基于循證藥學(xué)的悅安欣?苦碟子注射液上市后安全性研究

黎元元李志強(qiáng)謝雁鳴

（1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；2沈陽(yáng)雙鼎制藥有限公司，沈陽(yáng)，110179）

基于循證藥學(xué)的悅安欣?苦碟子注射液上市后安全性研究

黎元元1李志強(qiáng)2謝雁鳴1

（1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；2沈陽(yáng)雙鼎制藥有限公司，沈陽(yáng)，110179）

為確保悅安欣?苦碟子注射液（簡(jiǎn)稱苦碟子注射液）臨床應(yīng)用安全有效，本研究根據(jù)《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)苦碟子注射液的上市后研究開展系統(tǒng)梳理，包括生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、藥理毒理、上市后臨床研究、前瞻性的臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)、基于國(guó)家藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)中心提供的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（SRS）數(shù)據(jù)分析、文獻(xiàn)研究等多方面。結(jié)果顯示：苦碟子注射液從GAP到生產(chǎn)過(guò)程藥品質(zhì)量嚴(yán)格控制。急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、特殊毒理學(xué)未見不良反應(yīng)；上市前治療冠心病和腦血栓的Ⅲ期臨床研究未見明顯不良反應(yīng)；上市后治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）和中風(fēng)（腦梗死）恢復(fù)期的有效性和安全性的隨機(jī)、仿盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)表明安全有效；近3年SRS691例ADR報(bào)告，PRR法和BCPNN法顯示，頭痛、頭暈是ADR預(yù)警信號(hào)；通過(guò)這一系列的研究薈萃，形成苦碟子注射液安全性的證據(jù)系列，為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。

苦碟子注射液；安全性；上市后再評(píng)價(jià)

悅安欣?苦碟子注射液（以下簡(jiǎn)稱苦碟子注射液）是抱莖苦荬菜中提取有效成分制成的滅菌水溶液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025449），主要活性成分是總黃酮和腺苷。具有活血止痛、清熱祛瘀的功效。用于瘀血閉阻的胸痹，證見：胸悶、心痛，口苦，舌暗紅或存瘀斑等。適用于冠心病、心絞痛見上述病狀者。亦可用于腦梗死者。為全面評(píng)價(jià)苦碟子注射液的安全性，本文主要依據(jù)2010年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》［1］，對(duì)苦碟子注射液的上市后研究開展系統(tǒng)梳理，包括生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、藥理毒理、上市后臨床研究、前瞻性的臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)、基于國(guó)家藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)中心提供的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)ADR數(shù)據(jù)分析、文獻(xiàn)研究等多方面。集成形成安全性證據(jù)系列，為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。

1 藥品質(zhì)量控制

1.1 原藥材質(zhì)量控制 苦碟子注射液所用的原料抱莖苦荬菜為野生藥材，目前企業(yè)對(duì)藥物生長(zhǎng)的環(huán)境生態(tài)狀況及生物物種群落狀況進(jìn)行考察，確定了藥材的采收基地，同時(shí)明確藥物的固定采收期，炮制加工、儲(chǔ)存運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)操作方法，建立一系列標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，各環(huán)節(jié)均按照GAP的管理要求嚴(yán)格執(zhí)行，能夠保證抱莖苦荬菜藥材質(zhì)量的均一穩(wěn)定性，符合苦碟子生產(chǎn)所用原料的要求［2］。

1.2 生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制 生產(chǎn)工藝方面，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程所用溶劑、吸附劑等固定來(lái)源，采用藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)；增加提取各工序生產(chǎn)控制手段，細(xì)化工藝參數(shù)；增加了產(chǎn)品生產(chǎn)中的無(wú)菌保障措施，進(jìn)行了培養(yǎng)基模擬灌封驗(yàn)證，并在生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)置相關(guān)熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）、微生物負(fù)荷等監(jiān)控點(diǎn)，以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一，從而提高了制劑生產(chǎn)工序的無(wú)菌保障水平。

