慢性腎臟病患者應(yīng)用磷結(jié)合劑的新認(rèn)識(shí)

賈鳳玉　劉志紅

高磷血癥在慢性腎臟病(CKD)患者中很常見，我國(guó)血液透析(HD)患者的高磷血癥患病率達(dá)57.4%[1]。病因包括腎臟排泌磷的能力下降、進(jìn)入透析的患者因進(jìn)食高蛋白食物，磷的攝入量增加、活性維生素D的應(yīng)用使腸道中磷的吸收增加、目前廣泛采用的HD模式(3次/周，4h/次)對(duì)磷的清除有限等。高磷血癥可導(dǎo)致CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、心血管疾病和異位鈣化[2-4]，是CKD 5D期患者的死亡預(yù)測(cè)因子[5,6]。

改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南推薦CKD高磷血癥治療首先應(yīng)飲食限磷。在透析階段，可通過(guò)延長(zhǎng)透析時(shí)間和增加透析頻率以增加磷的清除。對(duì)于飲食管理和充分透析之后仍然存在高磷血癥的患者可服磷結(jié)合劑來(lái)控制血磷水平。

臨床上常見的磷結(jié)合劑有：(1)含鋁的磷結(jié)合劑，如氫氧化鋁、碳酸鋁及鋁碳酸鎂等；(2)含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣及α酮酸鈣等；(3)非鈣非鋁的磷結(jié)合劑，如鑭制劑、鎂鹽、司維拉姆(包括鹽酸司維拉姆和碳酸司維拉姆)、含鐵磷結(jié)合劑及煙酸前體等。鋁制劑是早期最常使用的磷結(jié)合劑，自90年代認(rèn)識(shí)到其貧血、神經(jīng)毒性和骨礦化損傷等不良反應(yīng)以來(lái)，含鈣磷結(jié)合劑開始流行。近來(lái)，因含鈣磷結(jié)合劑可能使患者鈣負(fù)荷增加，非鈣非鋁磷結(jié)合劑的開發(fā)和研究受到關(guān)注。圍繞碳酸鈣、醋酸鈣，司維拉姆和碳酸鑭不斷有新的認(rèn)識(shí)報(bào)道出來(lái)。

磷結(jié)合劑對(duì)臨床指標(biāo)的影響

現(xiàn)有的磷結(jié)合劑均可有效降磷，這是已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證的結(jié)論[7-14]。除了在透析臨床終點(diǎn)研究(DCOR)中，鹽酸司維拉姆組與碳酸鈣組患者相比血磷較高[8]，大部分研究證實(shí)不同的磷結(jié)合劑之間降磷的達(dá)標(biāo)率無(wú)差異。

服含鈣磷結(jié)合劑的患者與不含鈣磷結(jié)合劑的患者相比，高鈣血癥發(fā)病率較高，引起人們對(duì)含鈣磷結(jié)合劑導(dǎo)致高鈣負(fù)荷的關(guān)注。比較司維拉姆和碳酸鈣的幾項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照(RCT)研究均發(fā)現(xiàn)碳酸鈣組患者的血鈣更高[8,10,11,13]。比較碳酸鑭與含鈣磷結(jié)合劑，也得出后者高鈣血癥發(fā)病率較高的結(jié)論[15]。少數(shù)研究結(jié)果不支持這一結(jié)論，如Barreto等[14]報(bào)道，鹽酸司維拉姆與醋酸鈣相比，血清鈣或高鈣血癥發(fā)病率無(wú)差別；另有Russo等[12]觀察CKD 3～5期患者2年，在飲食控制的同時(shí)比較含鈣磷結(jié)合劑和鹽酸司維拉姆，血清鈣未見差別。不過(guò)，含鈣磷結(jié)合劑導(dǎo)致高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)還在不斷增多。

含鈣磷結(jié)合劑可能使HD患者低甲狀旁腺素(PTH)血癥的發(fā)病率增加。DCOR研究中碳酸鈣組患者的全段PTH(iPTH)低于鹽酸司維拉姆組[8]。Barreto等[14]也發(fā)現(xiàn)醋酸鈣組與司維拉姆組相比，iPTH和堿性磷酸酶都較低。Finn等[15]研究的滴定期，碳酸鑭組血清PTH保持在正常水平，而含鈣磷結(jié)合劑治療組始終低于正常范圍。Freemont等[16]較小樣本量(98例)的研究也發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭治療組的患者平均血清PTH保持穩(wěn)定，而碳酸鈣治療組較低。也有iPTH無(wú)差別的研究結(jié)論，如前文所述的Russo等[12]的研究，血鈣磷、iPTH均無(wú)差別，但該研究有基線不均衡、掉隊(duì)率高等局限性。

