膿毒癥相關(guān)肝損傷中醫(yī)藥治療思路

楊 薇劉清泉楊華升

（1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京，100069）

膿毒癥相關(guān)肝損傷中醫(yī)藥治療思路

楊 薇1劉清泉1楊華升2

（1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京，100069）

膿毒癥是嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷后常見的并發(fā)癥，可造成多器官功能障礙，肝損傷是膿毒癥常見的并發(fā)癥，并且在膿毒癥向多器官功能障礙的發(fā)展過程中作為一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)病率較高，對(duì)膿毒癥的預(yù)后具有特異性的預(yù)警作用，可以作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)病機(jī)制，主要是炎性因子釋放導(dǎo)致的肝細(xì)胞功能障礙，包括肝細(xì)胞的壞死和凋亡、再生障礙、微循環(huán)障礙、能量代謝障礙等。肝臟Kupffer細(xì)胞在肝細(xì)胞損害和肝功能障礙中具有重要的調(diào)控作用，肝星形細(xì)胞也參與了這一過程。膿毒癥合并肝損傷主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶的升高以及輕至中度高膽紅素血癥。膿毒癥相關(guān)肝損傷屬于中醫(yī)學(xué)理論中熱毒癥的范疇，屬于急黃。Kupffer細(xì)胞在發(fā)病機(jī)制中的重要作用，應(yīng)該屬于三焦的范疇，因此，清利三焦應(yīng)該作為本病的重要治法。

膿毒癥；肝損傷；中醫(yī)藥

膿毒癥（Sepsis）是嚴(yán)重感染、嚴(yán)重創(chuàng)（燒）傷、休克、外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，膿毒癥發(fā)生的根本原因在于機(jī)體過度釋放細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)失控和免疫功能紊亂，并可發(fā)展成為多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）［1］。肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)器官，在代謝、合成、分泌、解毒、機(jī)體免疫防御等多方而起著不可替代的重要作用。因肝臟在膿毒癥患者代謝和宿主防衛(wèi)中起主要作用（如控制菌血癥、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、合成急性期蛋白等），故肝臟對(duì)膿毒癥啟動(dòng)多器官衰竭的過程中承擔(dān)主要角色。此外，肝臟亦是膿毒癥發(fā)展過程中容易受損的器官之一，膿毒癥早期即有肝臟損傷，對(duì)于有基礎(chǔ)肝病的患者，甚至可誘發(fā)肝衰竭。30多年的臨床研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥能顯著降低病死率，中醫(yī)藥在治療膿毒癥中發(fā)揮了重要作用，將中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)方法相結(jié)合用于指導(dǎo)臨床是防治膿毒癥的優(yōu)勢(shì)途徑［2］。現(xiàn)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展對(duì)膿毒癥相關(guān)肝損傷的中醫(yī)藥治療思路進(jìn)行闡述。

1 膿毒癥相關(guān)肝損傷的流行病學(xué)

目前關(guān)于膿毒癥導(dǎo)致肝損傷尚無準(zhǔn)確定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏成人膿毒癥相關(guān)肝損傷發(fā)生率的大樣本前瞻性研究，已有的幾項(xiàng)小樣本回顧性研究調(diào)查的數(shù)據(jù)差異很大［3］。劉一娜［4］等回顧性分析了150例膿毒癥患者的資料，其中49例（32.7%）于診斷膿毒癥后的1～23 d發(fā)生肝功能異常。與無肝功能異常的膿毒癥患者比較MODS發(fā)生率、病死率、住ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能異常的患者中，高膽紅素者的肝功能恢復(fù)率最低，高膽紅素、高轉(zhuǎn)氨酶患者M(jìn)ODS發(fā)生率最高。表明膿毒癥患者相關(guān)肝損傷發(fā)生率較高，合并肝功能異常的膿毒癥患者預(yù)后差，MODS發(fā)生率高，以膽紅素升高為表現(xiàn)的膿毒癥患者肝功能恢復(fù)率低。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，膿毒癥時(shí)肝臟往往是炎性反應(yīng)最為劇烈和最容易受損的器官之一，炎性因子釋放可導(dǎo)致肝細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致膽汁代謝異常、膽汁淤積，臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)時(shí)常見血清膽紅素升高且以直接膽紅素升高為主，可能伴有谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平通常不超過正常上限的5～8倍。膽汁淤積導(dǎo)致高膽紅素血癥，能反映膿毒癥的嚴(yán)重程度，持續(xù)存在且無法糾正的膽汁淤積導(dǎo)致病死率升高［5］。膿毒癥時(shí)嚴(yán)重肝功能障礙以淤膽、脂肪肝、肝細(xì)胞損傷、再生能力受損為特征［5］。膿毒癥患者多存在肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取及加工減少、毛細(xì)膽管分泌異常，故而多以直接膽紅素升高為肝功能障礙的主要表現(xiàn)形式［6］，這與我們熟悉的病毒性肝炎不同。研究發(fā)現(xiàn)以膽紅素升高為主要表現(xiàn)的患者更易發(fā)生MODS，且肝功能異常不易恢復(fù)，這可能提示膽紅素水平對(duì)于判斷膿毒癥肝功能異常比轉(zhuǎn)氨酶更為重要。膿毒癥患者合并肝功能異常發(fā)生率較高、發(fā)病時(shí)間早。合并肝功能異常的膿毒癥患者預(yù)后差，MODS發(fā)生率、住ICU病死率、住ICU時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間均高于無肝功能異常的膿毒癥患者。以膽紅素升高為表現(xiàn)的膿毒癥患者M(jìn)ODS發(fā)生率高，且發(fā)生肝功能異常后肝功能的恢復(fù)率明顯低于僅有轉(zhuǎn)氨酶升高者。膽紅素升高可能提示膿毒癥肝功能異常患者預(yù)后不佳。

