仝小林教授談黃連的量效毒

王 松趙林華周 源

（1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京，100700；2東城區(qū)小黃莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站，北京，100053）

仝小林教授談黃連的量效毒

王 松1趙林華1周 源2

（1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京，100700；2東城區(qū)小黃莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站，北京，100053）

黃連自古被廣泛地用于治療消渴，仝小林教授更是稱其為“消渴圣藥”。仝師善用黃連治療糖尿病及其并發(fā)癥，在多年臨床實(shí)踐中總結(jié)出大量經(jīng)驗(yàn)體會(huì)。文章就黃連的量、效、毒分別進(jìn)行闡述，仝師將黃連的臨床應(yīng)用總結(jié)為：辛開苦降調(diào)脾胃、清熱燥濕調(diào)菌群、清熱瀉火穩(wěn)心律、清熱解毒消癰癤。此外，黃連在臨床的應(yīng)用中還要注意科學(xué)的配伍及合理的用量，充分重視服法，平衡療效與安全。

黃連；糖尿?。慌R床應(yīng)用；量效；毒性

仝小林教授曾師從諸位國醫(yī)大師，集臨床、教學(xué)、科研之長，治學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，臨床辨治每獲良效，尤其因十分善用黃連一藥，享“仝黃連”之美譽(yù)，仝師亦稱黃連一味為“消渴圣藥”。筆者隨師侍診，受益良多，特將仝師親授黃連之量、效、毒總結(jié)如下，以饗同道。

黃連始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品。使用黃連治療消渴自古有之，《新修本草》載黃連：“蜀道者粗大節(jié)平，味極濃苦，療渴為最”。在《千金翼方》中，記載了使用大劑量的黃連治療消渴：“栝蔞根、甘草（炙，各二兩），黃連（一升）上三味，咀。以水五升，煮取二升五合，分三服。”就消渴的病機(jī)而言，《素問·奇病論》中提到：“脾癉，此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”這就提示：消渴是由脾癉轉(zhuǎn)化而來，肥胖-脾癉-消渴，是肥胖2型糖尿病發(fā)展過程中的三個(gè)階段，其中脾癉的核心病機(jī)是中滿內(nèi)熱。此后，金元時(shí)期張子和《儒門事親》在劉河間的基礎(chǔ)上，提出“三消當(dāng)從火斷”。綜上可知，古籍所載之消渴病機(jī)十分符合黃連的適應(yīng)證，時(shí)至今日，黃連用治消渴可謂歷久彌新，仍然十分廣泛的應(yīng)用于臨床，“消渴圣藥”實(shí)至名歸。

藥理研究表明，黃連具有抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗心律失常、抗腹瀉、保護(hù)胃黏膜、降血糖、抗腫瘤等多種作用。其主要有效成分小檗堿亦是科研熱點(diǎn)，對高血壓、糖尿病、高血脂、腫瘤、多種心血管疾病都具有調(diào)節(jié)作用［1-6］。仝師善用黃連治療糖尿病及其并發(fā)癥，在多年臨床實(shí)踐中總結(jié)出大量經(jīng)驗(yàn)體會(huì)。

1 黃連之效——臨床應(yīng)用

辛開苦降調(diào)脾胃：中滿內(nèi)熱是肥胖2型糖尿病核心病機(jī)，主要表現(xiàn)為脾胃升降失司，其病理中心在胃腸，辛開苦降是最為有效的治法。偏中滿者主要表現(xiàn)為胃腸實(shí)熱，代表方劑為半夏瀉心湯、干姜黃芩黃連人參湯；偏內(nèi)熱者主要表現(xiàn)為肝胃郁熱，代表方劑為大柴胡湯（以黃連易黃芩）。此外，以黃連為主藥的辛開苦降法亦常用于糖尿病胃腸病變的治療。隨著糖尿病病程延長，患者會(huì)出現(xiàn)相關(guān)胃腸病變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在糖尿病患者當(dāng)中，胃腸動(dòng)力障礙的發(fā)病率為25%～76%［7］，而糖尿病胃輕癱的發(fā)病率也高達(dá)30%～50%［8］。在臨床上，仝師往往選用瀉心湯類、蘇連飲、左金丸、反左金丸等調(diào)節(jié)胃腸功能紊亂，頗具療效。作為糖尿病胃腸病變的主要組成部分，糖尿病胃輕癱可出現(xiàn)惡心嘔吐、腹脹、早飽、噯氣等癥狀，使降糖藥應(yīng)用受到干擾，血糖不易控制，易發(fā)生低血糖反應(yīng)或酮癥等危險(xiǎn)狀況，因而受到眾多學(xué)者關(guān)注。在仝師指導(dǎo)下開展的糖胃安方干預(yù)糖尿病胃輕癱的初步研究表明：糖胃安方具有降低血糖、促進(jìn)腸蠕動(dòng)的作用［7］。對于重癥糖尿病胃癱的劇烈嘔吐，幾乎無法進(jìn)食的患者，仝師善用辛開苦降配合溫補(bǔ)脾腎、健運(yùn)中焦之法，如使用蘇連飲與附子理中湯、黃芪建中湯等［9］，此時(shí)采用小劑量的黃連即可取“四兩撥千斤”之功。