磷結(jié)合劑對(duì)血管鈣化的影響

血管鈣化是CKD患者心血管并發(fā)癥之一，由于含鈣磷結(jié)合劑可能使鈣負(fù)荷增加，引發(fā)對(duì)其是否加重血管鈣化的擔(dān)憂。已陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)了含鈣磷結(jié)合劑與血管鈣化的相關(guān)性[12,17,18]，這些研究多同時(shí)比較不含鈣磷結(jié)合劑的作用，部分研究證實(shí)了不含鈣磷結(jié)合劑在延緩血管鈣化進(jìn)展方面的優(yōu)勢(shì)[19]。

如Russo等[12]在CKD 3～5期的非透析患者中發(fā)現(xiàn)單純低磷飲食和低磷飲食加碳酸鈣的患者冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分(CAC)顯著升高，而低磷飲食加鹽酸司維拉姆的患者血管鈣化未進(jìn)展。Braun等[17]報(bào)道，在用藥50周時(shí)，碳酸鈣組CAC和主動(dòng)脈鈣化評(píng)分升高，鹽酸司維拉姆組則未升高，其歐洲亞組的患者繼續(xù)隨訪至2年，也得出含鈣磷結(jié)合劑使CAC升高、動(dòng)脈鈣化發(fā)生率增加的結(jié)論[20]。Block等[11]發(fā)現(xiàn)在12月時(shí)含鈣磷結(jié)合劑組和鹽酸司維拉姆組在年鈣化進(jìn)展率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在18月時(shí)含鈣磷結(jié)合劑組高出11%，且含鈣磷結(jié)合劑組基線CAC>30分的患者有更高的CAC，血管鈣化進(jìn)展的更快。Jamal等[18]的Meta分析得出了應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑的患者CAC較高的結(jié)論。一項(xiàng)入組了52例患者的小型RCT研究提示，碳酸鑭與碳酸鈣相比，延緩了HD患者冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展[19]。

仍有少量研究未發(fā)現(xiàn)含鈣與不含鈣磷結(jié)合劑在血管鈣化方面的差別。Qunibi 等[13]比較服用醋酸鈣和鹽酸司維拉姆的HD患者，兩組均用阿托伐他汀控制低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)，隨訪1年后，CAC的變化為29%和30%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。究其陰性結(jié)果的原因可能是和其他研究相比，兩組患者均暴露于較多的心血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)中。Barreto等[14]觀察服醋酸鈣或鹽酸司維拉姆對(duì)CAC進(jìn)展的影響，結(jié)果兩組的年CAC進(jìn)展速度為27%和26%，同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

需要注意的是，關(guān)于血管鈣化的數(shù)據(jù)質(zhì)量都不高，結(jié)論受多種混雜因素的影響，如樣本量小、基線CAC水平不同、病例脫落率高、檢驗(yàn)方法不精確等。證據(jù)的缺乏使鈣鹽沉積速率的快慢尚不能成為判斷CKD患者預(yù)后的指標(biāo)。

磷結(jié)合劑對(duì)骨組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)的影響

骨形態(tài)學(xué)指標(biāo)需通過(guò)骨活檢獲得，由于骨活檢在臨床上開展較困難，因此證據(jù)較少。除了含鋁制劑以外，現(xiàn)有磷結(jié)合劑對(duì)患者骨活檢指標(biāo)的影響尚無(wú)一致的結(jié)論。有的研究發(fā)現(xiàn)，與不含鈣的磷結(jié)合劑相比，碳酸鈣組出現(xiàn)低轉(zhuǎn)運(yùn)甚至低動(dòng)力骨病的比例較高[7,21,22]，但骨量在含鈣磷結(jié)合劑治療組輕度改善[14]，不過(guò)目前尚無(wú)一項(xiàng)研究可提供充足的證據(jù)說(shuō)明不同磷結(jié)合劑對(duì)骨量影響的差別。有研究對(duì)比是否含鈣的磷結(jié)合劑發(fā)現(xiàn)骨形成率無(wú)明顯差別[14]。

