參麥注射液上市后再評(píng)價(jià)系列研究

王連心 謝雁鳴 艾青華 姜俊杰

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700）

參麥注射液上市后再評(píng)價(jià)系列研究

王連心 謝雁鳴 艾青華 姜俊杰

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700）

參麥注射液臨床上常用于休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥的治療。藥品上市后在臨床真實(shí)世界的使用中，其有效性與安全性往往會(huì)與已知情況有所不同，因而，藥品上市后臨床再評(píng)價(jià)非常必須與必要。本文從本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的參麥注射液上市后文獻(xiàn)計(jì)量分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)以及基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)分析等方面，進(jìn)行系列研究綜述，以為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

參麥注射液；上市后再評(píng)價(jià)；系列研究；方法學(xué)；聯(lián)合用藥

參麥注射液是由古方“生脈散”衍變而來(lái)，并根據(jù)明代秦景明《癥因脈治》卷二記載的“參冬飲”古方，運(yùn)用現(xiàn)代科技經(jīng)劑型改革而成的中藥注射劑，由紅參、麥冬兩味藥組成［1-2］。用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥。能提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時(shí)，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的不良反應(yīng)［3-4］。參麥注射液適用于各種休克［5］，可興奮腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)及增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)休克時(shí)各種病理性物質(zhì)的清除作用，可改善心、肝、腦等重要臟器的供血、改善微循環(huán)及抗凝作用；同時(shí)，可用于冠心病心絞痛、心肌梗死，病毒性心肌炎，肺原性心臟病，心力衰竭等，能強(qiáng)心升壓，改善冠脈流量，增加機(jī)體耐缺氧能力，減少心肌耗氧量，并有保護(hù)、修復(fù)心肌細(xì)胞及一定的抗心律失常作用；以及對(duì)于各種癌癥患者，配合化療、放療有明顯的增效減毒作用，能改善癌癥患者全身健康狀況，保護(hù)骨髓造血功能，改善腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能（提高NK、LAK活性及TH/TS值等），提高腫瘤消失縮小率。

由于藥品上市前的研究往往受到研究對(duì)象限制嚴(yán)格、研究時(shí)間短、研究目的局限、研究藥品品種單一等因素的限制［6-7］，藥品上市后在臨床真實(shí)世界的使用中，其有效性與安全性往往會(huì)與已知情況有所不同，因而，進(jìn)行藥品上市后臨床再評(píng)價(jià)非常必須與必要［8-9］。下面從本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的參麥注射液上市后文獻(xiàn)計(jì)量分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)以及基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)分析等方面研究，對(duì)參麥注射液上市后再評(píng)價(jià)的系列研究予以綜述。

1 文獻(xiàn)計(jì)量分析

對(duì)參麥注射液上市后臨床文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析，可以為了解其臨床有效性與安全性的基本情況提供線索［10］。

1.1 臨床有效性文獻(xiàn)分析 我們對(duì)說(shuō)明書規(guī)定的參麥注射液適應(yīng)病證逐一進(jìn)行臨床文獻(xiàn)分析，其中，參麥注射液治療冠心病以治療心絞痛的文獻(xiàn)報(bào)道為最多，以8～14 d的療程較常用，以日用劑量為21～40 mL、41～60 mL較多見，并且與西醫(yī)常規(guī)治療和中藥注射劑丹紅注射液合用較多。參麥注射液治療病毒性心肌炎關(guān)于成人的有42篇，關(guān)于兒童的有24篇；以8～14 d的療程較常用。參麥注射液治療肺心病以8～14 d的療程、日用劑量為41～60 mL較常見；其中報(bào)道有效率為90%以上的文獻(xiàn)有13篇。參麥注射液治療休克文獻(xiàn)報(bào)道全部為聯(lián)合用藥，根據(jù)休克的原因的不同，聯(lián)合用藥有所不同，但多聯(lián)合應(yīng)用多巴胺。對(duì)參麥注射液輔助治療腫瘤的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)分析涉及臨床研究多為100人以下的小規(guī)模研究，所治療的腫瘤以肺癌居多，并且文獻(xiàn)報(bào)道中多以KPS評(píng)分改善、毒性反應(yīng)減少、總有效率提高、臨床癥狀改善、一年生存率提高及NK、LAK活性、TH/TS值等理化指標(biāo)改善等作為臨床療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)?？梢姡谥委煿谛牟?、病毒性心肌炎、肺心病、腫瘤、休克、粒細(xì)胞減少癥、休克等臨床應(yīng)用中取得一定的療效［11-12］。

