艾塞那肽的臨床不良反應(yīng)和處置措施研究進(jìn)展

劉京偉，羅 艷，崔松林，王麗偉

0 引言

目前，中國(guó)的糖尿病發(fā)病率高達(dá)9.7%，已成為全球范圍糖尿病增長(zhǎng)最快的地區(qū)[1]。心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因，大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，強(qiáng)化降糖可顯著減少糖尿病大、小血管并發(fā)癥和死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

艾塞那肽于2009年在中國(guó)開(kāi)始使用，是一種合成的腸降血糖素類似物，最初是從希拉巨蜥唾液中分離得到的一種多肽，其53%的氨基酸順序與哺乳動(dòng)物胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)的氨基酸順序相同，但不是GLP-1的類似物。它可與GLP-1受體結(jié)合,增強(qiáng)葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，減少餐后胰高血糖素分泌，延緩胃排空，減少食物攝入，減輕體重，并可能對(duì)β細(xì)胞發(fā)揮作用，而且其半衰期遠(yuǎn)比GLP-1長(zhǎng)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其作為飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法的輔助用藥，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。降糖治療的目標(biāo)宜個(gè)體化，降糖速度不宜過(guò)快。降糖藥物的選擇上，既要注意患者使用后降糖幅度不宜過(guò)大，也要注意其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。本文總結(jié)國(guó)外有關(guān)艾塞那肽不良反應(yīng)的報(bào)道，以期為艾塞那肽臨床合理應(yīng)用提供幫助。

1 胃腸道反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)是艾塞那肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐和消化不良等[2-4]。

在Lu等[1]對(duì)臺(tái)灣地區(qū)2型糖尿病患者使用艾塞那肽的療效研究中，選取單用二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物仍不能有效控制血糖的患者，隨機(jī)分為艾塞那肽組與安慰劑組。艾塞那肽組前4周給予藥物5 mg，后增大劑量為10 mg持續(xù)12周，安慰劑組一直給予同等劑量的安慰劑，并定期為患者進(jìn)行口腔檢查。結(jié)果艾塞那肽組有13例不良反應(yīng)，惡心4例，占15.4%。Cui等[2]研究艾塞那肽用于中國(guó)2型糖尿病患者治療的安全性與耐受性?；颊呔は伦⑸浒请? mg，持續(xù)10周后停藥觀察10周，記錄艾塞那肽的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白等數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析研究。結(jié)果表明，艾塞那肽的耐受性良好，但有患者出現(xiàn)腹瀉和嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)。

由于艾塞那肽注射液使用時(shí)通常伴有胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉，故不推薦嚴(yán)重胃腸疾病患者使用。但上述不良反應(yīng)一般可以緩解，為一過(guò)性?？赏ㄟ^(guò)下列措施幫助患者盡早緩解：開(kāi)始注射前囑咐患者少量、緩慢、清淡進(jìn)餐，并根據(jù)個(gè)體差異調(diào)整艾塞那肽劑量，調(diào)整注射時(shí)間等。

2 代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)

2.1 低血糖 艾塞那肽在糖尿病治療過(guò)程中會(huì)引起患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，但不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重低血糖[3-4]。

在一項(xiàng)對(duì)ITT人群綜合分析報(bào)道中[5]，1 379例患者每周皮下注射艾塞那肽1次。結(jié)果ITT人群基線(LSM[95%CI])顯著減少，HbA1c水平降低1.4%，空腹血糖水平及體重分別下降了36 mg/dL、2.5 kg。研究中除最常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)外，還出現(xiàn)了輕微的低血糖反應(yīng)，不過(guò)低血糖事件在不使用磺脲類藥物的患者中不常發(fā)生。另在Macconell等[6]的臨床試驗(yàn)中匯集了19組實(shí)驗(yàn)的5 594例患者的數(shù)據(jù)。基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和暴露時(shí)間分別為團(tuán)體之間比較(艾塞那肽，n=3 261，合并比較，n=2 333，平均暴露時(shí)間166～171 d)，除最常見(jiàn)的惡心(艾塞那肽36.9%，合并比較8.3%)外，還有低血糖事件發(fā)生，聯(lián)用磺脲類藥物組低血糖發(fā)生率(艾塞那肽26.5%，合并比較20.7%)高于無(wú)磺脲類組(艾塞那肽3.1%，合并比較2.7%)。綜上，艾塞那肽聯(lián)用磺脲類藥物治療糖尿病時(shí)，引發(fā)低血糖的幾率與磺脲類藥物的劑量有關(guān)，需要聯(lián)用兩種藥物時(shí)，可以通過(guò)減少磺脲類藥物的劑量降低患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)。若出現(xiàn)低血糖可口服碳水化合物治療。