清熱燥濕調(diào)菌群：近年來，許多國內(nèi)外研究表明肥胖、糖脂代謝紊亂與腸道菌群失調(diào)存在密切聯(lián)系：腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生過多的脂多糖，其被吸收入血后，可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)高脂飲食相關(guān)肥胖和代謝綜合征的發(fā)生［10］。以腸道菌群影響體重、胰島素敏感性和糖脂代謝為基礎(chǔ)，有研究者提出了與之相關(guān)的肥胖和糖尿病發(fā)病機(jī)制的假說。人們亦開始試圖使用抗生素和益生菌等，來調(diào)整腸道菌群，從而影響其與宿主的相互作用［11-12］。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)為一些疾病的治療提供了新的方案。在2型糖尿病早中期，很常見的證型之一是腸道濕熱證。仝師總結(jié)其辨證要點(diǎn)有二：一是大便黏臭，二是舌苔黃厚膩，此時(shí)選用以葛根芩連湯為主，如欲加強(qiáng)化濕之力，加荷葉，滑石；加強(qiáng)化濁之效，加紅曲、晚蠶砂；若濕熱傷陰，可予天花粉、石斛。對于葛根芩連湯干預(yù)2型糖尿病，我們在早期的臨床和實(shí)驗(yàn)研究中均有十分扎實(shí)的研究基礎(chǔ)［13-17］：證實(shí)了葛根芩連湯降糖的有效性，并說明了其發(fā)揮作用具有明確的量效關(guān)系。葛根芩連湯出自《傷寒論》太陽病篇：“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根芩連湯主之?！睔v代醫(yī)家多用葛根芩連湯治療濕熱泄痢。那么，葛根芩連湯與腸道菌群之間的關(guān)系如何？近期開展的腸道元基因組學(xué)研究初步證實(shí)了葛根芩連湯具有維護(hù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)的作用（具體結(jié)果及機(jī)制待發(fā)表）。

清熱瀉火穩(wěn)心律：黃連可用于治療糖尿病心臟病變，主要指糖尿病患者在糖、脂等代謝紊亂的基礎(chǔ)上所發(fā)生的心臟大血管、微血管及神經(jīng)病變。廣義上的糖尿病心臟病，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病心肌病和糖尿病心臟自主神經(jīng)病變等。眾所周知，黃連對心血管疾病的作用廣泛，主要表現(xiàn)在抗心律失常、抗心力衰竭、治療心肌炎等等。由黃連、肉桂兩味藥組成的交泰丸是治療心腎不交不寐之效方，有研究表明交泰丸具有明確的降糖作用［18-19］，并可以通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善異位脂肪沉積［20］，為其用于糖尿病性心臟病變的防治提供了可能的機(jī)制。黃連善瀉心火治失眠，如熱盛傷陰之不寐選用黃連阿膠湯、痰火擾心之不寐選用黃連溫膽湯。仝師對于黃連阿膠湯的用法十分考究：1）服藥時(shí)間：每劑藥分兩次服，晚飯后、睡前各1次。2）生雞子黃攪沖，比較難喝，有些患者難接受?？扇ルu子黃，服前先喝半杯牛奶。3）阿膠烊沖較麻煩，可用阿膠珠，共煎即可。4）加炒酸棗仁、夜交藤，安眠效果大增。5）更年期，可用煅龍骨、煅牡蠣斂汗，淫羊藿、山茱萸調(diào)整陰陽。黃連溫膽湯由黃連、竹茹、枳實(shí)、半夏、橘紅、甘草、生姜、茯苓組成。仝師應(yīng)用要點(diǎn)：失眠心煩，胃脘脹悶、輾轉(zhuǎn)反側(cè)，舌苔黃厚腐膩。方中茯苓改為茯神，加炒酸棗仁、夜交藤。服法：晚飯后睡前各服1次（因黃連刺激胃，睡前服藥時(shí)，先喝熱牛奶1杯）。

