的熒光標(biāo)記空白PLA-NP的2.4倍。表明經(jīng)P-80修飾后,PLA-NP既有緩釋作用,又可以增加入腦量。

    邊俊杰等[4]采用溶劑擴(kuò)散-揮發(fā)法制備CS、P-80、冰片薄荷低共熔物等多重修飾的茴拉西坦-PLA-NP,平均粒徑:141.5 nm,Zeta電位:20.4 mV。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示,經(jīng)多重修飾的茴拉西坦-PLA-NP在pH 7.4、pH 4.0的PBS中2 h釋藥量達(dá)70%,24 h釋藥量約為88%,表明經(jīng)多重修飾的茴拉西坦-PLA-NP有緩釋作用。

    Zhang等[5]采用復(fù)乳法制備了CS修飾的NT-PLA-NP,平均粒徑:140.5 nm,Zeta電位:33.71 mV。大鼠鼻腔給藥后,測定PAG部位NT濃度,結(jié)果顯示,鼻腔給藥150 min后,PAG部位藥物濃度即達(dá)峰值,CS修飾的NT-PLA-NP的Cmax及AUC0~8 h均高于NT-PLA-NP,絕對生物利用度為NT-PLA-NP的151%,表明經(jīng)過CS修飾的NT-PLA-NP經(jīng)鼻黏膜給藥后大鼠腦內(nèi)藥物濃度明顯提高。

    2 乳酸-羥基乙酸共聚物

    乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)的制備方法主要有復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法、雙乳化溶劑揮發(fā)法。

    李范珠等[6]采用復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備NT-PLGA-NP,平均粒徑:320.2 nm,Zeta電位:-13.4 mV。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示:經(jīng)P-80和冰片修飾的NT-PLGA-NP 24 h釋藥量達(dá)92.06%,而未修飾的NT-PLGA-NP 24 h釋藥量<60%。大鼠鼻粘膜給藥后發(fā)現(xiàn),用P-80和冰片修飾的NT-PLGA-NP在大鼠體內(nèi)半衰期為34.82 h,而未修飾的NT-PLGA-NP在大鼠體內(nèi)半衰期為44.14 h。結(jié)果顯示,經(jīng)P-80和冰片修飾的較未修飾NT-PLGA-NP半衰期及釋藥時(shí)間均明顯縮短。表明P-80和冰片修飾NT-PLGA-NP后可促進(jìn)藥物釋放。

    Chen等[7]采用復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備siRNA-PLGA-NP,平均粒徑:96.59 nm,Zeta電位:-9.11 mV,經(jīng)EGFP-EGF1修飾的siRNA-PLGA-NP平均粒徑:106.08 nm,Zeta電位:-11.15 mV。大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)實(shí)驗(yàn)顯示,與siRNA-PLGA-NP相比,EGFP-EGF1-siRNA-PLGA-NP能更好地被BMECs吸收,BMECs表達(dá)組織因子mRNA水平明顯降低,且與lipofectamine 2000轉(zhuǎn)染相比,EGFP-EGF1-siRNA-PLGA-NP細(xì)胞毒性更低,表明EGFP-EGF1修飾的PLGA-NP能有效遞送siRNA至BMECs。

    Yan等[8]采用雙乳化溶劑揮發(fā)法制備了胰島素-PLGA-NP,平均粒徑:189 nm,Zeta電位:-10.4 mV,經(jīng)TAT修飾的胰島素-PLGA-NP平均粒徑稍微表達(dá),Zeta電位:+11.3 mV。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示,Tat-胰島素-PLGA-NP 24 h釋藥量為23%。體外Caco-2細(xì)胞吸收實(shí)驗(yàn)顯示,Tat-胰島素-PLGA-NP細(xì)胞攝取為胰島素-PLGA-NP的4.5倍。大鼠鼻腔給藥后顯示,Tat-胰島素-PLGA-NP在大腦和嗅球的含量分別為3.36%、2.64%,而胰島素-PLGA-NP在大腦和嗅球的含量只有0.95%和0.405%,結(jié)果表明,經(jīng)細(xì)胞穿膜肽修飾的PLGA-NP具有潛在提高大分子物質(zhì)入腦的能力。

