肝肺腫瘤臨床聯(lián)合用藥的研究進(jìn)展

田宇楠, ?；埒P, 萬 東

(1. 西南大學(xué)藥學(xué)院, 重慶, 400715; 2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科&重癥醫(yī)學(xué)科, 重慶 400016)

癌癥已成為嚴(yán)重威脅人類生命的常見病和多發(fā)病，其中肺癌和肝癌居十大癌癥排行榜前4位。藥物為主的化學(xué)治療在目前腫瘤治療中發(fā)揮著不可替代的作用，但單一用藥使人體對特定藥物產(chǎn)生耐藥性的幾率較大，療效不理想。故聯(lián)合用藥方案能提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)抗腫瘤藥的作用機(jī)制和腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)進(jìn)行合理聯(lián)合用藥，是近年來化療給藥治療腫瘤中的重要進(jìn)展之一。本研究就目前肺癌和肝癌的聯(lián)合治療進(jìn)行綜述，為臨床治療肺癌和肝癌提供參考。

1 抗腫瘤藥物在肝癌治療中的聯(lián)合應(yīng)用

肝細(xì)胞癌(HCC)是人類常見的惡性腫瘤，其起病隱匿，癥狀缺乏特異性，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期，使患者喪失手術(shù)治療時(shí)機(jī)，其死亡率居中國腫瘤死亡率的第2位，是臨床療效最差的惡性腫瘤之一。目前，采用綜合治療模式提高肝癌的總體療效，已得到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。

1.1 消癌平聯(lián)合奧曲肽

消癌平注射液(XAP)是烏骨藤的滅菌水溶劑，目前臨床用于治療肺癌、肝癌等各種晚期惡性腫瘤。奧曲肽是生長抑素類藥物，對表達(dá)生長抑素受體的腫瘤有治療價(jià)值。有文獻(xiàn)[1]指出二者聯(lián)合應(yīng)用有一定的抗癌效果。動(dòng)物內(nèi)試驗(yàn)[2]證明小鼠腹腔注射消癌平注射液(40 g/kg)聯(lián)合奧曲肽(100 μg/kg)可以平緩腫瘤體積生長曲線、改善腫瘤組織病理形態(tài)。其可能通過增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，有效糾正荷瘤導(dǎo)致的Th1/Th2失衡，增強(qiáng)了機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，同時(shí)與調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax的表達(dá)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[3]。另有實(shí)驗(yàn)[4]得出, 250 μg/L奧曲肽與50 mg/mL消癌平聯(lián)合使用對肝癌Hepal-6細(xì)胞抑制作用最強(qiáng)，在此濃度下，奧曲肽先于消癌平8 h加入可達(dá)到最佳抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果。消癌平是中草藥烏骨藤的提取物，它主要含有通關(guān)藤素和一些多糖等物質(zhì)。研究[5]發(fā)現(xiàn)，其可以抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞的黏附能力、運(yùn)動(dòng)能力和侵襲能力、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制多種促腫瘤細(xì)胞生長的激素和細(xì)胞因子的釋放、抑制腫瘤的血管生成和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而具有明顯的抗腫瘤作用[6]。生長抑素是一種具有廣泛生物活性的物質(zhì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和多數(shù)臨床試驗(yàn)證實(shí)生長抑素類似物具有顯著的抗腫瘤作用，能改善患者預(yù)后及提高生存率[7-8]。奧曲肽作用與天然生長抑素相似，但作用較強(qiáng)而持久。應(yīng)用奧曲肽治療晚期肝癌的研究證實(shí)奧曲肽能明顯延長患者的生存時(shí)間[9]。消癌平與奧曲肽合用，可能通過增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，有效糾正荷瘤導(dǎo)致的Th1/Th2失衡[2]、抑制肝癌Hepa1-6細(xì)胞的增殖[10.11]、調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax的表達(dá)[3]、下調(diào)PAK1表達(dá)[4]等從增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、降低腫瘤細(xì)胞移行能力和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡多方面提高抗肝癌療效。并且二藥聯(lián)合在體外能有效抑制肝癌Hepa1-6細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致細(xì)胞周期G2/M期阻滯，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10-11]。

