慢性阻塞性肺疾病研究進(jìn)展

山東省東明縣人民醫(yī)院(274500)張建華

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前世界第四大死亡病因。在未來的20年，它的發(fā)病率及死亡率會(huì)進(jìn)一步上升。慢性阻塞性肺疾病具有病情呈進(jìn)行性加重及致殘等特點(diǎn)，其直接及間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸龐大[1]。基于上述原因，如何加強(qiáng)COPD的防治為社會(huì)所關(guān)注。

2006年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）定義慢性阻塞性肺疾病為一種可以預(yù)防和治療的以氣流受限為特征的疾病，其氣流受限不完全可逆且進(jìn)行性加重。COPD不僅累及肺臟，也可以引起肺外的不良效應(yīng)。COPD是多種損傷因素導(dǎo)致的疾病，與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[2]。COPD患者病史、癥狀、體征不同，其對(duì)藥物的治療反應(yīng)也差之甚遠(yuǎn)，治療中每個(gè)患者都應(yīng)視為獨(dú)特的個(gè)體，治療方案的制定應(yīng)考慮其氣流阻塞程度、癥狀、活動(dòng)耐力及急性加重頻率等。COPD的治療包括避免暴露于危險(xiǎn)因素、藥物治療、外科治療、其他治療幾個(gè)方面，下面僅從藥物治療方面進(jìn)行綜述。

1 吸入藥物治療

吸入治療目前在COPD的治療中已顯示出特有的優(yōu)勢(shì)，作為一種使用簡(jiǎn)單、副作用較少的治療手段，已經(jīng)引起了更多人的關(guān)注。如何應(yīng)用好吸入性藥物是今后我們醫(yī)務(wù)工作者在臨床治療COPD中需要重視的問題[3]。

1.1 支氣管擴(kuò)張劑 支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD患者癥狀的中心治療環(huán)節(jié)，給藥方式首選吸入治療。它可減輕呼吸困難，松弛支氣管平滑肌，改善肺功能。根據(jù)藥物起效及維持時(shí)間分為短效和長(zhǎng)效制劑[4]。

1.1.1 短效支氣管擴(kuò)張劑

1.1.1.1 短效β2-受體激動(dòng)劑 可快速緩解癥狀，按需使用，主要有沙汀胺醇、特布他林等。3～5min起效，15～30min達(dá)峰值，作用維持時(shí)間4～6h，主要副作用為心悸、肌肉細(xì)顫等。

1.1.1.2 短效抗膽堿能藥物 異丙托溴銨（ipratropium)為代表藥物，起效時(shí)間較β2-受體激動(dòng)劑慢，30～90min達(dá)峰值，持續(xù)6～8h。該藥不良反應(yīng)小，少數(shù)患者可出現(xiàn)口干，咽部刺激感等。

1.1.1.3 聯(lián)合制劑 以上二者的復(fù)合制劑對(duì)肺功能的改善較單一制劑明顯，同時(shí)可減少副作用。

1.1.2 長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑 對(duì)于癥狀明顯，反復(fù)發(fā)作的COPD患者，特別是中度氣流受限的患者（50%＜FEV1＜80%），長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑是更好的選擇。吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑的益處不僅表現(xiàn)在對(duì)FEV1的改善，還表現(xiàn)為它能減輕靜息及運(yùn)動(dòng)中肺部因氣體陷閉而致的過度膨脹，這部分作用不通過FEV1的改變表現(xiàn)出來，但對(duì)于臨床緩解癥狀十分有利。

1.1.2.1 長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑 長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑有親脂性，與短效β2-受體激動(dòng)劑親水性不同，其與受體作用時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)12h。長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑可使患者肺功能改善，提高生活質(zhì)量。藥物如沙美特羅(salmoterol)、福特特羅（forl-noterol)等。

1.1.2.2 長(zhǎng)效抗膽堿能藥物 代表藥物為噻托溴銨（tiotropi-um)，它選擇性作用于M1、M3受體，為長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，吸入劑量18μg∕d即可達(dá)到改善肺功能，減緩其下降趨勢(shì)，提高運(yùn)動(dòng)耐力的作用[5]。

1.2 吸入糖皮質(zhì)激素 吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)治療COPD的作用尚不明確，ISOLDE研究表明，對(duì)于FEV1＜50%的患者，吸入糖皮質(zhì)激素氟替卡松1000μg∕d可使其急性發(fā)作減少25%。其他研究顯示吸入激素不能阻止患者肺功能的減低。

1.3 支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合制劑聯(lián)用吸入糖皮質(zhì)激素和β2-受體激動(dòng)劑比各自單用效果好。如氟替卡松∕沙美特羅，布地奈德∕福莫特羅等[6]。有些研究表明，長(zhǎng)期吸入支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素能減慢COPD患者FEV1的下降速率，改善肺功能，增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量，減輕呼吸困難，改善生活質(zhì)量[7][8][9]。

