中西醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性的治療概況

黃 羚劉雁峰江 媚

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院婦科，北京，100700）

中西醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性的治療概況

黃 羚1劉雁峰2江 媚1

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院婦科，北京，100700）

系統(tǒng)回顧了近12年改善子宮內(nèi)膜容受性的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，從中醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兩個(gè)角度總結(jié)改善子宮內(nèi)膜容受性的治療概況，認(rèn)為中醫(yī)以補(bǔ)腎治療為主，兼顧活血、健脾、疏肝等；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)改善子宮內(nèi)膜容受性多從增加子宮內(nèi)膜厚度和改善內(nèi)膜血流等方面著手；中西醫(yī)結(jié)合治療子宮內(nèi)膜容受性低的效果較好，且西藥的不良反應(yīng)被降低，但是目前尚無(wú)規(guī)范的治療方案。

子宮內(nèi)膜容受性；體外受精-胚胎移植；中西醫(yī)治療；綜述

近30多年來(lái)，盡管體外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer，IVF-ET）技術(shù)在促排卵、取卵、受精和胚胎培養(yǎng)等方面都取得了很大進(jìn)展，但是最終妊娠率卻僅有30%左右［1］。研究表明［2］，胚泡著床障礙是導(dǎo)致IVF-ET妊娠率低的主要原因之一，而子宮內(nèi)膜容受性低下又是胚泡著床障礙的主要因素之一。所以改善子宮內(nèi)膜容受性就成為提高IVF -ET最終妊娠率亟待解決的關(guān)鍵問題之一。但是目前尚無(wú)統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的改善子宮內(nèi)膜容受性的措施［3］，故本文將改善子宮內(nèi)膜容受性的各種措施做一綜述，以期為子宮內(nèi)膜容受性低下的治療提供一定的理論依據(jù)。

1 中醫(yī)治療進(jìn)展

古代醫(yī)籍中并無(wú)子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)描述，更無(wú)描述子宮內(nèi)膜容受性低下治療方法的相關(guān)內(nèi)容，但是隨著社會(huì)的經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療水平飛速發(fā)展，因子宮內(nèi)膜容受性低造成IVF-ET失敗而求助于中醫(yī)的患者日益增多，所以子宮內(nèi)膜容受性這一概念也逐漸被納入中醫(yī)視野，并涌現(xiàn)大量的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，故本文將近年來(lái)中醫(yī)藥改善子宮內(nèi)膜容受性低下的措施綜述如下。

1.1 中藥治療

1.1.1 補(bǔ)腎為主，兼顧活血 張華等［4］認(rèn)為補(bǔ)腎活血方可協(xié)同CC/hCG增強(qiáng)子宮內(nèi)膜CTmPNA表達(dá)而改善子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎著床和提高臨床妊娠率。宋殿榮等［5］通過建立胚泡著床障礙模型的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)補(bǔ)腎活血中藥能明顯改善大鼠子宮內(nèi)膜表面胞飲突的發(fā)育，并能提高子宮內(nèi)膜整合素αvβ3mRNA的表達(dá)，有助于子宮內(nèi)膜容受性的建立。頓文亮等［6］應(yīng)用補(bǔ)腎助孕方（由赤芍、山藥、菟絲子、白芍等8味中藥組成）改善子宮內(nèi)膜發(fā)育，從而起到助孕作用。肖承悰教授自擬方二補(bǔ)助育湯（由骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、巴戟天、桑寄生、續(xù)斷、制首烏、雞血藤、郁金、川牛膝、葛根、升麻等組成）有效地提高了再次IVF-ET妊娠的成功率，獲得了滿意的臨床療效［7］。腎主生殖，為先天之本，腎精不足則沖任匱乏，不能攝精成孕。胞脈、胞絡(luò)瘀阻則沖任不暢，終導(dǎo)致不孕，所以補(bǔ)腎活血法對(duì)于改善子宮內(nèi)膜容受性顯得尤為重要。