雖然鋁沉積會(huì)導(dǎo)致骨軟化，同為金屬制劑，對(duì)碳酸鑭的觀察并未發(fā)現(xiàn)同樣的問(wèn)題。D’Haese等[22]觀察碳酸鑭和碳酸鈣對(duì)HD患者的影響，碳酸鑭組未發(fā)現(xiàn)低轉(zhuǎn)化骨病。 Malluche等[23]在65例HD患者2年的治療中，在肯定了碳酸鑭組骨轉(zhuǎn)化和骨量指標(biāo)甚至優(yōu)于含鈣磷結(jié)合劑組的同時(shí)，報(bào)道了2例碳酸鑭治療患者的骨礦化異常加重。

磷結(jié)合劑的多相性效應(yīng)

關(guān)于磷結(jié)合劑的多相性效應(yīng)集中在司維拉姆的研究上，司維拉姆除了能降低血磷外，還具有降低血脂、血尿酸水平，減少炎癥，減輕氧化應(yīng)激，減少糖基化終末產(chǎn)物，降低血成纖維生長(zhǎng)因子23水平，升高血胎球蛋白A水平，改善骨轉(zhuǎn)換和代謝等效應(yīng)，且這些效應(yīng)獨(dú)立于降磷的療效之外[24,25]。

磷結(jié)合劑的不良反應(yīng)

目前常用的磷結(jié)合劑都有良好的耐受性，在此基礎(chǔ)上，胃腸道不良反應(yīng)是普遍存在的問(wèn)題[15,16,26,27]。 Braun 等[17]報(bào)道了歐洲患者司維拉姆較碳酸鈣更多的胃腸道不良反應(yīng)，不過(guò)這種差別在總的研究隊(duì)列中并未發(fā)現(xiàn)[10]。

高鈣血癥作為一種不良反應(yīng)在含鈣磷結(jié)合劑中更受重視，一些含鈣磷結(jié)合劑組病例甚至因高鈣血癥而退出研究，不過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)如鈣化防御、嘔吐、便秘、膽囊炎、急性胰腺炎等在含鈣和不含鈣磷結(jié)合劑中沒(méi)有明顯差別[8,17]。

磷結(jié)合劑的成分可能影響患者酸堿平衡狀態(tài)[28]。如鹽酸司維拉姆呈現(xiàn)出劑量相關(guān)的酸中毒的可能[29]，更換為碳酸司維拉姆可有所改善[30]。

由于司維拉姆除了吸附磷以外，還減少血脂的吸收，已有學(xué)者提出，一些與慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)密切相關(guān)的脂溶性維生素(如維生素D、維生素K等)可能會(huì)因?yàn)榉揪S拉姆而缺乏，不過(guò)這一觀點(diǎn)只是個(gè)假說(shuō)，目前尚無(wú)證據(jù)予以證實(shí)[31]。

鑭主要通過(guò)肝臟排泄，在CKD患者蓄積的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為低于鋁。Altmann等[32]報(bào)道服碳酸鑭的HD患者在2年的隨訪時(shí)間里認(rèn)知下降的程度與常規(guī)治療相同。Spasovski等[21]評(píng)價(jià)服碳酸鑭患者血漿和骨的鑭含量發(fā)現(xiàn)，骨的鑭沉積和鋁中毒樣改變無(wú)關(guān)。除了少數(shù)病例報(bào)道，尚無(wú)由于鑭蓄積造成嚴(yán)重后果的報(bào)道，更長(zhǎng)期的觀察顯然是有必要的。

KDOQI頒美國(guó)腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指南，骨和礦物質(zhì)代謝部分對(duì)含鋁磷結(jié)合劑的不良反應(yīng)有全面的評(píng)價(jià)，主要是貧血、神經(jīng)毒性和骨礦化損傷，均可經(jīng)減少鋁暴露來(lái)預(yù)防[33]。值得注意的是，鋁的不良反應(yīng)多出現(xiàn)在患者暴露于含鋁透析液時(shí)，含鋁磷結(jié)合劑處于次要地位?？梢姾X磷結(jié)合劑并不需要完全禁用，只是其安全劑量目前未知。在很多情況下腸道的鋁吸收增加，如糖尿病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、補(bǔ)充維生素D、攝入高檸檬酸等[34]。KDIGO建議避免長(zhǎng)期使用含鋁磷結(jié)合劑。