研究結(jié)果證實(shí)肝功能障礙并不是晚發(fā)的器官功能不全，而是膿毒癥患者早期即發(fā)生且頻率極高。早期肝功能不全發(fā)生在12.3%的膿毒癥患者中，同時(shí)對(duì)住院病死率有較強(qiáng)的預(yù)警作用［7］。logistic回歸分析顯示早期肝功能障礙對(duì)于病死率可以作為一項(xiàng)獨(dú)立而實(shí)際的預(yù)警因素，超過了傳統(tǒng)的死亡預(yù)警因素，如循環(huán)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，早期肝功能障礙可以作為危重患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

膽汁分泌功能受損被認(rèn)為是膿毒癥和SIRS時(shí)早期肝功能不全的主要指標(biāo)。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)應(yīng)用同樣的定義（血清膽紅素＞2 mg/dL），有31%的ICU患者會(huì)發(fā)生肝功能不全，并顯示它對(duì)于嚴(yán)重體克，膿毒癥，正壓機(jī)械通氣，以及重大外科手術(shù)具有獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［8］。同時(shí)證實(shí)急性危重患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與肝功能不全密切相關(guān)，超過了APACHEII評(píng)分。Marshall的多器官功能障礙評(píng)分和其他文獻(xiàn)中的評(píng)分系統(tǒng)都把肝功能不全作為一項(xiàng)重要的病死率預(yù)測(cè)因素。總之，膿毒癥患者早期肝功能障礙的發(fā)生率較高，對(duì)預(yù)后病死率的預(yù)警作用具有特異性，可以作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，建立保護(hù)肝臟治療策略，可望降低病死率。

2 膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)病機(jī)制

國內(nèi)外對(duì)膿毒癥伴肝損傷的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了較多的研究，但目前尚未完全闡明。曾紅科等［9］曾對(duì)膿毒癥時(shí)肝功能不全的機(jī)制進(jìn)行了較為系統(tǒng)的闡述，肝細(xì)胞損害可導(dǎo)致肝功能不全，但非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的異常在肝功能不全的發(fā)生發(fā)展中也具有重要意義，特別是Kupffer細(xì)胞具有十分重要的意義。