1.1.2 補(bǔ)腎為主，兼顧健脾 曹蕾等［8］通過觀察助孕丸對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜容受性的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾中藥復(fù)方助孕丸能夠有效增加患者子宮內(nèi)膜厚度，降低子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)（Resistant Index，RI），改善子宮內(nèi)膜容受性。脾主運(yùn)化，為后天之本，能運(yùn)化水谷精微而化生氣血。腎為先天之本，腎氣充盛，腎藏精功能正常，則子宮得腎中精氣充養(yǎng)，才能正常發(fā)揮其生理功能，脾胃化生的氣血，既充養(yǎng)腎精，同時(shí)又通過經(jīng)絡(luò)聯(lián)系輸注子宮，維持子宮的正常功能。故補(bǔ)腎健脾之法對(duì)于子宮內(nèi)膜容受性的建立具有重要作用。

1.1.3 補(bǔ)腎為主，兼顧疏肝 鄧偉民等［9］通過對(duì)82例行周期標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案IVF-ET患者臨床觀察，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用益氣血補(bǔ)肝腎法能提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高胚胎種植率。蘇念軍等［10］認(rèn)為阿膠能增加誘導(dǎo)排卵助孕周期的子宮內(nèi)膜的厚度并能改善子宮動(dòng)脈血供。腎主生殖，肝藏血，肝腎同源，腎氣充盛，肝血充足，天癸分泌，注于沖任，沖任盛通，男精溢瀉，女經(jīng)調(diào)暢，陰陽(yáng)和合，兩精相搏，方能妊娠。故調(diào)補(bǔ)肝腎法為改善子宮內(nèi)膜容受性的治療大法之一。

1.2 針刺治療 針灸對(duì)于改善子宮內(nèi)膜容受性也有輔助作用，如李玉等［11］觀察經(jīng)皮穴位電刺激對(duì)行IVF -ET患者的子宮內(nèi)膜容受性的影響發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，推測(cè)針刺能改善子宮內(nèi)膜血供，調(diào)節(jié)血清雌激素水平從而改善子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎著床，提高臨床妊娠率。

1.3 其他治療法 研究顯示［12］，中藥熏蒸具有藥物和熱療的雙重作用，在溫?zé)岽碳は?，局部血液循環(huán)加強(qiáng)，新陳代謝增強(qiáng)，從而使組織營(yíng)養(yǎng)狀況得到改善。賴毛華等［13］將64例多囊卵巢綜合征患者分成對(duì)照組及治療組，治療組應(yīng)用克羅米芬聯(lián)合中藥（桃紅四物湯）治療，對(duì)照組單純應(yīng)用克羅米芬促排卵，結(jié)果顯示，治療組子宮內(nèi)膜明顯厚于對(duì)照組（P＜0.05），且治療組臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。故中藥（桃紅四物湯）熏蒸可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而提高子宮內(nèi)膜的容受性。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療進(jìn)展

目前子宮內(nèi)膜容受性低下的病因并不清楚，且其具體機(jī)制不明確，因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)改善子宮內(nèi)膜容受性的措施多從增加子宮內(nèi)膜厚度和改善內(nèi)膜血流等方面著手。

2.1 藥物治療

2.1.1 激素類藥物 郭秋瓊等［14］通過對(duì)30例不明原因不孕婦女隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組采用克羅米芬（Clomiphene Citrate，CC）聯(lián)合補(bǔ)佳樂治療，對(duì)照組采用CC治療。結(jié)果顯示試驗(yàn)組子宮內(nèi)膜雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）含量較對(duì)照組升高。表明通過補(bǔ)充外源性雌激素可以改善CC誘導(dǎo)排卵時(shí)所致子宮內(nèi)膜發(fā)育欠佳。CC因其抗雌激素作用而直接影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，降低子宮內(nèi)膜容受性［15］。所以臨床多補(bǔ)充雌激素來(lái)對(duì)抗CC的不良反應(yīng)，從而調(diào)整子宮內(nèi)膜厚度。

黃向紅等［16］通過發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素（Growth Hormone，GH）聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林在增加內(nèi)膜厚度、提高舒張?jiān)缙谇雄E存在率及內(nèi)膜血流存在率等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)研究表明［17］，GH可以增強(qiáng)著床期子宮內(nèi)膜LIF、αvβ3及MMP-9的表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。