    張海燕等[9]采用復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備梔子苷-PLGA-NP,平均粒徑:150.2 nm,Zeta電位:-12.0 mV,經(jīng)CS修飾的梔子苷-CS-PLGA-NP平均粒徑:204.3 nm,Zeta電位:5.1 mV。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示,梔子苷-CS-PLGA-NP 5 d釋藥量達(dá)70%,梔子苷-PLGA-NP 5 d釋藥量為58%,而梔子苷溶液2 h釋藥量接近100%。大鼠鼻腔給藥后發(fā)現(xiàn),梔子苷-CS-PLGA-NP給藥120 min后,腦血藥濃度達(dá)峰值(約30 μg/L);梔子苷-PLGA-NP給藥60 min后,腦血藥濃度達(dá)峰值(約39 μg/L);而梔子苷溶液給藥30 min后,腦血藥濃度即達(dá)峰值(約95 μg/L)。梔子苷-CS-PLGA-NP、梔子苷-PLGA-NP、梔子苷溶液血漿中的AUC分別為8 962、9 377、17 144 mg·min/L,大腦中的AUC分別為29 518、20 786、14 265 mg·min/L。表明經(jīng)CS修飾的梔子苷-CS-PLGA-NP具有緩釋性,能顯著提高梔子苷在大腦內(nèi)的濃度。

    譚遠(yuǎn)貞等[10]制備了P-80-H102肽-PLGA-NP。小鼠尾靜脈注射給藥后發(fā)現(xiàn),H102肽-PLGA-NP、P-80-H102肽-PLGA-NP在腦內(nèi)的AUC分別為3.743、5.315 mg·min/L。分別用濃度1%、2%、4%、8%和16%的P-80來修飾H102肽-PLGA-NP,用以培養(yǎng)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,測定細(xì)胞存活率,考察不同濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP對腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性。結(jié)果顯示,孵育2 h后,8%及以上濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP培養(yǎng)的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基本不存活,而4%及以下濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP培養(yǎng)的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞仍有80%存活;孵育24 h后,4%濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP顯示較大毒性,腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存活率下降到23%,而2%濃度P-80修飾H102肽-PLGA-NP對細(xì)胞毒性仍很小,腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存活率仍超過90%。表明P-80修飾后可增加H102肽-PLGA-NP的入腦量,且2%濃度以下的P-80修飾的H102肽-PLGA-NP安全性較好。

    曾敏等[11]采用復(fù)合乳液法制備了OX26-EM-HBPG-PLGA-NP,平均粒徑:170 nm,Zeta電位:-27 mV。用大鼠大腦分離培養(yǎng)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞建立血腦屏障體外模型,分別加入濃度為0、30、100、300、600、900、2 700 μg/mL的HBPG-PLGA-NP、EM-HBPG-PLGA-NP、OX26-EM-HBPG-PLGA-NP,考察OX26-EM-HBPG-PLGA-NP細(xì)胞毒性及血液相容性。結(jié)果顯示,較低濃度和合適劑量的OX26-EM-HBPG-PLGA-NP對腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞毒性較低,溶血率低,對大鼠血常規(guī)凝血系統(tǒng)沒有影響,具有良好的生物安全性。

    3 聚己內(nèi)酯

    聚己內(nèi)酯(Polycaprolactone,PCL)的制備方法主要為溶劑揮發(fā)法、乳化-溶劑揮發(fā)法。

    徐磊等[12]采用溶劑揮發(fā)法制備P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP,平均粒徑:204.95 nm,Zeta電位:-20.14 mV,而未經(jīng)P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP平均粒徑:258.48 nm,Zeta電位:-13.55 mV。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示,P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP 5 d和28 d的釋藥量分別為25.76%和34.90%,而未經(jīng)P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP 5 d和28 d的釋藥量僅為18.25%和24.73%,表明P-80修飾多西紫杉醇-PCL-NP后可促進(jìn)藥物釋放。

    Liu等[13]采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備NAP-PCL-NP,平均粒徑:76.2 nm,Zeta電位:-24.24 mV,經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白(Lf)修飾的NAP-PCL-NP平均粒徑:88.4 nm,Zeta電位:-23.56 mV。大鼠鼻腔給藥后顯示,Lf-NAP-PCL-NP和NAP-PCL-NP組血藥濃度相似,均在給藥后1 h達(dá)峰,但Lf-NAP-PCL-NP組在大腦(移除海馬)、小腦、嗅束、嗅球和海馬的AUC0~8 h分別是NAP-PCL-NP組的1.36、1.53、1.70、1.57和1.23倍。較低劑量(0.05 μg)Lf-NAP-PCL-NP即可改善Aβ1-40和鵝蕈膏酸誘導(dǎo)的阿爾茨海默病小鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力及海馬神經(jīng)元損傷,達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的目的。

