糖尿病患者尿路感染的危險(xiǎn)因素及致病菌分析

鄒佳楠　綜述　葉志斌　審校

糖尿病患者各種感染發(fā)生率較非糖尿病患者高，其中以尿路感染(UTI)最常見。流行病學(xué)調(diào)查顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生尿感的相對危險(xiǎn)度(HR)明顯增加，急性腎盂腎炎發(fā)生率增加10倍。糖尿病患者不僅UTI發(fā)生率高，且因UTI產(chǎn)生的并發(fā)癥(如氣性膀胱炎、膿腫形成、腎乳頭壞死等)發(fā)生率也增高，危害極大。本文就相關(guān)研究做一綜述。

流行病學(xué)

糖尿病患者UTI確切發(fā)生率的流行病調(diào)查資料很少，尤其是男性資料。Hirji等[1]對英國綜合實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(GPRD)資料所做統(tǒng)計(jì)分析顯示，糖尿病患者UTI發(fā)生率為46.9/1 000患者·年(95%CI 45.8～48.1)，非糖尿病患者為29.9/1 000患者·年(95%CI 28.9～30.8)。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生UTI的HR為1.53(95%CI 1.46～1.59)，提示糖尿病患者UTI發(fā)生率高于非糖尿病患者。Muller等[2]對7 417例糖尿病患者(其中1型糖尿病705例，2型糖尿病6 712例)進(jìn)行12月的前瞻性隊(duì)列研究，以有高血壓但無糖尿病的18 911例患者作為對照組，采用多變量邏輯回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病患者UTI發(fā)生率較非糖尿病患者增加。

糖尿病患者尿路感染的影響因素

糖尿病患者發(fā)生尿感的影響因素者多，包括年齡、性別、血糖控制情況、糖尿病病程、糖尿病性膀胱病變、較頻繁住院、尿路侵入性操作、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、血管并發(fā)癥等，但以上因素尚存在爭議。

年齡大量研究證實(shí)，年齡增加糖尿病患者尿路感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Horikawa等[3]將日本488例因急癥住入內(nèi)科病房的老年2型糖尿病患者按年齡分為<70歲、70～80歲和>80歲三組，三組患者最常見的急癥住院原因均為感染，最常見的是呼吸系統(tǒng)感染，其次是尿路感染。其中>80歲組因感染入院的比例顯著高于<70歲組。

性別Hammar等[4]通過近期的糖尿病臨床研究評估糖尿病患者尿感的發(fā)生率及潛在的危險(xiǎn)因素。該研究共納入6 016例來自10個阿斯利康三期臨床研究的2型糖尿病患者，其中142例患者發(fā)生尿感，女性患者發(fā)病率為91.5/1 000患者·年，男性為28.2/1 000患者·年；女性和高齡是糖尿病患者發(fā)生UTI的危險(xiǎn)因素，UTI發(fā)生率與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、人種、治療藥物無關(guān)。既往有免疫系統(tǒng)疾患者，UTI發(fā)生率增加兩倍[4]。

血糖控制情況血糖控制水平對糖尿病患者UTI的影響尚不明確。Davis等[5]對社區(qū)內(nèi)68例糖尿病患者及68例非糖尿病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，糖尿病組和非糖尿病組感染率相似，但糖尿病組中感染者的感染發(fā)作次數(shù)較對照組多，血糖控制情況不能預(yù)測糖尿病患者社區(qū)獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn)或頻率。

胰島素治療胰島素治療能否降低糖尿病患者尿路感染發(fā)生目前鮮有報(bào)道。Sanden等[6]觀察 2 737例由口服降糖藥改為胰島素治療的2型糖尿病患者的UTI的發(fā)生情況，在改變前后均有120d的洗脫期，分別觀察1年。改為胰島素治療后，胰島素治療期間發(fā)生需要治療的UTI 446例(16.3%)，口服降糖藥治療期間發(fā)生需要治療的UTI 437例(16.0%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)為，2型糖尿病患者改為胰島素治療不能降低尿感的發(fā)生率；胰島素治療期間，血糖水平與UTI發(fā)作次數(shù)無關(guān)。