清熱解毒消癰癤：黃連清熱燥濕、瀉火解毒，尤善療癰癤。臨床上常用的，如癰腫疔毒選用黃連解毒湯；目赤腫痛選用黃連湯；胃火牙痛選用清胃散。糖尿病由于其特殊的病理特點(diǎn)，患者合并癰癤瘡瘍的不在少數(shù)。仝師曾診類固醇性糖尿病1例：患者男50歲，患天皰瘡使用大劑量激素治療后，出現(xiàn)糖尿病，空腹血糖8.5 mmol·L-1，餐后兩小時(shí)血糖達(dá)17 mmol·L-1，胰島素用量23單位/d。周身皰疹，易流淚，失眠多夢，疲倦，舌苔黃膩。予葛根45 g、黃芩30 g、黃連30 g、生大黃6 g、金銀花30 g、蒲公英30 g、竹葉30 g、生姜3片。加減治療半年余，天皰瘡告愈，激素減量，胰島素已停用，糖化血紅蛋白5.9%，于是上方配水丸繼服，鞏固療效。仝師以葛根芩連湯和大黃黃連瀉心湯合方，配以清熱解毒之品，亦有黃連解毒湯之意，降糖與療瘡并舉，收獲良效。

2 黃連之量——用量及配伍

《中華人民共和國藥典》2010年版中標(biāo)明黃連的參考用量為2～5 g，但目前大多數(shù)醫(yī)生在臨床上的用量往往超出這個(gè)范圍，這一劑量范圍是否足夠用于治療急、危、重、難之癥，是一個(gè)需要解答的問題。仝師在臨床上使用黃連：調(diào)理脾胃，多在1.5～6 g；清熱瀉火解毒，短程應(yīng)用，多在15～30 g；而降糖，15～30 g為常用量，糖尿病酮癥最大用至120 g。我們曾對中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院1 321例門診有效降糖病例處方中的黃連劑量進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：黃連降糖的常用范圍為15～45 g。對黃連劑量與空腹血糖水平進(jìn)行分析得出：黃連劑量與空腹血糖之間存在顯著正相關(guān)，其劑量隨空腹血糖升高而增大［21］。

臨床中對于藥物劑量的把握，單純的大劑量、小劑量都不全面，面對病種的繁多，病證的復(fù)雜，仝師一再強(qiáng)調(diào)要“合理用量”。如黃連的使用，在肥胖2型糖尿病初期可予大劑量消導(dǎo)，“直折火勢”；血糖平穩(wěn)期選擇中劑量；糖尿病胃腸病變時(shí)使用小劑量，取“四兩撥千斤”之效。我們所推薦的臨床劑量策略［22］包括：1）因病施量：隨病施量、因勢施量；2）因證施量：隨癥施量、因人施量；3）因方施量：因制方大小施量、因劑型施量；4）因藥施量：因配伍施量、因服藥反應(yīng)施量、因服法施量。而且，黃連飲片的用量不能僅以其有效成分如黃連素的量為參考，眾所周知，在量的傳遞過程中要涉及到藥材品質(zhì)、劑型、煎煮法、服法、胃腸吸收等多重因素的共同作用，更為深入明確的方藥量效關(guān)系研究意義重大。

因黃連苦寒之性，使用時(shí)藥物配伍也要用心斟酌。仝師配伍之法主要體現(xiàn)在：1）協(xié)同配伍：可選黃芩、大黃，這主要是增強(qiáng)其療效，同時(shí)又能防止黃連導(dǎo)致便秘的可能。2）療效配伍：限制黃連偏性，擴(kuò)大應(yīng)用范圍，如黃連配干姜，寒熱并調(diào)；黃連配知母、天花粉，清熱滋陰生津；黃連配晚蠶砂，清熱化濁；黃連配吳茱萸，清肝瀉火，降逆止嘔；黃連配肉桂，交通心腎，水火互濟(jì)。3）另外，仝師創(chuàng)新性地提出了“苦酸制甜”這一配伍思想，苦是甜的天然對立，所以大多數(shù)苦寒藥均可降糖，如苦瓜、黃連、梔子等。而長期用苦寒藥，最易傷胃，且患者服藥味道極苦，依從性差，我們在配以辛溫藥的同時(shí)，佐以酸平之品，中和苦味，收斂氣陰，如：白芍、烏梅、五味子、生山楂?？嗨嶂铺鸬拇矸絼檫B梅湯，方納黃連、烏梅、阿膠、麥冬、生地黃?！稖夭l辨》言：“以黃連瀉壯火，使不爍津，以烏梅之酸以生津，合黃連酸苦為陰；以色黑沉降之阿膠救腎水，麥冬、生地合烏梅酸甘化陰，庶消渴可止也”。