2 非臨床安全性研究

2009年，遼寧省食品藥品檢驗(yàn)所（GLP）對(duì)苦碟子注射液進(jìn)行了上市后藥物的急性毒性、長(zhǎng)期毒性及特殊毒理學(xué)試驗(yàn)研究，結(jié)果如下。

2.1 急性毒性試驗(yàn) 2009年11—12月對(duì)苦碟子注射液進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)。給藥組給藥0.4 mL/10 g小鼠體重，每天給藥3次，相當(dāng)于120mL/kg；對(duì)照組給同體積的氯化鈉注射液。給藥后連續(xù)觀察14 d。結(jié)果顯示：給藥后小鼠無(wú)異常反應(yīng)，14 d觀察期內(nèi)無(wú)死亡，進(jìn)食、飲水、外觀狀態(tài)、活動(dòng)均正常。提示本品該劑量未見毒性反應(yīng)，毒性較小，提示臨床用藥較為安全［3］。

2.2 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 2009年12月至2010年4月對(duì)苦碟子注射液進(jìn)行了長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。選取大鼠作為研究對(duì)象，設(shè)定高劑量、中劑量、低劑量、對(duì)照組（溶媒）。將分組后的大鼠分別尾靜脈給予苦碟子20 mL/kg、10 mL/kg、4 mL/kg，空白對(duì)照組同法給予氯化鈉注射液。連續(xù)給藥6周。結(jié)果表明，苦碟子4 mL/kg以下劑量，相當(dāng)于臨床擬用日劑量的6倍，用藥較為安全?？紤]到苦碟子為中藥?kù)o脈注射制劑，不排除臨床使用時(shí)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用時(shí)注意更換注射部位［3］。

2.3 特殊毒理學(xué)試驗(yàn) 2009年11—12月，對(duì)苦碟子注射液進(jìn)行了血管刺激性試驗(yàn)、肌肉刺激性試驗(yàn)、全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)、溶血與凝聚試驗(yàn)等特殊毒理學(xué)試驗(yàn)，均未顯示異常表現(xiàn)，表明其安全性良好［3］。

2.3.1 血管刺激性試驗(yàn) 苦碟子注射液0.16 mL/m L兔耳緣靜脈滴注給藥，10 mL/kg，1次/d，連續(xù)給藥5 d。結(jié)果表明：兔耳靜脈給藥部位正常；組織病理學(xué)檢查結(jié)果：組織結(jié)構(gòu)正常，血管內(nèi)皮完整無(wú)受損，血管周圍組織有兩只水腫，無(wú)出血，無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)兔耳緣靜脈無(wú)刺激性。

2.3.2 肌肉刺激性試驗(yàn) 苦碟子注射液0.16 mL/mL兔股四頭肌注射給藥，1 mL/側(cè)。結(jié)果表明：肉眼觀察給藥組肌肉未見明顯刺激性；組織病理學(xué)檢查顯示對(duì)照組、給藥組股四頭肌橫紋清晰，細(xì)胞核位于肌纖維周邊，肌間無(wú)出血、無(wú)水腫、無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、無(wú)壞死等病變，對(duì)兔股四頭肌未見病理性改變。

2.3.3 全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 苦碟子高劑量致敏液4.17 mL/kg，靜脈注射激發(fā)劑量8.34 mL/kg（原液）、低劑量致敏液0.667 mL/kg，靜脈注射激發(fā)劑量1.33 m L/kg（濃度為0.16 mL/m L）分別隔日腹腔致敏1次，0.5 mL/只，連續(xù)5次，并于末次致敏后第12天，各組分別靜脈注射相應(yīng)濃度的苦碟子注射液1 mL/只。顯示高、低劑量組均未見過(guò)敏反應(yīng)。