1.2 沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯

沙利度胺，又稱反應(yīng)停，為鎮(zhèn)靜與抑制嘔吐藥，最早應(yīng)用于減輕早孕反應(yīng)。但由于其嚴(yán)重的致畸作用而被禁用于妊娠。由于體外和動(dòng)物內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)免疫，抑制VEGF表達(dá)[12-13]，抑制血管生成及對骨髓瘤細(xì)胞直接殺傷等作用，尤其能有效抑制多種腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移，而有明顯的抗腫瘤潛能。臨床實(shí)驗(yàn)[14]表明沙利度胺聯(lián)合TACE術(shù)，能延長原發(fā)性肝癌患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間，并能適當(dāng)延長中位生存時(shí)間。其抗腫瘤作用相對于化療藥物和分子靶向藥物仍比較弱，所以還需聯(lián)合其他抗腫瘤藥物和治療手段一起應(yīng)用。梁丹[15]應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯對65例患者治療并隨訪3個(gè)月，證實(shí)沙利度胺聯(lián)合阿德福韋酯對HBV陽性的局部晚期原發(fā)性肝癌有較高的臨床受益率(63.1%), 病情控制穩(wěn)定的患者中未發(fā)現(xiàn)有肝功能損害加重者，研究結(jié)果提示所有患者服藥耐受性均好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，但并未指出其可能的機(jī)制。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]得出沙利度胺聯(lián)合三氧化二砷通過下調(diào)VEGF mRNA表達(dá)，抑制腫瘤血管生成、上調(diào)Bax及Caspase-3蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡對SMMC-7721移植瘤的生長具有顯著抑制作用。將沙利度胺與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用治療肝癌可以提高療效和患者耐受性，減少不良反應(yīng)，是個(gè)有益的嘗試，雖在臨床初見前景，但有關(guān)此類藥物聯(lián)合抗癌的作用機(jī)制的文獻(xiàn)很少，對此仍有待進(jìn)一步研究。

1.3 其他

吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑經(jīng)TACE治療中晚期肝癌具有較好的療效，臨床觀察不良反應(yīng)輕，為TACE治療肝癌患者提供了新的治療方案[17]。吉西他濱、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶聯(lián)合治療晚期原發(fā)性肝癌，完全緩解患者5例(19.2%), 部分緩解患者7例(26.9%), 穩(wěn)定患者14例(53.8%), 總有效率為46.1%, 且不良反應(yīng)輕微[18]。奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期原發(fā)性肝癌取得較好的臨床療效，不良反應(yīng)可耐受，能有效改善疾病的相關(guān)癥狀，提高患者的生存質(zhì)量[19]。且該方案應(yīng)用方便，尤其適于無法長期靜脈滴注的患者，值得臨床進(jìn)一步研究。陳旭征等[20]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草能夠增強(qiáng)低劑量5-FU對腫瘤血管生長因子VEGF和TGF-β的抑制作用，從而增強(qiáng)低劑量5- FU抗肝癌血管生成的作用。還有實(shí)驗(yàn)證實(shí)恩度聯(lián)合吉西他濱對肝癌HepG2細(xì)胞具有協(xié)同抑制作用，可能通過下調(diào)HIF-1α、VEGF表達(dá)發(fā)揮抗癌作用[21]，但目前并未有與臨床實(shí)例相關(guān)的報(bào)道。

2 抗腫瘤藥物在肺癌治療中的聯(lián)合應(yīng)用

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2025年中國每年新增的肺癌病例數(shù)將超過100萬，成為世界第一大肺癌大國。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)兩種類型，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%以上，而60%的NSCLC患者就診時(shí)已屬晚期，對于不能手術(shù)的晚期NSCLC患者，姑息性化療是最主要的治療手段。DAddsrio G等[22]對順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案和不含鉑類的化療方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示鉑類藥物比非鉑類化療有效優(yōu)勢比提高62%，并且一年生存率提高5%。目前，鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療新藥的方案已被推薦為治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