2.1 肝細(xì)胞壞死 肝細(xì)胞壞死是肝功能不全的一種常見的病理基礎(chǔ)，在膿毒癥動(dòng)物模型及膿毒癥死者尸檢中均可見到明顯的肝細(xì)胞壞死。近來的研究通過膿毒癥動(dòng)物模型觀察到了肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死、氣球樣變性、脂肪變性等病理改變［10］。Hotchkiss［11］等在20個(gè)ICU膿毒癥死者尸檢中發(fā)現(xiàn)，肝中心靜脈旁可見局灶性肝細(xì)胞壞死，推測(cè)可能與該區(qū)域?qū)θ毖毖趺舾杏嘘P(guān)。在膿毒癥早期，肝功能不全的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，與內(nèi)毒素直接攻擊，通過細(xì)胞因子作用和氧化應(yīng)激有關(guān)。膿毒癥是一種炎癥-抗炎反應(yīng)綜合征，某些過度表達(dá)的炎性介質(zhì)可直接或間接造成肝組織的損傷，其中TNF是最為關(guān)鍵的細(xì)胞因子，激活的Kupffer細(xì)胞釋放的TNF直接對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，還可以誘生其他炎性介質(zhì)如IL-6，IL-8，IL-1等產(chǎn)生生物放大效應(yīng)。膿毒癥中肝細(xì)胞局灶和點(diǎn)狀壞死可能還與微循環(huán)紊亂所致的纖維蛋白血栓形成有關(guān)。膿毒癥時(shí)細(xì)菌及其毒素直接作用與吞噬細(xì)胞，引起呼吸爆發(fā)，通過增加NADPH氧化酶，使自由基生成增多，直接造成肝組織損傷。

2.2 肝細(xì)胞凋亡 Haendeler等［12］利用豬膿毒癥休克模型觀察了肝細(xì)胞凋亡的情況，假手術(shù)組凋亡率有輕度的升高，為對(duì)照組的（166±14）%，但膿毒癥組升高更明顯，達(dá)到（295±11）%。而且在膿毒癥組肝細(xì)胞凝膠電泳時(shí)可檢出DNA片段，出現(xiàn)細(xì)胞凋亡典型的“Ladder”帶（梯狀帶）。各種不同的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因素作用于肝細(xì)胞后可轉(zhuǎn)化為細(xì)胞凋亡信號(hào)，并通過胞內(nèi)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，激活細(xì)胞死亡程序，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。凋亡肝細(xì)胞喪失了正常結(jié)構(gòu)和生理功能，本身就可引起肝功能障礙；其次，凋亡肝細(xì)胞還可發(fā)生繼發(fā)性壞死而加重肝功能的急性損害。Slee等［13］通過Bcl-2轉(zhuǎn)基因阻止膿毒癥相關(guān)細(xì)胞凋亡，推測(cè)線粒體損傷是膿毒癥時(shí)細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制，Caspase-3是最主要的凋亡蛋白效應(yīng)酶。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)氧化損傷是肝細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制，與TNF等炎癥因子密切相關(guān)。膿毒血癥時(shí)引起呼吸爆發(fā)使自由基生成增多，通過多種途徑加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。氧化應(yīng)激還可通過線粒體體膜的損傷啟動(dòng)線粒體損傷機(jī)制。膿毒癥時(shí)炎癥因子失衡、微循環(huán)障礙、細(xì)胞缺血缺氧、能量代謝障礙、氧化應(yīng)激是肝細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)因素，其中TNF是最重要的炎性介質(zhì)，可通過多條傳導(dǎo)通路啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。

2.3 肝細(xì)胞再生障礙 成人肝細(xì)胞具有良好的增生潛力，在肝葉切除、肝移植及毒素?fù)p害后肝臟可以很快再生修復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，肝細(xì)胞增生能力與某些細(xì)胞因子刺激有關(guān)，IL-6減少，TNF增多可削弱肝細(xì)胞增生能力。膿毒癥時(shí)炎性-抗炎介質(zhì)失衡可能導(dǎo)致肝細(xì)胞增生能力減退。Yoram［14］等認(rèn)為，爆發(fā)性膿毒癥導(dǎo)致肝細(xì)胞再生能力幾乎喪失，這是其肝功能不全的主要原因。