2.3.4 溶血與凝聚試驗(yàn) 采用常規(guī)體外試管法（肉眼觀察法），將0.16 m L/mL苦碟子與2%紅細(xì)胞混懸液混勻，3 h內(nèi)未見溶血與凝聚現(xiàn)象。

2.4 藥理學(xué)研究

2.4.1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 周曉棉等［4］采用異丙腎上腺素、垂體后葉素造成大鼠心肌缺血模型及結(jié)扎冠脈造成麻醉犬心肌缺血模型考察苦碟子注射液對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用。結(jié)果苦碟子注射液可顯著改善心肌缺血；明顯降低冠脈結(jié)扎犬的心肌梗死面積，降低血清中乳酸脫氫酶、肌酸激酶活性；對(duì)犬心外膜電圖ST段改變也有顯著改善作用。翟玉榮等［5］觀察苦碟子總黃酮對(duì)大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用顯示，苦碟子總黃酮可使缺血/再灌損傷的MIS明顯縮小，并同時(shí)降低心肌三酶活性，提示其對(duì)心肌缺血具有明顯保護(hù)作用；其作用機(jī)理可能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)自由基的清除能力，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，解除冠脈痙攣，減少血小板聚集，減輕心肌梗死，發(fā)揮抗心肌缺血/再灌注損傷作用。何曉靜等［6］發(fā)現(xiàn)苦碟子注射液能夠抑制Wistar大鼠垂體后葉素所致的T波高聳，降低異丙腎上腺素所致的∑ST段升高，降低急性缺血大鼠血清中肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶及心肌勻漿中的MDA的水平，升高GSH-pX、SOD的活力。

2.4.2 對(duì)腦血管系統(tǒng)的作用 苦碟子注射液對(duì)腦血管的作用主要在于擴(kuò)張腦血管，降低其阻力，增加腦血流量，改善微循環(huán)。賈德武等［7］發(fā)現(xiàn)苦碟子總黃酮對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制iNOS有關(guān)。白文等［8］用苦碟子注射液對(duì)急性腦缺血大鼠腦組織苦碟子注射液對(duì)急性腦缺血大鼠腦組織Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶α（ROKα）表達(dá)的影響，探討解毒通絡(luò)法的腦保護(hù)作用機(jī)制。崔元孝等［9］觀察苦碟子注射液對(duì)腦缺血的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與腦缺血模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照銀杏組降低了小鼠的腦指數(shù)、腦內(nèi)MDA，升高了IDH、Na+-K+-ATPase和Ca2+-ATPase的活性，苦碟子注射液具有類似作用，不同劑量苦碟子注射液組還縮小了試驗(yàn)性大鼠腦梗死范圍。

2.4.3 抗凝與纖溶活性 王彩霞等［10］采用大鼠研究了苦碟子注射液對(duì)內(nèi)源性和外源性凝血途徑以及纖溶系統(tǒng)的影響，結(jié)果表明苦碟子注射液對(duì)內(nèi)源性凝血過(guò)程具有較強(qiáng)的抑制作用，能夠增加纖溶系統(tǒng)的活性；與對(duì)照組相比可顯著降低全血凝塊重量，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，顯著縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，顯著延長(zhǎng)血漿復(fù)鈣凝血時(shí)間，離體凝血酶原時(shí)間與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.4 對(duì)血管內(nèi)皮素的影響 衛(wèi)蓉等［11］研究表明，苦碟子注射液具有抑制氧自由基、防治缺血再灌注損傷、擴(kuò)張血管、增加心腦血流量、增加纖溶活性、降低心肌耗氧量、改善微循環(huán)、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成等作用，同時(shí)也可以降低血脂，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功。宋光熠等［12］觀察苦碟子注射液對(duì)高同型半胱氨酸血癥兔模型動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)苦碟子注射液對(duì)高同型半胱氨酸血癥誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化具有預(yù)防作用，并且對(duì)其引起的血管內(nèi)皮損傷有保護(hù)作用。