    4 α-聚氰基丙烯酸丁酯

    α-聚氰基丙烯正丁酯(Polybutylcyanoacrylate,PBCA)的制備方法主要有孵化法、乳化聚合法、界面聚合法。

    Shahmabadi等[14]采用乳化聚合法制備P-80-順鉑-PBCA-NP,平均粒徑:489 nm,Zeta電位:-20 mV。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示,P-80-順鉑-PBCA-NP 51 h的釋藥量為3.18%,且冷凍干燥2個(gè)月后納米粒仍保持穩(wěn)定。分別設(shè)立P-80-順鉑-PBCA-NP、順鉑水溶液及未處理組,考察P-80-順鉑-PBCA-NP對腦膠質(zhì)瘤大鼠存活時(shí)間的影響。結(jié)果顯示,P-80-順鉑-PBCA-NP組腦膠質(zhì)瘤大鼠平均存活時(shí)間19.6 d,順鉑水溶液組腦膠質(zhì)瘤大鼠平均存活時(shí)間17.5 d,未處理組腦膠質(zhì)瘤大鼠平均存活時(shí)間16 d。表明P-80-順鉑-PBCA-NP可延長腦膠質(zhì)瘤腫瘤大鼠的平均存活時(shí)間。

    Lin等[15]制備了辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP(HRP分子量:44 kDa;EGFP分子量:29 kDa),平均粒徑:148.6 nm,經(jīng)P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP平均粒徑分別增加了15.5%和 25.7%。正常大鼠及腦損傷大鼠靜脈注射給藥后發(fā)現(xiàn),正常大鼠給藥45 min后,幾乎未檢測到P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP,給藥48 h后,檢測到少量P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP;而腦損傷大鼠給藥4 h后,P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP廣泛分布于腦部受傷部位,表明經(jīng)P-80修飾的NP能有效地將大分子藥物遞送入受傷腦部。

    黃樂松等[16]采用乳化聚合法制備了吉西他濱-PBCA-NP,平均粒徑:112 nm。以吉西他濱-PBCA-NP、生理鹽水為對照,考察P-80-吉西他濱-PBCA-NP對小鼠存活時(shí)間的影響,結(jié)果顯示,P-80修飾的吉西他濱-PBCA-NP組、吉西他濱-PBCA-NP組、生理鹽水組的小鼠平均存活時(shí)間分別為25.5、23.7、21.5 d。表明P-80修飾的吉西他濱-PBCA-NP可適當(dāng)延長腫瘤患者的平均存活時(shí)間。

    趙燕敏等[17]采用乳化聚合法制備了P-80-NT-PBCA-NP,平均粒徑:78.3 nm,Zeta電位:-15.37 mV。采用大鼠大腦分離培養(yǎng)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞,建立血腦屏障體外模型,以NT組、空白PBCA-NP組和未修飾NT-PBCA-NP組作為對照,考察P-80-NT-PBCA-NP對腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性,結(jié)果顯示,當(dāng)NT質(zhì)量濃度≤200 ng/mL時(shí),NT組、空白PBCA-NP組、未修飾NT-PBCA-NP組和P-80-NT-PBCA-NP組均無細(xì)胞毒性;當(dāng)NT質(zhì)量濃度>200 ng/mL時(shí),空白PBCA-NP組、未修飾NT-PBCA-NP組和P-80-NT-PBCA-NP組的細(xì)胞毒性較NT組明顯増大,且P-80-NT-PBCA-NP組的細(xì)胞毒性較空白PBCA-NP組、未修飾NT-PBCA-NP組稍大,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)NT質(zhì)量濃度為150 ng/mL時(shí),未修飾NT-PBCA-NP組、P-80-NT-PBCA-NP組的轉(zhuǎn)運(yùn)量均大于NT組,且P-80-NT-PBCA-NP組的轉(zhuǎn)運(yùn)量與未修飾NT-PBCA-NP組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明P-80修飾的NT-PBCA-NP能跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn),但當(dāng)P-80-NT-PBCA-NP質(zhì)量濃度>200 ng/mL時(shí),對腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

    劉建軍等[18]采用經(jīng)均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化后的界面聚合法制備表阿霉素-PBCA-NP,大鼠經(jīng)尾靜脈分別注射低劑量(26.81 mg/kg)、中劑量(61.59 mg/kg)、高劑量(141.49 mg/kg)表阿霉素-PBCA-NP,進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn),并檢查大鼠一般狀態(tài)、血液學(xué)、心肌酶學(xué)、肝腎功能及重要臟器病理學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),注射低劑量表阿霉素-PBCA-NP后,大鼠的毒性反應(yīng)較生理鹽水組無明顯差異;注射中、高劑量表阿霉素-PBCA-NP后,大鼠表現(xiàn)出一定的毒性,如心臟、肝臟等出現(xiàn)了不同程度的腫大、充血,且隨劑量的增加,毒性反應(yīng)更加明顯。表明表阿霉素-PBCA-NP在中、高劑量時(shí)有一定毒性,其生物安全性需進(jìn)一步研究。