尿路異常S?rensen等[7]回顧分析了2005～2009年入住丹麥大學(xué)醫(yī)院的221例成人糖尿病患者的臨床資料，這些患者均有社區(qū)獲得的尿路來源的菌血癥。研究者對這些患者均進(jìn)行影像學(xué)檢查，研究發(fā)現(xiàn)，32%的患者有明顯尿路異常，最常見的類型是腎盂積水(17%)和尿路結(jié)石(6%)?？深A(yù)測尿路異常的主要因素包括糖尿病腎病、尿路異常病史和腎結(jié)石。

Chen等[8]對糖尿病、UTI和尿路結(jié)石之間的關(guān)系進(jìn)行研究，共納入12 257例新診斷的糖尿病患者及96 781例對照，用患者·年和泊松假設(shè)方法估算尿路結(jié)石的發(fā)病率密度，用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模式計(jì)算與糖尿病有關(guān)的尿路結(jié)石的相對危險(xiǎn)性，并用社會人口學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和合并癥進(jìn)行校正，該研究隨訪近8年，發(fā)現(xiàn)8.9%的糖尿病患者和7.2%的對照組因尿路結(jié)石而到門診就診或被收治入院，兩者的發(fā)生率密度分別為14.4/患者·年和11.4/患者·年，多元分析顯示，罹患尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病 (HR為1.18,95% CI 1.10～1.27)和UTI(HR 1.68,95% CI 1.60～1.76)有關(guān)。與非糖尿病患者相比，無UTI的糖尿病男性和女性患者尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.24和1.26。糖尿病可能進(jìn)一步增加合并UTI女性患者發(fā)生尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)(HR從1.79增加至2.12)，UTI對男性糖尿病患者發(fā)生尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)無明顯影響(合并UTI者HR為1.68，不合并者為1.67)。該隊(duì)列研究表明，不論是否合并UTI，糖尿病與尿路結(jié)石的發(fā)生均有關(guān)，合并UTI女性糖尿病患者發(fā)生尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)更大。

其他因素Czaja等[9]對550例1型糖尿病女性患者的UTI發(fā)生率及危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，并與非糖尿病女性膀胱炎的發(fā)病率進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女性糖尿病患者前12月膀胱炎和腎盂腎炎的發(fā)生率分別為15%和3%。糖尿病持續(xù)時間、HbA1c、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟疾病、血管并發(fā)癥積分與嚴(yán)格血糖控制均與膀胱炎發(fā)生率和腎盂腎炎發(fā)生率無關(guān)，性生活可增加膀胱炎的風(fēng)險(xiǎn)，女性糖尿病患者膀胱炎的發(fā)生率與非糖尿病患者相似。

Gorter等[10]回顧性分析糖尿病患者下尿路感染反復(fù)發(fā)作的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。研究共納入>30歲的女性7 063例，其中340例為糖尿病患者，6 618為非糖尿病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女性糖尿病患者的尿感復(fù)發(fā)率和再次感染率分別為7.1%和15.9%，女性非糖尿病患者尿感復(fù)發(fā)率和再次感染率分別為2.0%和4.1%，兩組均有顯著差異。應(yīng)用口服降糖藥或胰島素、糖尿病病史>5年及合并視網(wǎng)膜病變是再次感染的危險(xiǎn)因素[10]。

糖尿病患者尿路感染致病菌及其對抗生素的耐藥性

研究表明，老年糖尿病患者UTI最主要的致病菌為大腸桿菌，此外，克雷伯桿菌、腸球菌、不動桿菌屬、B族鏈球菌、真菌等致病菌在女性糖尿病患者中也較為多見。

不同鞭毛型大腸桿菌Geerlings等[11]觀察3種不同大腸桿菌(1型鞭毛、P型鞭毛、無鞭毛大腸桿菌)與糖尿病患者尿路上皮細(xì)胞的黏附能力，發(fā)現(xiàn)1型鞭毛大腸桿菌與糖尿病患者尿路上皮細(xì)胞的黏附增強(qiáng)[11]，前者在黏附素Fimch的介導(dǎo)下與膀胱上的尿溶蛋白結(jié)合而致病[12]。