2.4.5 降血脂作用 趙艷威［13］在觀察苦碟子注射液對(duì)高脂血癥大鼠模型的血脂代謝的影響研究中顯示，給予苦碟子注射液10、20 mL·kg-1，能明顯降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠的三酰甘油（TG）、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TXA2及LPO的含量并明顯提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、PgI2含量及SOD活性，亦能使TC/HDL-C及LDL-C/HDL-C比值明顯降低，PgI2/TXA2比值明顯升高，且病理檢查可見肝臟脂肪沉積明顯減少。

3 上市前臨床安全性研究

苦碟子注射液上市前的臨床研究中，于1978—1984年間，先后由10余家醫(yī)院對(duì)該藥進(jìn)行了臨床安全性觀察。

Ⅲ期臨床研究：大連醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、沈陽(yáng)紅十字會(huì)醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、沈陽(yáng)242醫(yī)院、沈陽(yáng)204醫(yī)院等單位組成臨床觀察協(xié)作組，按1979年全國(guó)冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)開展的Ⅲ期臨床研究，以丹參注射液為對(duì)照藥，采用雙盲法平行對(duì)照觀察療效?？嗟幼⑸湟褐委熐?、后進(jìn)行的血脂、血象、尿常規(guī)、肝腎功能等化驗(yàn)檢查，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，表明該藥毒性小，用藥安全。

以沈陽(yáng)204醫(yī)院、沈陽(yáng)242醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科、錦州鐵路中心醫(yī)院神經(jīng)科為參研醫(yī)院，采用隨機(jī)對(duì)照的方法，觀察苦碟子注射液與陪它啶治療腦血栓的療效及安全性，其中治療組149例，對(duì)照組102例。試驗(yàn)組全部病例均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 上市后臨床研究

4.1 上市后Ⅳ期試驗(yàn)研究（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)） 2007年8月至2008年5月以遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為牽頭單位，大連市中醫(yī)院、鞍山市中醫(yī)院、丹東市中醫(yī)藥為參加單位，開展以舒血寧注射液為對(duì)照藥評(píng)價(jià)苦碟子注射液治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）和中風(fēng)（腦梗死）恢復(fù)期的有效性和安全性的隨機(jī)、仿盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。其中冠心病心絞痛（心血瘀阻證）共288例，中風(fēng)（腦梗死）恢復(fù)期共192例。研究結(jié)果表明，苦碟子注射液對(duì)冠心病心絞痛（心血瘀阻證）及中風(fēng)（腦梗死）恢復(fù)期的總有效率均明顯高于對(duì)照組。且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用的安全性和有效性均良好。

4.2 上市后臨床安全性監(jiān)測(cè)注冊(cè)登記研究 項(xiàng)目來(lái)源于“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”（NO.2009ZX09502-030），預(yù)計(jì)2012—2015年，監(jiān)測(cè)30 000例病例。2012年3月，通過(guò)了中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)的倫理審批（批件號(hào)：No.14），在國(guó)際臨床試驗(yàn)網(wǎng)站ClinicalTrials.gov進(jìn)行方案注冊(cè)（ID：NCT01508403），目前已先后啟動(dòng)了上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2家牽頭單位的全國(guó)21家分中心的苦碟子注射液監(jiān)測(cè)工作，項(xiàng)目實(shí)施了三級(jí)質(zhì)量控制，并對(duì)牽頭單位開展了兩輪三級(jí)稽查［14］，目前項(xiàng)目正在順利進(jìn)展中。