1.2 臨床安全性文獻(xiàn)分析 文獻(xiàn)分析共得到109例使用參麥注射液的ADR患者，主要與基礎(chǔ)疾病西醫(yī)常規(guī)治療用藥、抗感染/抗炎治療用藥、能量合劑類藥品、中藥注射液等聯(lián)合使用發(fā)生了不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道中往往未深入探討不良反應(yīng)的發(fā)生是否與聯(lián)合用藥有直接關(guān)系，但此應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，按說(shuō)明書的規(guī)定規(guī)范用藥。ADR的發(fā)生時(shí)間多為30 min以內(nèi)的速發(fā)反應(yīng)，其中發(fā)生時(shí)間為5 min以內(nèi)的為48例，5～30 min的為40例，占ADR發(fā)生的絕大多數(shù)。參麥注射液的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)，以過(guò)敏性休克最為嚴(yán)重［10］。

1.3 臨床特殊人群（兒童）應(yīng)用文獻(xiàn)分析 以維普資訊數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)為資料來(lái)源，采用文獻(xiàn)計(jì)量分析法，對(duì)參麥注射液在兒科臨床應(yīng)用的特點(diǎn)進(jìn)行了分析和歸納。結(jié)果表明，雖然參麥注射液說(shuō)明書中無(wú)兒童用藥相關(guān)說(shuō)明，但在兒科臨床應(yīng)用廣泛，可治療小兒病毒性心肌炎、肺炎、新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒硬腫癥、腹瀉等多種疾病，取得了較好療效。但用藥中存在用量用法、療程、溶媒不統(tǒng)一，且有藥物熱、皮疹、臉紅、胸悶等不良反應(yīng)發(fā)生，故建議采取有效措施加強(qiáng)兒童用藥規(guī)范，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床治療水平［13］。

2 文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

由上可見，雖然參麥注射液臨床試驗(yàn)報(bào)道有一定篇幅，但這些試驗(yàn)的質(zhì)量和研究的結(jié)果未獲得充分的肯定。從循證醫(yī)學(xué)的視角，全面搜集參麥注射液臨床文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，有助于客觀評(píng)價(jià)參麥注射液的臨床有效性和安全性。Meta分析結(jié)果顯示：參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)用藥治療不穩(wěn)定心絞痛有效率（OR＝4.04，95%CI［2.67，6.11］）和心電圖有效率（OR＝2.89，95%CI［1.82，4.59］），優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)用藥。本研究納入的9篇文章，均未報(bào)道與參麥注射液有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，得到西醫(yī)常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用參麥注射液可以提高治療不穩(wěn)定心絞痛療效的結(jié)論，但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究樣本量小且質(zhì)量較低，增加了本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，因此參麥注射液治療不穩(wěn)定心絞痛療效和安全性需要更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)加以證實(shí)［14］。