2.4 肝細(xì)胞微循環(huán)障礙 肝細(xì)胞微循環(huán)障礙是膿毒癥發(fā)生肝功能不全的又一原因。膿毒血癥早期，即使在高循環(huán)狀態(tài)下心輸出量和肝內(nèi)臟血流不減少甚至增多情況下，依然存在肝內(nèi)臟血管床的局部灌注不足和肝功能下降，其具體機(jī)制尚未完全闡明。有研究結(jié)果顯示內(nèi)皮素-1（ET-1）是膿毒癥時(shí)肝臟微循環(huán)障礙的重要原因之一。Baveja R［15］通過盲腸結(jié)扎穿孔（CLP）鼠模型給予外源性ET-1觀察到腹部膿毒血癥肝微循環(huán)狀態(tài)變化，CLP組與假手術(shù)組相比可見明顯的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的收縮，竇內(nèi)血流阻力升高。ET-1對(duì)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的主導(dǎo)作用是收縮，通過其受體ETA，ET-B起作用，刺激ET-A起收縮作用，刺激ETB可分別通過ET-B2，ET-B1產(chǎn)生收縮和舒張雙重作用。而膿毒癥時(shí)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞ET-B2占優(yōu)勢(shì)可能是竇內(nèi)血流阻力升高的原因之一；同時(shí)微循環(huán)反應(yīng)性的改變與舒血管物質(zhì)和縮血管物質(zhì)失衡有關(guān)。血小板集聚、中性粒細(xì)胞黏附亦是肝微血管血流阻塞的原因。靜息狀態(tài)下，白細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞均僅表達(dá)少量黏附分子，膿毒癥時(shí)白細(xì)胞在黏附分子P-選擇素和其配體介導(dǎo)下，沿肝竇內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞在TNF，白介素等作用下進(jìn)一步激活，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞P-選擇素、VCAM-1表達(dá)的增加使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞在增多的黏附分子介導(dǎo)下牢固黏附。同時(shí)肝內(nèi)微血管分流亦可能是引起肝微循環(huán)障礙的原因。膿毒癥發(fā)展過程中，高循環(huán)狀態(tài)后低動(dòng)力狀態(tài)的發(fā)生，肝臟器官水平灌流不足，加重了原有的微循環(huán)缺血缺氧。

2.5 肝細(xì)胞能量代謝障礙 膿毒癥時(shí)單純病理結(jié)構(gòu)的改變似乎很難解釋相對(duì)嚴(yán)重的肝功能障礙，尸檢發(fā)現(xiàn)［11］即使是并發(fā)嚴(yán)重肝功能不全導(dǎo)致患者死亡的情況下，肝組織學(xué)檢查常常并無異常，或僅有極少量的肝細(xì)胞壞死或凋亡。臨床研究顯示，膿毒癥的嚴(yán)重程度、合并器官功能障礙的發(fā)生和患者的預(yù)后與線粒體功能、細(xì)胞內(nèi)ATP濃度密切相關(guān)?；诂F(xiàn)有的研究Singers［16］提出：膿毒癥早期導(dǎo)致的器官功能障礙主要是功能性的而非結(jié)構(gòu)上的異常，實(shí)際上并沒有發(fā)生嚴(yán)格意義上的器官功能衰竭，相反是一種潛在的保護(hù)機(jī)制。器官功能不全是由線粒體活性下降、氧化磷酸化水平降低和細(xì)胞代謝下降引起，可能與膿毒癥時(shí)激素和炎性介質(zhì)的改變有關(guān)。激素對(duì)線粒體功能的影響目前研究尚不多，己知線粒體膜上存在糖皮質(zhì)激素受體和甲狀腺素受體［17］，該兩種激素可能對(duì)線粒體功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。目前的研究多認(rèn)為NO是致線粒體功能障礙的重要原因之一，TNF，LPS刺激肝Kupffer細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，內(nèi)源性NO產(chǎn)生增多，NO抑制呼吸鏈具有電子傳遞功能的酶復(fù)合體I和復(fù)合體Ⅳ［18］，同時(shí)由于肝線粒體膜還原型谷耽普膚減少對(duì)線粒體的保護(hù)作用減弱，影響細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和ATP的合成。

2.6 肝Kupffer細(xì)胞與肝功能障礙 肝臟是全身最人的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，肝臟Kupffer細(xì)胞具有強(qiáng)大的中和、滅活和清除毒素的作用，同時(shí)它還會(huì)產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，其在膿毒癥與肝細(xì)胞損害和肝功能障礙中具有重要的調(diào)控作用。膿毒癥時(shí)吞噬細(xì)菌或菌體成分及在全身免疫系統(tǒng)激活下，Kupffer細(xì)胞活化，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用，促進(jìn)肝功能不全的發(fā)生，主要機(jī)制為：產(chǎn)生活性氧直接損害肝細(xì)胞；產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1，IL-6，IL-10等，特別是TNF主要由Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生，也是膿毒癥時(shí)最早釋放且起關(guān)鍵作用的介質(zhì)，因此TNF-α主要由Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生，也是膿毒癥時(shí)最早釋放且起關(guān)鍵作用的介質(zhì)，因此TNF-α在肝臟中的含量較其他組織多，它可對(duì)其他細(xì)胞因子起生物放大作用、誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生NO，通過多種途徑影響肝臟的結(jié)構(gòu)和功能；釋放組織因子，啟動(dòng)凝血途徑，引起凝血，使肝微循環(huán)障礙，損害肝臟。最近Keller等［19］利用去除Kupffer細(xì)胞動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)它還通過促進(jìn)環(huán)氧化酶-2（COX—2）表達(dá)而造成肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙。同時(shí)膿毒血癥Kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，加重膿毒癥和肝功能損害，形成惡性循環(huán)。