2.2 胰腺炎 Faillie等[7]通過(guò)檢索法國(guó)藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2008年3月至2013年3月涉及降糖藥(單用胰島素除外)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)報(bào)道，結(jié)果共有3 109嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中有關(guān)胰腺炎的個(gè)案報(bào)道147例(4.7%)，非個(gè)案報(bào)道2 962例(95.3%)。涉及艾塞那肽等腸促胰島素藥物的報(bào)道有122例，占83.0%。由于使用艾塞那肽注射液治療的患者可發(fā)生胰腺炎，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意使用該藥可能發(fā)生急性胰腺炎的癥狀和體征，包括持續(xù)性嚴(yán)重腹痛，并可放射到背部，或伴有惡心和嘔吐。用藥后若懷疑出現(xiàn)胰腺炎，應(yīng)停用艾塞那肽注射液和其他可疑藥物，并進(jìn)行確證試驗(yàn)和適當(dāng)治療。急性胰腺炎的主要確診指標(biāo)為血清淀粉酶和/或脂肪酶水平升高，以及有放射影像學(xué)指征。如果證實(shí)是胰腺炎，但病因不明時(shí)，不推薦繼續(xù)用艾塞那肽注射液治療；若確診胰腺炎由本藥引起，應(yīng)永久性停用本藥。

3 泌尿生殖系統(tǒng)

Lopez-Ruiz等[8]報(bào)道了1例有吸煙史的男性患者，于2006年被診斷為2型糖尿病，由于治療條件不充分，采用艾塞那肽代替甘精胰島素進(jìn)行治療，并加用了利尿劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。2個(gè)月后，患者持續(xù)惡心、嘔吐、脫水，最終出現(xiàn)缺血性急性腎功能衰竭。停用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和艾塞那肽后，腎功能迅速恢復(fù)。考慮缺血性急性腎功能衰竭可能是由于艾塞那肽引起細(xì)胞外體積收縮造成的。急性腎衰竭多發(fā)生在合用藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非甾體抗炎藥和利尿藥等影響腎功能/水化狀態(tài)的藥理學(xué)制劑，和/或出現(xiàn)惡心、嘔吐/腹瀉等可能影響水化狀態(tài)的患者中。停止使用產(chǎn)生潛在病因的藥物(包括艾塞那肽)并給予支持性治療，腎功能改變可以逆轉(zhuǎn)。

4 免疫系統(tǒng)

給予艾塞那肽注射液治療后，患者可能會(huì)產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體，這與蛋白質(zhì)和肽類藥物的潛在免疫原性特點(diǎn)有關(guān)[9-10]。

Faludi等[11]報(bào)道了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性研究，納入58例患者，其中57%為男性，年齡(59±10)歲，體重(85±19) kg；糖化血紅蛋白(8.1±0.9)%；糖尿病病程(10±5)年。研究開(kāi)始時(shí)，有98.3%的患者接受包括口服降糖藥和各類胰島素在內(nèi)的一種或幾種藥物治療。結(jié)果有40%和47%的患者分別出現(xiàn)陽(yáng)性和陰性抗體，且發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件6例。另在Gallwitz[12]報(bào)道的動(dòng)物研究中，艾塞那肽治療后受體β細(xì)胞功能得到改善。研究中與藥物治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件是惡心和抗體形成，均約為40%。接受艾塞那肽注射液治療的患者應(yīng)注意觀察是否有發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)的癥狀和體征。少部分患者由于產(chǎn)生的抗艾塞那肽抗體效價(jià)高可能無(wú)法改善血糖控制。如果血糖控制情況惡化或不能達(dá)到血糖控制目標(biāo)，應(yīng)考慮選擇其他抗糖尿病療法。

5 神經(jīng)系統(tǒng)

Matyjaszek-Matuszek等[13]選取80例血紅蛋白7%～10%、體重指數(shù)25～45 kg/m2的患者，隨機(jī)分為2組，分別給予艾塞那肽和甘精胰島素。不良反應(yīng)結(jié)果提示，艾塞那肽組出現(xiàn)頭痛8例，甘精胰島素組2例。

6 心血管系統(tǒng)