類似的檢索策略對(duì)參麥注射液治療急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：有效性分析共納入15個(gè)研究，僅1個(gè)研究采用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配方法；所有研究均未提及分配隱藏、盲法及失訪。常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參麥組在住院期間病死率（OR＝0.43，95%CI［0.31，0.60］）、心衰發(fā)生率（OR＝0.49，95%CI［0.34，0.70］）、休克發(fā)生率（OR＝0.53，95%CI［0.30，0.93］）及再梗發(fā)生率（OR＝0.16，95%CI［0.03，0.77］）方面均低于單獨(dú)常規(guī)治療組，但在冠脈再通率方面未顯示明顯效果（OR＝1.24，95%CI［0.90，1.71］）。安全性方面，納入?yún)Ⅺ溨委烝MI所有類型的臨床研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)/不良事件（ADR/AE），進(jìn)而就現(xiàn)有研究得出結(jié)論：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液可降低AMI患者的住院期間病死率、心衰、休克及再梗發(fā)生率，而在冠脈再通率方面未顯示明顯效果。同樣由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究樣本量小且質(zhì)量較低，上述結(jié)論尚需高質(zhì)量RCTs予以證實(shí)［15］。

3 基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的臨床評(píng)價(jià)

醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS），即利用電子計(jì)算機(jī)和通信設(shè)備，為醫(yī)院所屬各部門提供對(duì)患者診療信息和行政管理信息的收集、存儲(chǔ)、處理、提取及數(shù)據(jù)交換的能力，并滿足所有授權(quán)用戶的功能需求［16-18］?；贖IS系統(tǒng)進(jìn)行研究，既可以保證客觀性與真實(shí)性，又可以從“HIS”提供的海量數(shù)據(jù)信息中發(fā)現(xiàn)隱含的內(nèi)在規(guī)律［19］。本團(tuán)隊(duì)選擇全國(guó)20家三級(jí)甲等綜合醫(yī)院HIS中的住院患者信息，參照集成數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)構(gòu)建模式整合為總數(shù)據(jù)量為240萬(wàn)例的HIS數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)［20］，對(duì)參麥注射液臨床使用進(jìn)行分析。包括對(duì)患者住院信息，主要包括患者一般信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、實(shí)驗(yàn)室檢查記錄等幾方面內(nèi)容進(jìn)行分析研究。采用描述統(tǒng)計(jì)的方法，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全面有效的分析。其中描述統(tǒng)計(jì)中使用的方法有頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、均值、方差、中位數(shù)統(tǒng)計(jì)、針對(duì)服從正態(tài)分布的t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)，針對(duì)非正態(tài)分布的秩和檢驗(yàn)。并且，使用關(guān)聯(lián)規(guī)則探索醫(yī)囑之間的關(guān)系，探索診斷結(jié)果之間的關(guān)系；采用logistic統(tǒng)計(jì)模型，目的是探索可疑過(guò)敏人群中，引起過(guò)敏的影響因素。在對(duì)理化指標(biāo)的分析過(guò)程中，使用了傾向評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)使用參麥注射液患者肝功能指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶），腎功能指標(biāo)（肌酐，尿素氮）之間的差異。

3.1 患者一般情況分析 對(duì)使用參麥注射液32 844位患者的性別、年齡、職業(yè)等自然信息進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。在HIS數(shù)據(jù)庫(kù)記錄的性別信息中，男性患者占分析總?cè)藬?shù)的54.90%，女性患者占分析總?cè)藬?shù)的45.10%，男女性別比例基本相當(dāng)?；颊吣挲g以60～80歲之間為最多，住院天數(shù)在20 d以下居多，動(dòng)脈粥樣硬化、肺惡性腫瘤、冠心病、高血壓、白血病、惡性腫瘤等是應(yīng)用參麥注射液較多的疾病，約1.7%的醫(yī)囑記錄給藥途徑與說(shuō)明書不符，呋塞米注射液、阿司匹林腸溶片、螺內(nèi)酯片等是參麥注射液的主要聯(lián)合用藥［21-22］。