5 自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（SRS）數(shù)據(jù)分析

通過(guò)對(duì)2009年1月至2012年12月來(lái)源于國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（SRS）的691例苦碟子注射液藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）病例報(bào)告分析，發(fā)現(xiàn)：“一般”ADR占98.99%，“嚴(yán)重”ADR占1.01%。發(fā)生ADR的患者年齡以45歲以上為主，共575例，占83.21%。本藥的不良反應(yīng)/事件主要累及皮膚及其附件損害、全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害等。排在前十位的ADR癥狀為：皮疹、頭暈、寒戰(zhàn)、瘙癢、惡心、心悸、憋氣、頭痛、發(fā)熱、過(guò)敏樣反應(yīng)。對(duì)出現(xiàn)頻次最多的10種ADR，使用PRR方法和BCPNN方法分別進(jìn)行預(yù)警信號(hào)計(jì)算發(fā)現(xiàn)：頭暈、頭痛是可能的ADR預(yù)警信號(hào)。

6 醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)分析

利用來(lái)源于全國(guó)18家醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)對(duì)苦碟子注射液進(jìn)行臨床安全性及有效性分析，由于HIS系統(tǒng)提供的是包括不同生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的苦碟子注射液，因此全部納入分析，分析內(nèi)容主要有如下幾個(gè)方面。

6.1 全人群描述分析 24 225位使用苦碟子注射液的患者，年齡在46～65歲之間；男女比例較為均衡，當(dāng)天使用苦碟子注射液的患者比例較多。整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)里出現(xiàn)的死亡病例為231例，占1.04%。21 916名患者，63 288條記錄中，疾病診斷排在前三位的為“高血壓病”“冠心病”“腦梗死”。中醫(yī)診斷表中，被診斷為“胸痹”的最多，“中風(fēng)”的人數(shù)排列第四位。“胸痹”患者以“氣陰兩虛，并瘀”證多見，“中風(fēng)病”和“眩暈”患者以“痰瘀”證多見。所有患者的“給藥途徑”絕大多數(shù)為靜注?；颊邌未斡盟巹┝糠侄危?0～40 mL為多見。患者用藥療程分段，以1～3 d最為多見。溶媒以0.9%氯化鈉注射液為多見［15-18］。

6.2 肝腎功能分析 利用傾向評(píng)分，評(píng)價(jià)使用苦碟子注射液和未使用苦碟子注射液2組人群之間，肝功能指標(biāo)和腎功能指標(biāo)之間的差異。探討苦碟子注射液對(duì)肝腎功能影響的分析，采用GBM傾向性評(píng)分的方法去除混雜，通過(guò)平衡57個(gè)協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，使用苦碟子注射液尚未發(fā)現(xiàn)其對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血尿素氮有顯著影響。采用同樣的方法分析超過(guò)說(shuō)明書推薦劑量及超過(guò)一般用藥療程使用苦碟子注射液對(duì)肝腎功能影響，均為未發(fā)現(xiàn)其對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐及血尿素氮異常變化有顯著影響［19］。

6.3 疑似過(guò)敏反應(yīng)分析 利用描述統(tǒng)計(jì)和logistic回歸，探索可疑過(guò)敏人群中，引起過(guò)敏的影響因素。采用巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)方法探討苦碟子注射液可疑過(guò)敏反應(yīng)影響因素分析，將使用苦碟子注射液24 h內(nèi)停止用藥，停藥后使用地塞米松注射液且以后再未使用苦碟子注射液的患者判斷為發(fā)生可疑過(guò)敏反應(yīng)者，共63人，按照1∶4比例，與可能未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)人群進(jìn)行對(duì)比，對(duì)照組共252人。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)及Logistic回歸的方法，發(fā)現(xiàn)使用0.9%氯化鈉注射液者更易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)（P＜0.001，P＝0.005 5）。而維生素C、利多卡因、呋塞米、甘露醇、潑尼松龍、人參多糖注射液、甘露聚糖肽、蘭索拉唑等藥物均為過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的可疑危險(xiǎn)因素。由于數(shù)據(jù)的局限性，進(jìn)一步分析可對(duì)篩選出的可疑病例進(jìn)行溯源以確認(rèn)是否真實(shí)發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng)，還可針對(duì)以上危險(xiǎn)因素開展前瞻性研究加以驗(yàn)證。