2.7 肝星形細(xì)胞與肝功能障礙 肝星形細(xì)胞，約占肝細(xì)胞總數(shù)的5%，存在于肝臟的Disse間隙。主要儲(chǔ)存和代謝維生素A、合成分泌少量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)徑。當(dāng)肝星形細(xì)胞受刺激過度激活，能合成除V型膠原外的幾乎所有ECM成分，參與肝纖維化的形成。Sener等［20］在CLP鼠模型中觀察到實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物肝內(nèi)膠原含量明顯高于對(duì)照組，說明肝纖維化可能是膿毒癥致肝功能不全的一個(gè)原因。有研究表明膿毒癥時(shí)LPS直接刺激肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和肝星形細(xì)胞，使ET-1合成釋放增多。ET-1激活促有絲分裂蛋白酶實(shí)現(xiàn)對(duì)肝星形細(xì)胞的增殖效應(yīng)。肝星形細(xì)胞在膿毒癥急性期肝功能不全中所起作用目前尚無更多明確直接證據(jù)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 膿毒癥相關(guān)肝損傷的臨床表現(xiàn)

膿毒癥合并肝損傷多表現(xiàn)為的血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高、輕至中度高膽紅素血癥，伴或不伴低蛋白血癥，以及凝血指標(biāo)的異常，但是極少有進(jìn)展為肝性腦病的。

3.1 蛋白質(zhì)代謝障礙 膿毒癥致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少和能量代謝的障礙可能使蛋白合成減少，引起低蛋白血癥，凝血因子和抗凝系統(tǒng)蛋白質(zhì)合成減少。然而膿毒癥體內(nèi)研究則顯示，肝臟對(duì)白蛋白和急性期反應(yīng)蛋白的合成均增加［21］。急性短程患者由于肝臟的強(qiáng)大代償作用和白蛋白半衰期長(zhǎng)達(dá)17～21 d等特點(diǎn)，血漿白蛋白水平并非急性肝損害的敏感指標(biāo)水平。

3.2 膽汁分泌排泄障礙 由于各種原因使肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、運(yùn)載、脂化和排泄等任何一環(huán)功能障礙時(shí)均可產(chǎn)生黃疸。血清總膽紅素＞20.5 mmol/L有臨床意義。膿毒癥增高的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1，IL -6等是導(dǎo)致膽汁淤積的主要因素［22］。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：抗TNF-α抗體明顯阻止內(nèi)毒素血癥所致的膽鹽排泄減少，肝細(xì)胞在體外內(nèi)毒素下培養(yǎng)也顯示TNF-α與減少的Na+-K+-ATP酶依賴膽紅素?cái)z取呈時(shí)間-劑量依賴關(guān)系［23］。另有研究認(rèn)為，肝細(xì)胞膜上膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)載體的表達(dá)減少和功能障礙亦是膽汁淤積的一個(gè)原因［22］。

3.3 凝血功能障礙 膿毒癥重要病理生理機(jī)制之一就是全身凝血系統(tǒng)活化，抗凝血因子消耗，纖溶系統(tǒng)受抑，內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)。膿毒癥肝功能不全，抗凝血酶（AT）HS系統(tǒng)、蛋白C（PC）系統(tǒng)在肝臟合成受阻，參與了膿毒癥凝血功能障礙的發(fā)生。凝血酶原時(shí)間己常規(guī)作為監(jiān)測(cè)急性肝細(xì)胞功能障礙的有用指標(biāo)。

3.4 肝臟清除功能障礙 肝臟的清除功能與其生物轉(zhuǎn)化功能和微循環(huán)灌注有關(guān)。損害的肝細(xì)胞降低了肝臟的這種能力。Lee等［24］發(fā)現(xiàn)動(dòng)物CLP后24 h可見明顯細(xì)胞色素P450濃度下降，且與膜系統(tǒng)的脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)，提示膜脂質(zhì)過氧化引起的細(xì)胞色素P450減少是膿毒癥肝藥物代謝障礙的原因之一。肝細(xì)胞損害、Kupffer細(xì)胞功能抑制，亦導(dǎo)致肝解毒功能障礙。膿毒癥患者肝臟清除功能障礙常可導(dǎo)致藥物性肝損害的發(fā)生，而膿毒癥患者臨床治療中又需要大量的藥物，故臨床治療膿毒癥時(shí)藥物性肝損害的情況應(yīng)該引起高度重視，并進(jìn)一步深入研究。