3.2 基于巢式病例對(duì)照研究的處方序列分析 巢式病例對(duì)照研究（Nested Case-control Study，NCCS）是將傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的一些要素進(jìn)行組合后形成的一種研究方法［23］。本團(tuán)隊(duì)基于全國(guó)20家三級(jí)甲等醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)，采用NCCS方法對(duì)使用參麥注射液后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)與未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者年齡、性別、入院病情、過(guò)敏史、用藥劑量、溶媒及合并用藥等具體信息及真實(shí)世界臨床應(yīng)用特征進(jìn)行比較，令使用參麥注射液前和使用參麥注射液期間均未使用過(guò)地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定、維生素C和葡萄糖酸鈣等抗過(guò)敏藥，但在停用參麥注射液24 h內(nèi)使用過(guò)敏藥者作為過(guò)敏組，并進(jìn)一步將過(guò)敏組分成三個(gè)亞組，分別為開始使用參麥注射液至停止使用參麥注射液時(shí)間為0～1 d、1～2 d、2～7 d，將其作為過(guò)敏組a、過(guò)敏組b與過(guò)敏組c。同時(shí)，將開始使用參麥注射液后，未使用過(guò)地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定、維生素C和葡萄糖酸鈣等抗過(guò)敏藥，并且開始使用參麥注射液至停止使用參麥注射液時(shí)間大于7 d的患者作為對(duì)照組。采用隨機(jī)抽樣方法在納入標(biāo)準(zhǔn)的患者中按照1∶4比例進(jìn)行配比，以年齡±5歲、性別相同作為配比條件，同時(shí)一個(gè)患者作為一組的匹配后便不再作為下一組匹配的備選對(duì)象?？梢?，基于巢式病例對(duì)照研究，用處方序列分析法探討可能使參麥注射液產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的因素，方法學(xué)上是可行的，但致過(guò)敏因素的最終發(fā)現(xiàn)與確定還需要藥學(xué)實(shí)驗(yàn)與臨床前瞻性研究等進(jìn)一步證實(shí)［24］。

3.3 “時(shí)-毒”關(guān)系探索 參麥注射液因直接進(jìn)入血液循環(huán)而不經(jīng)胃腸道吸收，肝腎毒性尤當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注?！皶r(shí)-毒”關(guān)系是探討肝腎毒性的一個(gè)重點(diǎn)問(wèn)題。本團(tuán)隊(duì)基于HIS提供的使用參麥注射液患者的數(shù)據(jù)信息，探討“超療程”（臨床連續(xù)使用超過(guò)14 d）對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌苷（Cr）和尿素氮（Bun）等四個(gè)反應(yīng)肝腎功能指標(biāo)的影響，采用列聯(lián)分析、Logistic回歸及傾向性評(píng)分法（Propensity Score，PS）、傾向性評(píng)分的加權(quán)分析法（Propensity Score Weighting，PSW）等分析方法，發(fā)現(xiàn)尚不能說(shuō)明“超療程”對(duì)肝腎功能有明顯影響。然而，肝腎毒性監(jiān)測(cè)是一個(gè)長(zhǎng)期與重要的問(wèn)題，尚需毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床前瞻性觀察進(jìn)一步探索［25］。

3.4 “量-毒”關(guān)系探索 “量-毒”關(guān)系是探討肝腎毒性的又一個(gè)重點(diǎn)問(wèn)題。為了解參麥注射液不同使用劑量對(duì)腎功能是否有影響，本團(tuán)隊(duì)以全國(guó)20家三級(jí)甲等醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）為數(shù)據(jù)來(lái)源，從中選擇使用參麥注射液、年齡在18～80歲、使用參麥注射液前后7 d有2次血肌酐與尿素氮檢測(cè)者作為研究對(duì)象，將患者2次理化指標(biāo)測(cè)定期間內(nèi)的最大單次給藥劑量大于100 mL的納入超說(shuō)明書推薦劑量組，其余納入未超說(shuō)明書推薦劑量組。采用傾向性評(píng)分法，比較2組間腎功能發(fā)生異常的差異。結(jié)果顯示，超說(shuō)明書推薦劑量組與未超說(shuō)明書推薦劑量組比較，導(dǎo)致血肌酐、尿素氮發(fā)生異常變化的可能性相同，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，雖未發(fā)現(xiàn)“超說(shuō)明書推薦劑量使用參麥注射液對(duì)腎功能有損害”的情況，但臨床中用藥仍需謹(jǐn)慎［26］。