7 文獻(xiàn)分析

常艷鵬等［20］對(duì)于有關(guān)苦碟子注射液安全性文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)過(guò)分析后發(fā)現(xiàn)：臨床文獻(xiàn)中報(bào)道不良反應(yīng)主要涉及到皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肌肉及骨骼系統(tǒng)、聽覺功能、呼吸系統(tǒng)損傷及全身性反應(yīng)等8個(gè)器官和系統(tǒng)的損傷表現(xiàn)，其中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的表現(xiàn)為：癲癇大發(fā)作、全身花紋水腫、抽搐。個(gè)案報(bào)道中的不良反應(yīng)的表現(xiàn)以老年人居多，主要累及皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性反應(yīng)等7個(gè)器官和系統(tǒng)，共有約32種（類）的臨床表現(xiàn)，主要有：發(fā)熱、瘙癢、周身發(fā)抖、四肢冰冷、氣促、皮疹、心悸、寒戰(zhàn)、紅斑、胸悶等。嚴(yán)重不良反應(yīng)為過(guò)敏性休克。用藥劑量及溶媒均按照說(shuō)明書使用，出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間在15 min內(nèi)出現(xiàn)的有6例，3 h至1 d為2例。2～8 d為9例。但需要指出的是部分文獻(xiàn)對(duì)不良事件/反應(yīng)的判斷缺乏客觀的依據(jù)，可能存在偏倚。

8 藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃［2］

生產(chǎn)企業(yè)對(duì)苦碟子注射液制定了一系列的風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃，建立風(fēng)險(xiǎn)管理部門和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)督部門，同時(shí)成立外部、內(nèi)部安全委員會(huì)，建立快速反應(yīng)機(jī)制。從藥物原材料開始到生產(chǎn)工藝到生產(chǎn)控制，再到輔料及包裝材料的藥物生產(chǎn)的過(guò)程進(jìn)行控制，對(duì)說(shuō)明書進(jìn)行完善和修訂，對(duì)流通及市場(chǎng)監(jiān)管、進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)、及時(shí)總結(jié)、定期回顧分析等。對(duì)藥品產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)及時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正、指導(dǎo)生產(chǎn)改進(jìn)和向主管部門報(bào)告藥物安全信息、指導(dǎo)臨床合理使用。建立從藥材、提取物到成品中各個(gè)環(huán)節(jié)的藥物含量測(cè)定、指紋圖譜檢查等，對(duì)產(chǎn)品全程加以控制。

9 小結(jié)

2010年10月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià)提出了詳細(xì)要求。謝雁鳴等［21］指出通過(guò)從國(guó)外先進(jìn)理念和方法，充分結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，與多學(xué)科的研究人員合作，建立中藥上市后再評(píng)價(jià)的規(guī)范和指南。廖星等［22］提出了構(gòu)建上市后安全性研究“證據(jù)體”的思路。

本文依據(jù)以上觀點(diǎn)對(duì)苦碟子注射液安全性的既往研究開展全面梳理，從生產(chǎn)源頭的質(zhì)控，到上市前的系列毒理和藥理實(shí)驗(yàn)，上市后的大樣本臨床研究和安全監(jiān)測(cè)研究，以及來(lái)自醫(yī)院信息系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)分析和國(guó)家ADR中心自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)分析，這些已經(jīng)完成的以及正在進(jìn)行的研究，為苦碟子注射液上市后安全性評(píng)價(jià)集成形成安全性證據(jù)系列，為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。

［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通知［Z］.國(guó)食藥監(jiān)辦［2010］395號(hào)，2010.

［2］王永炎，杜曉曦，謝雁鳴.中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：487.

［3］李志強(qiáng)，詹軍，常艷鵬，等.苦碟子注射液安全性再評(píng)價(jià)中的急毒及長(zhǎng)毒研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2828-2830.

［4］周曉棉，金文淑，曹春陽(yáng)，等.苦碟子注射液對(duì)急性心肌缺血的保護(hù)作用［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007，18（1）：122-124.