磷結(jié)合劑對(duì)預(yù)后的影響

高磷血癥使CKD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[1]，是在2009年，KDIGO頒布的CKD-MBD指南發(fā)表之時(shí)已經(jīng)明確的結(jié)論，但當(dāng)時(shí)還沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)說(shuō)明是否使用磷結(jié)合劑、使用什么類型的磷結(jié)合劑更能使患者獲益。此后連續(xù)發(fā)表了一系列前瞻性隊(duì)列研究和RCT研究觀察了磷結(jié)合劑對(duì)透析患者死亡率的影響。

Isakova等[35]進(jìn)行了第一個(gè)磷結(jié)合劑與空白組的對(duì)照研究，隨訪1年全美1 056個(gè)中心的10 044例新透析患者發(fā)現(xiàn)，磷結(jié)合劑治療使1年的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。2012年的透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(DOPPS)[36]具有規(guī)模大、時(shí)間長(zhǎng)、級(jí)別高的特點(diǎn)，納入了12個(gè)國(guó)家923家中心的23 898例維持性透析患者，對(duì)磷結(jié)合劑處方率與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系進(jìn)行COX回歸分析，結(jié)果顯示，使用降磷藥物治療使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降25%(校正血磷)和12%(校正營(yíng)養(yǎng)指標(biāo))。Cannata-Andía等[37]新近發(fā)表的甲狀旁腺功能亢進(jìn)管理現(xiàn)狀的多中心觀察性研究(COSMOS)在歐洲20個(gè)國(guó)家的227個(gè)透析中心進(jìn)行，納入6 797例HD患者，隨訪2年，單因素分析顯示，接受磷結(jié)合劑治療的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降53%，心血管風(fēng)險(xiǎn)下降42%，多因素分析則分別下降29%～41%和25%，磷結(jié)合劑處方率每增加10%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降8%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降7%。

不同磷結(jié)合劑對(duì)預(yù)后影響的比較研究中，較有影響的是2009年Jamal等[38]進(jìn)行的系列研究，該作者對(duì)8項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)論是含鈣磷結(jié)合劑(碳酸鈣、醋酸鈣)與不含鈣磷結(jié)合劑(鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆或碳酸鑭)在CKD患者全因死亡率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不過(guò)該分析的權(quán)重較低，鑒于此，Jamal等[18]2013年發(fā)表更新的Meta分析，分析11項(xiàng)RCT研究得出了新的結(jié)論，不含鈣磷結(jié)合劑組與含鈣磷結(jié)合劑組相比，全因死亡率下降了22%，把非隨機(jī)研究納入，進(jìn)一步分析的結(jié)論一致，不含鈣磷結(jié)合劑使CKD患者的全因死亡率分別下降了11%(非隨機(jī)研究)和13%(非隨機(jī)研究與隨機(jī)研究相結(jié)合)。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，該死亡率的降低似乎與血磷的降低相獨(dú)立。

小結(jié)：磷結(jié)合劑是治療CKD患者高磷血癥的重要方法，目前非鈣非鋁磷結(jié)合劑受到關(guān)注。新型的非鈣非離子降磷藥物如踢磷膠囊(Bixalomer，商品名Kiklin)已在日本上市[39]，有報(bào)道其胃腸道不良反應(yīng)和酸中毒較鹽酸司維拉姆明顯改善[40]。雖然Jamal等[18]的Meta分析提供了不含鈣磷結(jié)合劑降低CKD患者全因死亡率的證據(jù)，含鈣磷結(jié)合劑更廉價(jià)是臨床醫(yī)生仍將其作為一線用藥的重要原因[41]。KDIGO指南只是推薦在持續(xù)或復(fù)發(fā)的高鈣血癥、動(dòng)脈鈣化或持續(xù)低PTH的患者，限制含鈣磷結(jié)合劑的劑量[42]，以防止出現(xiàn)醫(yī)源性鈣負(fù)荷過(guò)多。然而，高質(zhì)量RCT研究的Meta分析可作為證據(jù)來(lái)支持指南。由于不含鈣的磷結(jié)合劑在2014年專利到期后成本可能會(huì)下降，屆時(shí)醫(yī)師對(duì)磷結(jié)合劑的成本效益觀點(diǎn)可能會(huì)改變。

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