4 自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)ADR信號(hào)評(píng)估

自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)是目前國(guó)際上進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè)、發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)的基本方法［27-28］，也是為準(zhǔn)確掌握上市藥品安全性情況，保障群眾用藥安全，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心所采取的ADR監(jiān)測(cè)主要方法。基于ADR自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，可以及時(shí)有效地發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)信號(hào)并主動(dòng)預(yù)警，進(jìn)而可以有效預(yù)防和避免藥害事件的發(fā)生［29］。本團(tuán)隊(duì)以來(lái)自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心（國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心）SRS數(shù)據(jù)庫(kù)中2009年1月1日至2012年12月31日間參麥注射液不良反應(yīng)/事件4 220例病例報(bào)告進(jìn)行分析，每個(gè)ADR報(bào)告病例包括患者一般信息（性別、年齡、ADR家族史、既往ADR史等）、醫(yī)囑記錄（用藥原因、原患疾病、給藥方式、用藥劑量等）、不良反應(yīng)信息（名稱、程度、發(fā)生時(shí)間、結(jié)局等）等主要內(nèi)容，應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化；采用matlab軟件進(jìn)行編程，運(yùn)用傳統(tǒng)頻數(shù)法中的報(bào)告率比例法與貝葉斯法中用于信號(hào)監(jiān)測(cè)的貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法將信息內(nèi)容轉(zhuǎn)化為代碼，計(jì)算出藥物預(yù)警信號(hào)，形成藥物預(yù)警趨勢(shì)圖，并基于傾向性評(píng)分法對(duì)預(yù)警信號(hào)進(jìn)行分析驗(yàn)證。結(jié)果顯示國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的參麥注射液藥品不良反應(yīng)/事件共4 220例病例報(bào)告中，ADR事件6 794次（每個(gè)ADR病例報(bào)告可能出現(xiàn)多種ADR），涉及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官，主要累及皮膚及其附件損害、全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害等，有憋氣、皮疹、過(guò)敏樣反應(yīng)、瘙癢、寒戰(zhàn)、心悸、潮紅、頭暈、惡心、呼吸困難等主要癥狀表現(xiàn)；其中嚴(yán)重不良反應(yīng)病例430例，嚴(yán)重ADR事件655次，主要表現(xiàn)為過(guò)敏樣反應(yīng)、憋氣、過(guò)敏性休克、呼吸困難、寒戰(zhàn)、心悸、頭暈、發(fā)紺、皮疹、潮紅等主要癥狀。采用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）與報(bào)告率比例法（Proportional Reporting Ratio，PRR）l兩種數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行藥物警戒研究，并采用傾向性評(píng)分法（Propensity Score，PS）控制SRS數(shù)據(jù)分析時(shí)產(chǎn)生的混雜偏倚，結(jié)果表明基于BCPNN法和PRR法分析得到的ADR預(yù)警結(jié)果一致，并且“憋氣”“過(guò)敏樣反應(yīng)”和“潮紅”傾向性評(píng)分計(jì)算顯示匹配前和匹配后都有預(yù)警。同時(shí)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則方法（Association Rules，AR）挖掘不同因素之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ADR既往史、ADR家族史與瘙癢之間的關(guān)系最為密切［30］。