4 膿毒癥相關(guān)肝損傷的中醫(yī)藥治療思路

中醫(yī)學(xué)雖無膿毒癥的概念，但膿毒癥根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，應(yīng)該屬于熱毒癥范疇，熱毒熾盛，邪實(shí)正虛，預(yù)后不佳。結(jié)合現(xiàn)代研究，膿毒癥合并肝損傷以黃疸為主要表現(xiàn)，應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)黃疸中的“急黃”，《金匱要略》曰：“脾色必黃，瘀熱以行”。隋·巢元方《諸病源候論》謂：“因?yàn)闊岫舅樱首淙话l(fā)黃，心滿氣喘，命在傾刻，故云急黃也”。膿毒癥相關(guān)肝損傷總體上屬于黃疸范疇，故以濕熱為主要病因，但又與病毒性肝炎等所致黃疸有所不同，本病的特點(diǎn)是熱毒熾盛，進(jìn)展較快，極易耗傷氣陰，故中醫(yī)治療應(yīng)該抓住本病熱、毒、瘀三大特點(diǎn)，注重清熱解毒、活血化瘀。Kupffer細(xì)胞在本病的發(fā)生中具有重要的作用，而Kupffer細(xì)胞從中醫(yī)學(xué)角度，應(yīng)該屬于三焦的范疇，因此，清利三焦應(yīng)該作為重要的治法。同時(shí)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，黃疸的發(fā)生病位在脾，脾胃為氣血生化之源，健脾固本也應(yīng)該是膿毒癥虛證應(yīng)該考慮的問題。膿毒癥西醫(yī)治療原則是液體復(fù)蘇，而大量液體的輸注必然會(huì)對(duì)水液代謝造成一定的影響，而藥物性肝損害也可能加重膿毒癥相關(guān)肝損傷，因此用藥應(yīng)該充分考慮到不良反應(yīng)。同時(shí)，也進(jìn)一步說明，本病的中醫(yī)治療應(yīng)該考慮到三焦氣化，使水濕之邪得以出路，這也正合乎中醫(yī)利濕退黃的治療方法。關(guān)于膿毒癥相關(guān)肝損傷的中醫(yī)病因病機(jī)及治法等問題，尚有待開展大樣本的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證，以上僅就現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究基礎(chǔ)提出本病的初步治療思路，尚有待深入研究。

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（2014-02-17收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Treatment Thoughts of Traditional Chinese Medicine in Sepsis Related Liver Injury

Yang Wei1，Liu Qingquan1，Yang Huasheng2
（1 Beijing TCM Hospital，Capital Medical University，Beijing 100010，China；2 Beijing You'an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Sepsis is a common complications after serious infection or trauma，sepsis can cause multiple organ dysfunction.Liver injury is a common complication of sepsis，and play a very important link in the process of the development of multiple organ dysfunction.Sepsis related liver injury have higher incidence，is a characteristic early warning indicators for the prognosis of sepsis，can be used as an independent risk factor.In the pathogenesis of sepsis related liver damage is mainly caused by inflammatory cytokines released hepatocellular dysfunction，including liver cell necrosis and apoptosis，regeneration barrier，microcirculation，energy metabolic disorders，etc.Liver Kupffer cells plays an important regulatory role in the liver cell injury and liver dysfunction，hepatic stellate cells also involved in this process.Sepsis combined liver injury mainly show elevated serum aminotransferase and alkaline phosphatase，and mild to moderate high blood bilirubin.Sepsis related liver injury belongs to the category of disease of toxic heat in TCM theory，belong to the emergency and violation of jaundice.Important role in the pathogenesis of Kupffer cells，belongs to the category of the sanjiao（triple energizer）disease.Therefore，clear the sanjiao（triple energizer）should be as an important treatment of the disease.

Sepsis；Liver injury；Traditional Chinese Medicine

R256.4

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.03.008

國家“十二五”科技重大專項(xiàng)（編號(hào)：2013ZX09102026）

劉清泉，E-mail：liuqingquan2003＠126.com，電話：（010）52176766