2.1 多西他賽與鉑類聯(lián)合

多西他賽是一種半合成紫杉類抗腫瘤藥物。它能選擇性地與微管蛋白亞基N末端第31位氨基酸結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合成穩(wěn)定的微管并抑制解聚，將增殖期腫瘤細(xì)胞阻滯在G2、M期；此時(shí)照射能最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到放射增敏作用。分別用多西他賽、順鉑聯(lián)合放療方案與絲裂霉素、長春地辛、順鉑聯(lián)合方案治療局部NSCLC，發(fā)現(xiàn)多西他賽、順鉑聯(lián)合放療治療局部晚期NSCLC近期、遠(yuǎn)期療效明顯，且安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用[23]，另有學(xué)者得出類似結(jié)論[24]。目前多西他賽聯(lián)合順鉑的化療方案已應(yīng)用到NSCLC的治療中并取得了一定的治療效果，但卻發(fā)現(xiàn)，患者白細(xì)胞減少和消化道反應(yīng)的發(fā)生率分別達(dá)到了38.9%和47.2%, 說明其毒性反應(yīng)較大，對機(jī)體影響較重，不利患者的治療[25]。奈達(dá)鉑是新一代鉑類藥物。其抗腫瘤譜廣，胃腸道毒性、腎臟毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性明顯降低，而且與其他鉑類無完全交叉耐藥性。目前，國內(nèi)外已有多項(xiàng)臨床研究顯示，奈達(dá)鉑治療晚期NSCLC療效與順鉑相當(dāng)，但其消化道及腎臟毒性遠(yuǎn)低于順鉑，在部分鉑類耐藥的患者中，奈達(dá)鉑仍顯示出一定的療效。有臨床研究表明采用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療非小細(xì)胞肺癌的療效確切，而毒副反應(yīng)較輕，耐受性較好[26]。

2.2 吉西他濱與鉑類聯(lián)合

吉西他濱是一種新型的脫氧胞苷類似物，在體內(nèi)脫氧胞苷激酶作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，插入DNA，導(dǎo)致DNA合成中斷，其良好的膜穿透性、與脫氧胞苷激活酶更強(qiáng)的親和力以及細(xì)胞內(nèi)更長的滯留時(shí)間，使其具有較好的抗癌活性，對NSCLC療效尤著。肺腺癌可首選吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，但用藥時(shí)要注意骨髓抑制[27]。吉西他濱與順鉑有協(xié)同作用，吉西他濱可促使順鉑在DNA內(nèi)濃度積聚，使DNA鉑化，增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用；順鉑也可增強(qiáng)吉西他濱所致斷裂DNA雙鏈的復(fù)性，二者協(xié)同抑制損傷DNA的修復(fù)[28]。有比較顯示，吉西他濱聯(lián)合洛鉑方案和吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療治療晚期NSCLC療效相似，不良反應(yīng)均可以耐受。臨床可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇和應(yīng)用[28]。另有Kortsik等采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)其療效確切[29]。趙玲娣、張湘茹等[30]通過分析112例晚期NSCLC患者應(yīng)用4種三代新藥(紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱和多西紫杉醇)與鉑類(順鉑和卡鉑)聯(lián)合一線雙藥方案化療的客觀有效率(ORR)和無進(jìn)展生存期(PFS)，得出在晚期NSCLC患者一線化療中，順鉑雙藥方案和卡鉑雙藥方案ORR無明顯差異；長春瑞濱雙藥方案在非老年患者中ORR低；鱗癌患者中紫杉醇雙藥方案ORR高于吉西他濱雙藥方案。獲益患者中，卡鉑雙藥方案在男性、老年、吸煙以及腺癌患者中的PFS長；紫杉醇雙藥方案在男性、不吸煙及腺癌中的PFS長。顯示晚期NSCLC患者應(yīng)用不同三代新藥與鉑聯(lián)合一線雙藥方案化療的ORR相似，與順鉑相比，卡鉑雙藥方案可延長患者的PFS。在臨床實(shí)踐中，需根據(jù)患者的自身具體情況選擇合適的治療方案。國外[31-33]已經(jīng)采用化療藥物與分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC的治療方案，臨床實(shí)驗(yàn)觀察到此方案可以減輕毒副作用，明顯改善患者對化療藥物的耐受性。但如何確定聯(lián)合化療的應(yīng)用時(shí)機(jī)、最佳用藥劑量、持續(xù)用藥時(shí)間、適應(yīng)癥與禁忌證、化療方案的選擇，從而使分子靶向藥物聯(lián)合化療治療腫瘤的療效達(dá)到最佳且副作用最小，尚有待深入研究解決。