不同基因型大腸桿菌Wang等[13]將從190例糖尿病患者中分離出來的大腸桿菌與從81例非糖尿病患者中分離出來的大腸桿菌進(jìn)行對比，以探討糖尿病患者尿路感染致病菌大腸桿菌的特點(diǎn)以及這些患者的血糖控制情況對UTI發(fā)生的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿源性敗血癥糖尿病患者糖化血紅蛋白水平較高，大腸桿菌含neuA、papG II、afa和hlyA基因較多，對頭孢類和喹諾酮類藥物抵抗的比例較無癥狀性菌尿和尿感患者低。多因素回歸分析顯示，糖化血紅蛋白水平較高及含papG II和 afa基因較多的大腸桿菌是糖尿病患者發(fā)展為尿源性敗血癥的危險(xiǎn)因素。

細(xì)菌耐藥性Meiland等[14]為研究糖尿病是否為菌尿癥患者大腸桿菌耐藥的危險(xiǎn)因素，開展了一項(xiàng)多中心研究，共收集636例門診無UTI癥狀的女性糖尿病患者的清潔中段尿，行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，對照組大腸桿菌來自同時期、同年齡段的正常女性。結(jié)果表明，非住院的糖尿病女性患者致病性大腸桿菌的耐藥性并不比常規(guī)采集到的大腸桿菌的耐藥性高。說明糖尿病本身不是大腸桿菌耐藥的危險(xiǎn)因素。

Bonadio等[15]研究顯示，大腸桿菌、腸球菌和假單胞在留置導(dǎo)尿的糖尿病和非糖尿病患者中所占的比例相似，對氨芐西林、呋喃妥因、復(fù)方新諾明和環(huán)丙沙星的耐藥性相似。由此認(rèn)為，對大多數(shù)醫(yī)院獲得性的無癥狀性尿路感染的糖尿病患者，糖尿病本身并不影響致病菌對抗生素的敏感性。

鐘一紅等[16]將179例住院的病原學(xué)陽性的尿感患者根據(jù)有無糖尿病分成兩組，對其臨床資料、病原學(xué)及兩種主要病原菌大腸埃希菌和腸球菌的藥敏結(jié)果進(jìn)行對照。結(jié)果顯示，糖尿病患者無癥狀菌尿的發(fā)生率較高，對治療的反應(yīng)性差，容易發(fā)生多重致病菌感染，在醫(yī)院感染的患者真菌感染的機(jī)會較多。兩組患者對各種抗生素的耐藥無顯著差異，這與Gorter等[10]及Ghenghesh等[17]的報(bào)道一致。

特殊感染的并發(fā)癥

糖尿病患者因血糖控制不佳易產(chǎn)生多種并發(fā)癥。氣腫性膀胱炎是一種相對罕見的尿路感染，特點(diǎn)是氣體在膀胱壁內(nèi)積聚，致病菌多為大腸桿菌，其次為肺炎克雷伯菌、變形桿菌、假單胞菌，而產(chǎn)氣菌如梭狀芽胞桿菌罕有引起本病者。氣腫性膀胱炎的發(fā)生通常與免疫力低下、血糖控制不佳、神經(jīng)源膀胱、膀胱出口梗阻、留置導(dǎo)尿、慢性尿感、組織灌注受損有關(guān)。近期Hashimoto等[18]報(bào)道了1例70歲男性行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重的敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血和急性呼吸窘迫綜合征，予抗生素、達(dá)那肝素鈉、西維來司治療20d后患者情況改善并最終出院，無任何后遺癥。因此，及時正確地診斷和治療可有效降低氣腫性膀胱炎的發(fā)病率和死亡率。

大腸桿菌導(dǎo)致的尿路感染通常累及下尿路，然而個別患者也可表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎。糖尿病增加尿路感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如腎內(nèi)膿腫、腎皮髓質(zhì)膿腫、多發(fā)腎膿腫。Wańkowicz等[19]報(bào)道1例1型糖尿病女性患者因復(fù)發(fā)尿路感染伴右腎多發(fā)膿腫和尿膿毒癥，行右腎切除，數(shù)年后又出現(xiàn)左腎多發(fā)膿腫并發(fā)展成急性腎衰竭，手術(shù)切除左腎后長期腎臟替代治療。