5 討論

參麥注射液在藥品說(shuō)明書及常用注射藥物配伍禁忌表中尚未查及參麥注射液與其他藥品存在配伍禁忌。參麥注射液作為中藥注射劑，成分較為復(fù)雜，在生產(chǎn)過(guò)程中，酶、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)在提取過(guò)程中往往難以提純，《中華人民共和國(guó)藥典》也未做不溶性檢測(cè)規(guī)定，在藥品制備過(guò)程中這些物質(zhì)若直接進(jìn)入血液，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)肌體再次接觸該抗原后易引起變態(tài)反應(yīng)。再者，參麥注射液的輔助材料為聚山梨酯80，如果患者對(duì)聚山梨酯過(guò)敏，也可能會(huì)引起過(guò)敏性哮喘，甚至休克等不良反應(yīng)［10］。同樣，在參麥注射液的臨床應(yīng)用中，也有諸多環(huán)節(jié)與因素易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，諸如藥物不合理配伍、藥物濃度過(guò)高、滴注速度過(guò)快、使用療程過(guò)長(zhǎng)、輸液器具不合格、醫(yī)療環(huán)境不夠潔凈、消毒不徹底、滴注時(shí)注射液溫度過(guò)高或過(guò)低等，另外，不同個(gè)體對(duì)藥物的敏感性也有所不同，如性別、年齡、生理/病理狀態(tài)，尤其遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個(gè)人生活習(xí)慣等方面的不同往往導(dǎo)致不同的不良反應(yīng)［21-26，30］。本文從文獻(xiàn)計(jì)量分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)以及基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)分析等方面，對(duì)本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的參麥注射液上市后系列研究進(jìn)行綜述與總結(jié)，以期為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。

［1］沈燕，許文祥.氣相色譜法測(cè)定部分中藥中有機(jī)氯類農(nóng)藥殘留量［J］.中成藥，2006，28（3）：406-408.

［2］趙愛(ài)桔，沈培強(qiáng)，祁大慶.參麥注射液HPLC指紋圖譜的研究［J］.齊魯藥事，2010，29（9）：525-527.

［3］俞建平，馬月光，邵建峰，等.ELSD-HPLC法測(cè)定浙麥冬、川麥冬中麥冬皂苷D含量的方法研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2002，13（4）：253-255.

［4］劉萍，沈培強(qiáng)，吳東方.參麥注射液聯(lián)合羥基喜樹堿抑制腫瘤血管生成的作用機(jī)制［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（3）：213-217.

［5］秦彩玲，劉婷，張毅.參麥注射液抗大鼠內(nèi)毒素休克藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)探討［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2000，6（3）：23-26.

［6］田峰，謝雁鳴.國(guó)外藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告法規(guī)制度研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2009，34（11）：1464-1467.

［7］何偉，謝雁鳴，王永炎.中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)應(yīng)關(guān)注證候再評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)中藥雜志，2010，35（11）：1498-1500.

［8］謝雁鳴，田峰.中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵問(wèn)題商榷［J］.中國(guó)中藥雜志，2010，35（11）：1494-1497.

［9］謝雁鳴，毛平，田峰.真實(shí)世界研究在中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)中應(yīng)用前景的探討［J］.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（5）：324-327.

［10］王連心，謝雁鳴.基于文獻(xiàn)計(jì)量分析的參麥注射液臨床安全性評(píng)估［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2779-2781.

［11］王連心，唐浩，謝雁鳴.參麥注射液輔助治療休克的文獻(xiàn)計(jì)量及HIS真實(shí)世界研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3104-3109.

［12］王連心，謝雁鳴.參麥注射液輔助治療腫瘤臨床應(yīng)用文獻(xiàn)分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2804-2806.

［13］張喜蓮，馬融，謝雁鳴，等.參麥注射液在特殊人群（兒童）中應(yīng)用的文獻(xiàn)分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3195-3199.

［14］申浩，胡晶，謝雁鳴，等.參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)用藥治療不穩(wěn)定性心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（1）：285-288.

［15］胡晶，張?chǎng)x雁鳴，等.參麥注射液治療急性心肌梗死的Meta分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2760-2767.

［16］莊嚴(yán)，謝邦鐵，翁盛鑫，等.基于HIS的中成藥合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)設(shè)計(jì)與思考［J］.醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2011，36（11）：52-53，62.