黃連口感極苦，往往患者依從性較差，大劑量或長期應(yīng)用又有“苦寒?dāng)∥浮敝?。仝師?jīng)過多年摸索，聚焦到了天然的暖胃藥——姜，黃連與姜的組合十分奇妙，不僅矯正藥性藥味，還取辛開苦降之意。仝師使用黃連與干姜的常用比例為6∶1，黃連與生姜的常用比例為4∶1，脾胃虛弱的患者可增加生姜或干姜的用量，使黃連與姜比例達(dá)到2∶1甚則1∶1［23］。在使用含黃連湯劑時(shí)，除了巧妙配伍，還需注意服法與煎煮的藝術(shù)，可概括為：巧妙配伍、去性取用；服法講究、少量多次；濃縮煎煮、飯后服用。

3 黃連之毒——平衡療效與安全

黃連為無毒之品，但之前大劑量的使用及注射劑有不良反應(yīng)的報(bào)道，如便秘、肝功損害、皮膚藥疹、血細(xì)胞減少、心律失常等，新加坡政府更是對黃連頒布了禁令，研究發(fā)現(xiàn)，缺乏G6PD酶素的新生兒服用黃連素，引起了嚴(yán)重急性溶血及黃疸。因此，安全的使用黃連亟需引起廣大臨床醫(yī)生的重視與思考。以2013年8月至2013年11月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院門診患者為調(diào)查對象，據(jù)統(tǒng)計(jì)使用含黃連中藥湯劑的129例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.85%（14/129），其中腹瀉9例，便秘3例，惡心反胃2例，但癥狀較輕微，均未影響藥物繼續(xù)治療。其不良反應(yīng)發(fā)生與用藥劑量、患者體質(zhì)、藥物配伍密切相關(guān)。此研究指出，含黃連湯劑發(fā)生不良反應(yīng)的劑量主要為15 g以上，15 g以下相對安全。需要引起重視的是，有各種原因肝病基礎(chǔ)的糖尿病患者（包括脂肪肝），在使用黃連時(shí)要特別小心。一是劑量不宜過大，二是時(shí)間不宜過久，三是定期復(fù)查肝功。

筆者認(rèn)為臨床用藥及其用量用法的把握，只有“得心”才能“應(yīng)手”，以黃連為例，我們要深刻的體會(huì)它的量、效、毒，才能夠在臨證中發(fā)揮出“消渴圣藥”應(yīng)有的效力?？茖W(xué)的使用黃連，要以中醫(yī)辨證論治、藥性配伍等理論為導(dǎo)，以中藥藥理、毒理、藥效學(xué)等研究為參，平衡療效與安全，屢用達(dá)藥，不斷思索與體會(huì)黃連之魅力。

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（2014-06-30收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Clinical App lication，Dose Response and Toxicity of Rhizoma Coptidis in Professor Tong Xiaolin's Experience

Wang Song1，Zhao Linhua1，Zhou Yuan2
（1 Guang'an Men Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China；2 Xiaohuangzhuang Community Health Service Station in Dongcheng District of Beijing，Beijing 100053，China）

Rhizoma Coptidis was widely used to treat dispersion-thirst since ancient times，and it is called“dispersion-thirst panacea”by Professor Tong Xiaolin.Professor Tong app lies Rhizoma Coptidis well with the treatment of diabetes and its complications.He has accumulated a lot of experience during themany years of clinical practice.This paper expounds the clinical application，dose-response and toxicity of Rhizoma Coptidis respectively.Clinical application of Rhizoma Coptidis is summarized by Professor Tong as follows：regulating the spleen and stomach by opening with acridity and downbearing with bitterness，modulating intestinalm icroflora by clearing heat and dring dampness，stabilizing arrhythmia by clearing heat and draining fire and treating furuncle and carbuncle by clearing heat and resolving toxin.In addition，we should pay attention to the scientific compatibility of Rhizoma Coptidiswith other herbs andmake sure the rational dosage in clinical practice.Also，how to take decoctions and to balance efficacy and safety are also very important.

Rhizoma Coptidis；Diabetes；Clinical app lication；Dose-response；Toxicity

R282

B

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.021

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）項(xiàng)目（編號：2010CB530600）

王松，女，碩士研究生，研究方向：糖尿病的中醫(yī)藥防治、方藥量效關(guān)系，Tel：（010）88001468，E-mail：song584＠sina.com

周源，男，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：糖尿病的中醫(yī)藥防治、方藥量效關(guān)系，E-mail：15801578649＠163.com