    5 聚酰胺-胺

    聚酰胺-胺(Poly amidoamine,PAMAM)是一種典型的樹枝狀高分子材料,當(dāng)材料表面連接親水或疏水的聚合物嵌段時(shí),可延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。

    黃容琴[19]以PAMAM為基礎(chǔ)載體,通過親水性高分子聚乙二醇分別連接腦靶向頭基乳鐵蛋白(Lf)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)與基因復(fù)合物,制備PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP及PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP。PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP平均粒徑:211 nm,Zeta電位:25.17 mV,PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP平均粒徑:198.6 nm,Zeta電位:13.02 mV。小鼠尾靜脈注射PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP、PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP,考察NP在腦內(nèi)分布量及表達(dá)效率,結(jié)果顯示,PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP在小鼠腦內(nèi)的分布量是PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP的2.05倍、表達(dá)效率是PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP的2.3倍。表明PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP具有較高的腦靶向性。

    6 殼聚糖

    殼聚糖(Chitosan,CS)的制備方法主要有接枝共聚法、離子交聯(lián)法、自組裝法。

    Malmo 等[20]采用自組裝法制備了包載siRNA和阿霉素-CS-NP,體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,siRNA和阿霉素-CS-NP能有效抑制大鼠腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)的P-gp,提高阿霉素的腦內(nèi)遞藥。

    劉占軍等[21]采用接枝共聚法制備紫杉醇-CS-NP,平均粒徑:320.8 nm,Zeta電位:29.34 mV。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示,紫杉醇-CS-NP 24 h釋藥量為48.3%,175 h釋藥量為75.9%。表明紫杉醇-CS-NP具有緩釋性。

    王叢瑤等[22]采用離子交聯(lián)法制備鹽酸阿霉素-CS-NP,平均粒徑:98.8 nm。大鼠分別經(jīng)鼻腔、尾靜脈給鹽酸阿霉素-CS-NP、鹽酸阿霉素溶膠,測定大鼠腦內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示,鼻腔給予鹽酸阿霉素-CS-NP后,Tmax:300 min,Cmax:93 mg/L,AUC:17 809.05 mg·h/L;給予鹽酸阿霉素溶膠后,Tmax:20 min,Cmax:90 mg/L,AUC:4 736.70 mg·h/L。而尾靜脈給予鹽酸阿霉素-CS-NP 后,Tmax:180 min,Cmax:19.11 mg/L,AUC:5 159.97 mg·h/L;給予鹽酸阿霉素溶膠后,Tmax:20 min,Cmax:10.70 mg/L,AUC:312.68 mg·h/L。表明鹽酸阿霉素-CS-NP鼻腔給藥可增加鹽酸阿霉素腦內(nèi)濃度,有效實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)遞藥,且具緩釋作用,可延長腦內(nèi)有效藥物濃度的持續(xù)時(shí)間。

    Sadigh-Eteghad等[23]制備了左旋多巴-CS-NP,平均粒徑:250 nm,Zeta電位為正。體外神經(jīng)元樣嗜鉻細(xì)胞瘤(PC12)細(xì)胞活力實(shí)驗(yàn)顯示,左旋多巴-CS-NP組PC12細(xì)胞活力較左旋多巴明顯提高。

    納米粒作為腦內(nèi)藥物傳遞的載體具有應(yīng)用價(jià)值,不僅能提高藥物腦內(nèi)濃度,且能延長藥物在腦內(nèi)滯留時(shí)間。PLA、PLGA、PCL、PBCA、PAMAM、CS等幾種載體材料均具有較好的腦靶向、可降解和生物相容性。PCL性能容易控制,但采用溶劑揮發(fā)法制備時(shí),不易完全除去制備過程中使用的二氯甲烷,存在有機(jī)溶劑殘留問題;PLGA有較好的穩(wěn)定性、長循環(huán)、可持續(xù)釋放性,已被FDA批準(zhǔn)用于臨床;PBCA有良好的生物相容性,易于修飾,其在體內(nèi)降解速度與烷鏈長度成反比,細(xì)胞毒性隨鏈加長而減小[24];PAMAM是一類樹枝狀高分子載體材料,易于修飾,通過疏水作用將藥物儲存于樹枝狀高分子載體材料的內(nèi)腔,隨著樹枝狀結(jié)構(gòu)降解,持續(xù)釋放藥物。

    盡管腦靶向納米粒具有一定克服血腦屏障阻礙作用,但大多研究仍停留在體外和動物實(shí)驗(yàn)階段,且其毒副作用仍存在較大爭議[25-26]。納米粒的組織相容性、安全性、質(zhì)量控制及制備工藝等方面還存在不少問題[27],有待深入研究。

    參考文獻(xiàn):

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