2.1.2 抗凝藥物 Waldenstrom等［18］對(duì)1 380例接受IVF患者進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照觀察，發(fā)現(xiàn)阿司匹林（aspirin）組活產(chǎn)率較對(duì)照組高（有顯著性差異）。然而Frattarelli JL等［19］通過對(duì)1 250例接受IVF治療的卵巢低反應(yīng)患者的研究，發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林并不能提高胚胎植入率。已證實(shí)子宮血供缺乏將導(dǎo)致IVF患者妊娠率下降［20］。阿司匹林能改善卵巢和子宮內(nèi)膜的血流灌注，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠率。目前大多數(shù)學(xué)者對(duì)低劑量的阿司匹林改善ER的作用是肯定的，但治療劑量及用藥途徑并不統(tǒng)一。

2.1.3 其他藥物 Simon等［21］證實(shí)應(yīng)用促性腺激素釋放激素拮抗劑（Gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）治療的患者子宮內(nèi)膜較應(yīng)用GnRH -a的患者更接近自然發(fā)育狀態(tài)。通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合內(nèi)源性GnRH受體，直接與GnRH競(jìng)爭(zhēng)促性腺物質(zhì)細(xì)胞膜上的受體，降低促性腺激素和性激素水平，且與傳統(tǒng)的GnRH-a相比不良反應(yīng)較少。

Paulson等［22］學(xué)者用米非司酮來(lái)拮抗過早出現(xiàn)的高孕激素作用，以矯正內(nèi)膜的過早黃素化及恢復(fù)內(nèi)膜容受性。推測(cè)米非司酮能與孕激素受體結(jié)合阻斷孕激素作用，導(dǎo)致胞飲突提前出現(xiàn)，使胚胎發(fā)育和子宮內(nèi)膜著床期發(fā)育不同步，并且其能阻礙ER過早形成。

蘇念軍等［23］用昔多芬（sildenafil），商品名萬(wàn)艾可（viagra）治療50例促排卵周期中子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)不良的不孕患者，證實(shí)其能促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、改善子宮內(nèi)膜容受性，利于胚胎著床。近年來(lái)有學(xué)者根據(jù)萬(wàn)艾可的作用機(jī)理，將其應(yīng)用于子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)不良的輔助生育治療中。

丁小紅等［24］認(rèn)為山莨菪堿合并氯米芬能夠增加子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜RI，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高孕卵著床率和妊娠率。研究顯示山莨菪堿能調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子、改善微循環(huán)等作用。

目前研究認(rèn)為，芳香化酶抑制劑能促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，改善子宮內(nèi)膜容受性，增加胚胎著床率［25］，但對(duì)其是否增加臨床妊娠率的問題仍有分歧，需要作進(jìn)一步研究及探討。

2.2 手術(shù)治療

2.2.1 機(jī)械刺激法 有學(xué)者認(rèn)為［26］于中晚卵泡期，用小號(hào)刮匙搔刮刺激子宮內(nèi)膜各壁，在一定程度上能改善子宮內(nèi)膜容受性，但其作用機(jī)制不甚清楚。且近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者［26-30］已有將子宮內(nèi)膜局部修整或搔刮術(shù)用于治療C型子宮內(nèi)膜以及子宮內(nèi)膜息肉患者，結(jié)果均顯示能夠提高IVF-ET周期患者子宮內(nèi)膜容受性及胚胎著床率。

2.2.2 子宮輸卵管造影法 朱小鳳［31］子宮輸卵管造影治療29例過薄型子宮內(nèi)膜不孕患者顯示內(nèi)膜厚度能明顯增加。用子宮輸卵管造影來(lái)改善子宮內(nèi)膜容受性是一種全新的嘗試，其作用機(jī)制尚不明確?？赡芘c造影劑對(duì)宮腔有機(jī)械沖洗及分離宮腔粘連的作用有關(guān)。另外，泛影葡胺造影劑中的碘具有殺菌作用，能促進(jìn)炎癥的吸收，從而使內(nèi)膜增厚。