Nathanson等[14]考察靜脈注射艾塞那肽對(duì)患有充血性心臟衰竭2型糖尿病患者的影響。20例男性患者隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組患者連續(xù)2 d靜脈注射艾塞那肽0.12 pmol/(kg·min)。結(jié)果患者的CI值增加，對(duì)PCWP有良好的影響。但出現(xiàn)9例不良反應(yīng)，其中惡心6例，心率增加2例，收縮壓增加1例。

7 水腫

Norwood等[15]的一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的報(bào)道中，研究艾塞那肽加入到采用噻唑烷二酮類單獨(dú)或聯(lián)用二甲雙胍的2型糖尿病患者治療中的安全性。研究共納入134例患者，在為期104或117周的療程內(nèi)，每周給予艾塞那肽2 mg 1次。結(jié)果有17%的患者出現(xiàn)惡心，12%患者的注射部位出現(xiàn)結(jié)節(jié)，并有4例患者出現(xiàn)水腫。

綜上所述，艾塞那肽作為新型降糖藥物在臨床中的使用越來(lái)越廣泛，雖然其具有以往降糖藥物無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)和作用特點(diǎn)，但其安全性方面的評(píng)價(jià)亦不容忽視。2型糖尿病患者在單用或聯(lián)合使用艾塞那肽時(shí)，需要時(shí)刻留意可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證用藥的安全、有效。另外，艾塞那肽與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用后產(chǎn)生的相互作用和影響，也需要在臨床實(shí)踐中不斷總結(jié)和報(bào)道。

參考文獻(xiàn)：

[1] Lu CH,Wu TJ,Shih KC,et al.Safety and efficacy of twice-daily exenatide in Taiwanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus[J].J Formos Med Assoc,2013,112(3):144-150.

[2] Cui YM,Guo XH,Zhang DM,et al.Pharmacokinetics,safety,and tolerability of single-and multiple-dose exenatide once weekly in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes,2013,5(2):127-135.

[3] Gentilella R,Bianchi C,Rossi A,et al.Exenatide:a review from pharmacology to clinical practice[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(6):544-556.

[4] Macconell L,Pencek R,Li Y,et al.Exenatide once weekly:sustained improvement in glycemic control and cardiometabolic measures through 3 years[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2013,6:31-41.

[5] Grimm M,Han J,Weaver C,et al.Efficacy,safety,and tolerability of exenatide once weekly in patients with type 2 diabetes mellitus:an integrated analysis of the DURATION trials[J].Postgrad Med,2013,125(3):47-57.

[6] Macconell L,Brown C,Gurney K,et al.Safety and tolerability of exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes:integrated analysis of 5 594 patients from 19 placebo-controlled and comparator-controlled clinical trials[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2012,5:29-41.

[7] Faillie JL,Babai S,Crepin S,et al.Pancreatitis associated with the use of GLP-1 analogs and DPP-4 inhibitors:a case/non-case study from the French Pharmacovigilance Database[J].Acta Diabetol,2013.in press.

[8] Lopez-Ruiz A,Del PC,Meoro-Aviles A,et al.Acute renal failure when exenatide is co-administered with diuretics and angiotensin II blockers[J].Pharm World Sci,2010,32(5):559-561.

[9] Minze MG,Klein MS,Jernigan MJ,et al.Once-weekly exenatide:an extended-duration glucagon-like peptide agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Pharmacotherapy,2013,33(6):627-638.

[10]Fineman MS,Mace KF,Diamant M,et al.Clinical relevance of anti-exenatide antibodies:safety,efficacy and cross-reactivity with long-term treatment[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(6):546-554.

[11]Faludi P,Brodows R,Burger J,et al.The effect of exenatide re-exposure on safety and efficacy[J].Peptides,2009,30(9):1771-1774.

[12]Gallwitz B.Benefit-risk assessment of exenatide in the therapy of type 2 diabetes mellitus[J].Drug Saf,2010,33(2):87-100.

[13]Matyjaszek-Matuszek B,Lenart-Lipinska M,Rogalska D,et al.Exenatide twice daily versus insulin glargine for the treatment of type 2 diabetes in Poland-subgroup data from a randomised multinational trial GWAA[J].Endokrynol Pol,2013,64(5):375-382.

[14]Nathanson D,Ullman B,Lofstrom U,et al.Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure:a double-blind,randomised controlled clinical trial of efficacy and safety[J].Diabetologia,2012,55(4):926-935.

[15]Norwood P,Liutkus JF,Haber H,et al.Safety of exenatide once weekly in patients with type 2 diabetes mellitus treated with a thiazolidinedione alone or in combination with metformin for 2 years[J].Clin Ther,2012,34(10):2082-2090.