內(nèi)源性眼炎和氣腫性腎盂腎炎是罕見的感染并發(fā)癥。Klouwens等[20]報(bào)道1例42歲女性糖尿病患者因大腸桿菌感染導(dǎo)致尿膿毒癥并發(fā)氣性腎盂腎炎和內(nèi)源性內(nèi)眼炎，臨床表現(xiàn)為疲乏和右側(cè)軀體疼痛，繼而發(fā)展為酮癥酸中毒和尿膿毒癥，超聲和CT顯示右腎區(qū)出現(xiàn)氣囊，2d后患者左眼劇烈疼痛伴畏光和視力模糊，最終不得不手術(shù)摘除左眼。

無癥狀性菌尿(ASB)

ASB是女性糖尿病患者的常見并發(fā)癥。ASB的發(fā)病率和危險(xiǎn)因素目前尚有爭議。Ishay等[21]對2型糖尿病女性患者ASB的發(fā)病率及主要危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究。共納入411例非妊娠女性2型糖尿病患者(平均年齡59.6±10.8歲)和160例無糖尿病女性患者(平均年齡53.3±15.1歲)。結(jié)果顯示，411例糖尿病女性患者中有25例(6.1%)發(fā)生ASB，對照組為4例(2.5%) (P=0.07)。危險(xiǎn)因素包括尿微量白蛋白>150 mg/24h、血清肌酐升高，而年齡、BMI、病程、HbA1c水平、糖尿病慢性并發(fā)癥(如大血管病變、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變)與ASB無明顯相關(guān)。Renko等[22]對符合納入條件的22個研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，糖尿病患者中439/3 579(12.2%)有ASB，而非糖尿病患者為121/2 702(4.5%)。1型和2型糖尿病患者中，ASB的發(fā)病率均高于對照組，合并ASB的糖尿病患者出現(xiàn)白蛋白尿的概率較不合并ASB的糖尿病患者高。然而，Kramer等[23]對1950～2010年11月份的Medline和Embase數(shù)據(jù)庫中的305個研究進(jìn)行薈萃分析，共納入1 152例患者，平均年齡56.4歲，結(jié)果不能證明白蛋白尿與細(xì)菌尿之間存在必然的關(guān)系。糖尿病患者無癥狀性菌尿和尿白蛋白之間是否有聯(lián)系目前仍存在爭議，需進(jìn)一步行大規(guī)模的前瞻性研究加以證實(shí)。

Karunajeewa等[24]前瞻性觀察496例糖尿病患者社區(qū)獲得性尿路感染的預(yù)后情況，隨訪2.9±0.6年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有ASB的糖尿病患者將來因尿路源性敗血癥住院的可能增加。

女性糖尿病患者未治療的無癥狀性菌尿的病原自然轉(zhuǎn)歸鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。Nicolle等[25]對此進(jìn)行了研究，對無癥狀性菌尿者進(jìn)行2周安慰劑治療，治療結(jié)束及治療4周后，分別做中段尿細(xì)菌培養(yǎng)。此后每隔3月檢查尿培養(yǎng)，最多隨訪36月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無癥狀性菌尿的女性糖尿病患者，容易持續(xù)或反復(fù)發(fā)生菌尿，菌尿很少被徹底消除。感染菌為革蘭氏陰性菌者更容易持續(xù)存在。

小結(jié)：大量研究證實(shí)糖尿病患者尿路感染的發(fā)生率增高，主要危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、血糖水平、并發(fā)癥持續(xù)時間、糖尿病腎病及糖尿病膀胱病變。糖尿病患者尿路感染容易產(chǎn)生多種并發(fā)癥，早期診斷和及時干預(yù)對防止并發(fā)癥具有重要意義。無癥狀性菌尿常見于女性糖尿病患者，是否需要藥物治療目前仍有爭議，仍需大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)。期待未來腎臟領(lǐng)域有更多的RCT試驗(yàn)，為臨床提供有力的指導(dǎo)。

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