2.2.3 輸卵管積水手術(shù) 李瑾等［32］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，輸卵管積水降低了種植窗期子宮內(nèi)膜白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor，LIF）、整合素αvβ3的表達(dá)水平，并且LIF和整合素αvβ3降低可能是影響輸卵管積水患者子宮內(nèi)膜容受性的重要因素，而輸卵管積水手術(shù)可以改善種植窗期子宮內(nèi)膜LIF及整合素αvβ3的表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

中西醫(yī)結(jié)合治療IVF-ET失敗患者，其受孕率明顯高于單用西藥者，西藥的不良反應(yīng)被降低，不易產(chǎn)生耐藥性，并且可以改善患者免疫功能。但是目前其機(jī)理探討較少，且尚無(wú)規(guī)范的治療方案。

3.1 中藥聯(lián)合補(bǔ)佳樂 姚慧蘭等［33］采用中藥（暖宮育胎方）聯(lián)合小劑量補(bǔ)佳樂，應(yīng)用于克羅米芬促排卵治療不孕癥，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合西藥組較單用西藥組子宮內(nèi)膜厚度明顯增加，子宮動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)（Pulse Index，PI）值明顯下降，妊娠率明顯增高，流產(chǎn)率降低（P＜0.05）。推測(cè)中西醫(yī)結(jié)合治療能減輕甚至消除克羅米芬的抗雌激素樣作用，利于卵泡發(fā)育，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，改善內(nèi)膜局部微環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率。

3.2 中藥聯(lián)合黃體酮 徐淑萍［34］通過對(duì)采用中藥（補(bǔ)腎湯）聯(lián)合黃體酮治療黃體功能不全性不孕癥患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療黃體功能不全性不孕癥有較確切的臨床療效，其機(jī)制可能與改善黃體功能、提高子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。

4 小結(jié)

改善胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性是提高臨床妊娠率的兩大關(guān)鍵所在，也逐漸成為世界性生殖醫(yī)學(xué)系統(tǒng)研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。子宮內(nèi)膜容受性的作用機(jī)制還不能完全明確，所以子宮內(nèi)膜容受性低下的治療方案也尚不完善。目前中醫(yī)多以補(bǔ)腎為主，取得了較滿意的臨床療效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多從補(bǔ)充激素增加子宮內(nèi)膜厚度，小劑量的阿司匹林改善子宮內(nèi)膜血流，但是具體用藥劑量及時(shí)間還是無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且西藥不良反應(yīng)較多，所以應(yīng)用受到限制。中西醫(yī)結(jié)合治療效果較單獨(dú)應(yīng)用西藥效果顯著，且不良反應(yīng)少。然而根據(jù)現(xiàn)有的研究尚不能得出統(tǒng)一的評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)準(zhǔn)，更無(wú)完善的改善措施，這些都有待我們?cè)谂R床工作及實(shí)驗(yàn)研究中不斷摸索、積累和總結(jié)。

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（2013-10-10收稿 責(zé)任編輯：曹柏）

Literature Review of Improving Endometrial Receptivity by Traditional Chinese Medicine and W estern Medicine

Huang Ling1，Liu Yanfeng2，Jiang Mei1
（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beiijng 100029，China；2 Department of Gynecology，Dongzhimeng Hospital，Beijing 100700，China）

A systematic review of research papers published in past12 yearswas conduecteed on endometrial receptivity improvementby traditional Chinesemedicine and westernmedicine.We have found that themain treatment of traditional Chinesemedicinewas invigorating kidney，combined with activating blood，strengthening spleen，soothing liver and so on；while the main treatment of western medicine was based on increasing endometrial thickness and activating blood flow in endometrium.The combined use of traditional and western Medicines was effective for improving low endometrial receptivity，reducing adverse reactions resulting from mono western therapy，but there has not been any standard treatment regimen up to now.

Endometrial receptivity；In Vitro Fertilization-Embryo Transfer；Integrative Traditional Chinese Medicine and Western Medicine；Literature Review

R271.9；R711

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.041

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81273789）

黃羚（1991—），女，2009級(jí)中醫(yī)教改班，研究方向：中醫(yī)藥防治女性不孕癥、月經(jīng)不調(diào)等，E-mail：j8k9lh＠126.com

劉雁峰（1963—），女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治女性不孕癥、月經(jīng)不調(diào)、更年期綜合征等，E-mail：liuyaf8888＠sina.com