［5］翟玉榮，于小風(fēng)，曲紹春，等.苦碟子總黃酮對(duì)大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26（2）：276-277.

［6］何曉靜，王彩霞，曹水娟，等.苦碟子對(duì)急性心肌缺血的保護(hù)作用［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，21（5）：555-562.

［7］賈德武，羅勝勇，葉壽山，等.苦碟子總黃酮對(duì)腦缺血性損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16（6）：616-620.

［8］白文，楊嘉頤.苦碟子注射液對(duì)急性腦缺血大鼠腦組織ROK＿α表達(dá)的影響［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2011，21（2）：79.

［9］崔元孝，馮肖亞.苦碟子注射液對(duì)腦缺血的保護(hù)作用［J］.中華老年心腦血管病雜志，2007，9（12）.851-853.

［10］王彩霞，何曉靜，劉玉蘭.注射用苦碟子的抗凝與纖溶活性［J］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，22（6）：441-443.

［11］衛(wèi)蓉，張雅麗，齊敏友.等.苦碟子注射液對(duì)血瘀證動(dòng)物模型血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素的影響［J］.貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，24（2）：57 -58.

［12］宋光熠，張建軍，李屹，等.苦碟子對(duì)高同型半胱氨酸血癥血管內(nèi)皮的保護(hù)作用［J］.遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2008，22（1）：25-26.

［13］趙艷威.苦碟子皂苷對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的保護(hù)作用［D］.長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2003.

［14］姜俊杰，謝雁鳴.建立中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制體系初探［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2689-2691.

［15］廖星，曾憲斌，謝雁鳴，等.基于苦碟子注射液HIS數(shù)據(jù)臨床實(shí)效研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2723-2726.

［16］廖星，曾憲斌，謝雁鳴，等.運(yùn)用傾向性評(píng)分方法探索真實(shí)世界苦碟子注射液治療冠心病的療效［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3172 -3179.

［17］廖星，曾憲斌，謝雁鳴，等.回顧分析真實(shí)世界中苦碟子注射液治療冠心病和腦梗死的聯(lián)合用藥［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3110 -3115.

［18］常艷鵬，李霖，謝雁鳴，等.苦碟子注射液治療腦梗死療效的實(shí)效研究.［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3155-3160.

［19］廖星，張輝，謝雁鳴，等.真實(shí)世界中苦碟子注射液不同療程對(duì)肝腎功能指標(biāo)變化影響的分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3084-3091.

［20］常艷鵬，謝雁鳴.基于文獻(xiàn)的苦碟子注射液（苦碟子）安全性分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2800-2803.

（2014-08-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

A Post-marketing Safety Research of Kudiezi Injection from Evidence-based Pharmacy

Li Yuanyuan1，Li Zhiqiang2，Xie Yanming1
（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Shenyang Shuangding Pharmaceutical Co．，Ltd．，Shenyang 110179，China）

In order to ensure safety and efficacy of Yueanxin?Kudiezi Injection（referred to as KDI）we launched a comprehensive research ranging from production，quality control，pharmacology，to post-market safety evaluation etc.The results showed KDIwas strictly QC'ed from GAP to the production process.No adverse reaction was shown in acute toxicity test，long-term toxicity test，and phase III clinical study for treatment of coronary heart disease and cerebral thrombosis；KDIwas approved to be effective and safe in a randomized，double-blind，positive controlled，multi center clinical trials for treatment of coronary disease angina pectoris（blood stasis syndrome）and stroke（cerebral infarction）；691 cases reported in SRS，PRRmethod and BCPNN method displayed，headache iswarning signal of ADR；Our research results provided safety information of KDI for clinical use，scientific research and production.

Yueanxin?Kudiezi Injection；safety；post-marketing evaluation

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.003

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”（編號(hào)：2009ZX09502-030）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：PY1303）

謝雁鳴，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：datamining5288＠163.com