2 全身藥物治療

2.1 茶堿 是很古老的支氣管擴(kuò)張劑，具有解除氣道平滑肌痙攣，改善呼吸肌功能及某些抗炎作用。由于茶堿類藥物血藥濃度個(gè)體差異較大，其用藥安全性需密切監(jiān)測(cè)[10]。

2.2 糖皮質(zhì)激素 長(zhǎng)期規(guī)律吸入激素適用于FEV1＜50%預(yù)計(jì)值的患者，可減少COPD急性加重頻率，改善生活質(zhì)量。因其明顯的副作用，對(duì)COPD穩(wěn)定期患者不推薦長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素。COPD急性加重期全身使用激素在一定程度上可促進(jìn)病情緩解，肺功能恢復(fù)，減少住院天數(shù)。GOLD推薦劑量為強(qiáng)的松30～40mg∕d，使用7～10d。用藥時(shí)間延長(zhǎng)只會(huì)增加副作用而對(duì)病情無進(jìn)一步改善。在全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，尤其是老年患者，應(yīng)注意補(bǔ)鈣及維生素D3[11]。

2.3 抗生素 COPD穩(wěn)定期一般勿需使用抗生素，但在COPD加重期治療中抗生素具有重要地位，特別當(dāng)患者呼吸困難加重，痰量增加，咳膿性痰時(shí)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)爻Ｒ娭虏【八幟暨M(jìn)行選擇有效抗生素。COPD加重期常見致病菌多為肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌及流感嗜血桿菌。多次住院的重度及極重度患者感染銅綠假單胞菌、腸桿菌科細(xì)菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌機(jī)會(huì)增多[12]。國(guó)外COPD加重期抗生素使用時(shí)間推薦3～7d，國(guó)內(nèi)抗生素治療過程往往較長(zhǎng)。

2.4 祛痰藥 對(duì)于痰液分泌較多的COPD患者，應(yīng)用祛痰藥有利于氣道引流通暢，改善通氣。但對(duì)于大多數(shù)COPD患者來說，祛痰藥的效果不確切。

2.5 抗氧化劑 在某些小規(guī)模的研究中，提示抗氧化劑如 N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反復(fù)加重的頻率，但大樣本隨機(jī)對(duì)照研究不支持此結(jié)果。

2.6 疫苗 文獻(xiàn)顯示流感疫苗每年接種1次，可使COPD患者的嚴(yán)重程度及死亡率降低50%。肺炎球菌疫苗對(duì)于65歲以上的COPD患者推薦使用，即使對(duì)于FEV1＜40%的65歲以下的COPD患者，接種肺炎球菌疫苗也可降低社區(qū)獲得性肺炎的幾率。

2.7 免疫調(diào)節(jié)劑 可以降低急性加重的嚴(yán)重程度，但據(jù)現(xiàn)有的資料尚不能推薦作為常規(guī)使用[13]。

2.8 鎮(zhèn)咳藥 咳嗽對(duì)COPD患者有顯著的保護(hù)作用，故穩(wěn)定期COPD患者禁忌常規(guī)使用鎮(zhèn)咳藥[13]。

2.9 鎮(zhèn)靜劑 禁止用于COPD患者，可引起呼吸抑制和加重高碳酸血癥。也應(yīng)避免使用可待因和其他鎮(zhèn)靜劑[13]。

3 新藥研制

目前世界上尚無阻止COPD患者肺功能長(zhǎng)期降低的有效藥物，隨著對(duì)COPD病理生理及發(fā)病機(jī)制的了解，新的藥物正在研制中。磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑磷酸二脂酶可水解cAMP，通過抑制PDE4，使cAMP不易分解，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，具有抗炎及舒張支氣管平滑肌作用。目前進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物是roflumilast和cilomilast。一項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床研究顯示，應(yīng)用cilomiLast15mg，2次/d，或者roflumilast500μg，1次/d，可減輕急性加重期病情，改善肺功能，提高生活質(zhì)量。與cilomilast相比，roflumilast選擇性高，更為安全，更易耐受。其主要副作用是惡心、腹瀉、腹痛等。某些磷酸二酯酶4抑制劑具有口服生物利用度低，易在肺內(nèi)沉積等特點(diǎn)，適合制作成吸入劑型。

COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，有多種炎癥細(xì)胞及炎性介質(zhì)參與。目前針對(duì)COPD特征性炎性細(xì)胞，炎性介質(zhì)進(jìn)行抗炎藥物設(shè)計(jì)，包括白三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、抑制黏附分子表達(dá)和提高細(xì)胞因子白介素10(IL-10)的水平等。通過信號(hào)傳導(dǎo)途徑進(jìn)行干預(yù)也是COPD藥物治療的新切入點(diǎn)，如抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB及p38MAPK以調(diào)節(jié)白介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNFα)水平，減輕氣道炎癥。另有研究提示，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)與COPD患者肺纖維化及外周氣道狹窄有關(guān)。抑制TGFβ1受體激酶的小分子拮抗劑在研究中。