3 聯(lián)合使用中藥方劑減輕化療副作用，提高患者生存質(zhì)量

抗腫瘤藥物的選擇不僅僅關(guān)注臨床療效，毒副作用亦是需要考慮的問題。化療是全身性治療手段，對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用，但是化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也將正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞一同殺滅。與此同時(shí)，多數(shù)患者經(jīng)聯(lián)合化療后仍會(huì)復(fù)發(fā)，且再次治療療效差，耐受性低，尤其是老年患者難以承受高強(qiáng)度放化療，這也是當(dāng)前癌癥治療的難點(diǎn)，近幾年化療聯(lián)合中藥治療，在改善患者的生活質(zhì)量，提高機(jī)體免疫力方面研究較多?？偨Y(jié)近年來研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)八珍湯藥效機(jī)制已普遍被人們認(rèn)識(shí)，特別是在對骨髓造血功能恢復(fù)及機(jī)體免疫功能提高等研究方面取得了可喜的進(jìn)步，其中八珍湯對骨髓抑制小鼠、犬外周血象的恢復(fù)、骨髓有核細(xì)胞數(shù)的增殖、三系祖細(xì)胞集落產(chǎn)率的提高均有明確的促進(jìn)作用[34]。足見八珍湯對改善惡性腫瘤患者放、化療后骨髓抑制反應(yīng)有堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)和現(xiàn)代科學(xué)理論支持。張弦[35]通過臨床觀察多系統(tǒng)惡性腫瘤放化療患者發(fā)現(xiàn)八珍湯可以減輕放、化療患者骨髓抑制反應(yīng)，能明顯抑制外周血細(xì)胞的下降，對免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)有保護(hù)效應(yīng)；對患者放、化療期間出現(xiàn)的乏力、頭暈、食欲缺乏、失眠、腰酸等不適有預(yù)防性治療作用。從而增強(qiáng)了惡性腫瘤患者對放、化療的耐受性和依從性，對減輕癌癥痛苦、提高生活質(zhì)量、延長生存期有重要意義?？梢?，中藥方劑八珍湯在治療和減輕腫瘤患者不良反應(yīng)的應(yīng)用方面具有廣闊的開發(fā)前景，適合臨床推廣應(yīng)用。庫寶慶，陳立等[36]采用黃芪人參陳皮四物湯治療腫瘤患者放化療后白細(xì)胞減少癥取得了良好療效，并通過檢測T淋巴細(xì)胞亞群評(píng)估患者非特異性細(xì)胞免疫功能的變化發(fā)現(xiàn)，黃芪人參陳皮四物湯治療腫瘤患者放化療后白細(xì)胞減少癥能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能而使患者獲益。張印[37]認(rèn)為化療所致骨髓抑制反應(yīng)辨證多屬氣血不足，使用具有補(bǔ)脾益氣養(yǎng)血功效的補(bǔ)血四君湯對擬接受化療的腫瘤患者進(jìn)行預(yù)防性治療，取得了較好的療效。反應(yīng)停聯(lián)合四君子湯加味可改善晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量，減輕反應(yīng)停常見毒副反應(yīng)[38]。四君子湯抗腫瘤的作用機(jī)制體現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、增效減毒、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力及延長荷瘤機(jī)體生存期等方面[39]，在抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、減輕放化療副反應(yīng)、改善晚期癌癥生存狀況等方面還應(yīng)該進(jìn)一步深入探討，為四君子湯防治腫瘤的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究提供科學(xué)依據(jù)。此外，艾迪注射液[40]、消癌平注射液[41]等能有效減輕化療毒副反應(yīng)，增強(qiáng)耐受性，改善生活質(zhì)量，對肺癌患者有較好療效。以上初步顯示了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，表明中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤是一個(gè)有效、低毒的治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

4 展 望

近年來，中國肝癌與肺癌的發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重威脅患者的身體健康和生活質(zhì)量。為提高腫瘤的治療效果，尋找毒副作用小且高效、特異、個(gè)體化的治療辦法，不斷研制高效低毒副作用的新型抗腫瘤藥一直是抗癌藥物研究的主要發(fā)展方向。近10年雖然上市了大量的半選擇性抗腫瘤藥物，但真正意義上的選擇性藥物尚未出現(xiàn)，腫瘤的形成機(jī)制復(fù)雜，聯(lián)合用藥仍是目前治療腫瘤的主要策略，將化療藥物與中藥、分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，研究他們之間的合理搭配以及增效減毒機(jī)制，用于特定類型腫瘤的治療將是一種行之有效的方法。

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