［17］莊嚴(yán)，謝邦鐵，翁盛鑫，等.中藥上市后再評(píng)價(jià)HIS“真實(shí)世界”集成數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)的設(shè)計(jì)方法探討［J］.中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2880 -2882.

［18］莊嚴(yán)，謝邦鐵，翁盛鑫，等.中藥上市后再評(píng)價(jià)HIS“真實(shí)世界”集成數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)的構(gòu)建與實(shí)現(xiàn)［J］.中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2883-2887.

［19］楊薇，程豪，謝雁鳴，等.基于HIS燈盞細(xì)辛注射液“真實(shí)世界”臨床用藥特點(diǎn)分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2718-2722.

［20］楊薇，謝雁鳴，莊嚴(yán).基于HIS“真實(shí)世界”數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)探索上市后中成藥安全性評(píng)價(jià)方法［J］.中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2779-2782.

［21］王連心，謝雁鳴，楊薇，等.基于HIS真實(shí)世界的參麥注射液臨床實(shí)效研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2710-2713.

［22］姜俊杰，唐浩，謝雁鳴，等.基于真實(shí)世界的參麥注射液治療冠心病合并用藥分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3137-3140.

［23］趙玉斌，肖穎，謝雁鳴.清開靈注射液過(guò)敏患者血清免疫球蛋白及細(xì)胞因子變化規(guī)律的臨床研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2011，36（10）：1382 -1385.

［24］王連心，唐浩，謝雁鳴，等.巢式病例對(duì)照研究在HIS真實(shí)世界參麥注射液疑似過(guò)敏因素分析中的應(yīng)用［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3019-3023.

［25］王連心，程豪，謝雁鳴，等.基于傾向性評(píng)分的不同療程使用參麥注射液肝腎功能變化分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3053-3059.

［26］姜俊杰，唐浩，謝雁鳴，等.基于醫(yī)院信息系統(tǒng)的參麥注射液不同使用劑量對(duì)腎功能作用分析［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3060-3067.

［27］莊嚴(yán)，謝邦鐵，謝雁鳴，等.中藥注射劑不良反應(yīng)信號(hào)自動(dòng)預(yù)警算法的研究與實(shí)現(xiàn)［J］.中國(guó)中藥雜志，2012，37（17）：2695-2697.

［28］Hopstadius J，Niklas NG，Bate A，et al.Impact of stratification on adverse drug reaction surveillance［J］.drug safety，2008，31（11）：1035-1048.

［29］孫亞林.基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)的藥物不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)數(shù)據(jù)挖掘研究［D］.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2010.

［30］王連心，向永洋，謝雁鳴，等.參麥注射液自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的藥物警戒研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：2987-2993.

（2014-08-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Series of Studies on Post-marketing Evaluation of Shenmai Injection

Wang Lianxin，Xie Yanming，Ai Qinghua，Jiang Junjie
（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Shenmai injection is commonly used for treatment of shock，coronary heart disease，viralmyocarditis，chronic pulmonary heart disease and neutropenia.A fter going on market drugs can have effectiveness and safety that differ from our expectation.Thus，post-marketing evaluation is both necessary and essential.The research will summarize series of studies of Shenmai injection conducted by our team（bibliometric analysis，systems analysis，electronicmedical data analysis and safety data analysis of spontaneous reporting system），to provide scientific basis for proper use.

Shenmai injection；Post-marketing evaluation；Series of studies；Methodology；Multi-therapy

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.007

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院自主選題項(xiàng)目（編號(hào)：ZZ0808016）；國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（編號(hào)：2009XZ09520-030）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：PY1303）

王連心，副研究員，醫(yī)學(xué)博士，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)診療規(guī)范化及療效再評(píng)價(jià)，Tel：（010）64014411-3316，E-mail：wanglianxin＿tcm＠126.com

謝雁鳴，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)臨床評(píng)價(jià)，Tel：（010）64014411-3316，E-mail：datamining5288＠163.com