20例胃腸間質(zhì)瘤的診治

江波

（福建省建陽市立醫(yī)院普外科 建陽 354200）

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是一組獨立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，屬于消化道間葉性腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化過表達(dá)c-Kit（CD117）和 CD34。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組男14例，女6例；年齡33~76歲，中位年齡58歲。臨床表現(xiàn)主要有腹痛、腹脹等腹部不適9例(45% )，消化道出血4例( 20 % ) ，腹部腫塊4例(20 % )，腸梗阻3例（15%）。 腫瘤部位位于 胃11例（55%，其中胃體6例、胃底3例、賁門1例、胃竇1例），位于小腸8例（40%）和位于十二指腸1例（5%）。

1.2 診斷

術(shù)前依靠B超、CT、消化道鋇餐、內(nèi)鏡（胃鏡）等檢查獲得確診4例，確診率僅20%。1例經(jīng)胃鏡、B超檢查均誤診為胃平滑肌瘤；另1例經(jīng)胃鏡檢查提示胃間質(zhì)瘤，病檢見散在少許梭形細(xì)胞。B超檢查提示腹部實質(zhì)性腫塊4例（20%），螺旋CT檢查提示腹部實質(zhì)性腫塊5例（25%），余術(shù)中探查，術(shù)后病理檢查明確。

1.3 治療方法

全組均采用手術(shù)治療，行胃楔形切除5例，根治性近端胃大部切除術(shù)2例，根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)1例，胃大部分切除術(shù)3例，全胃切除術(shù)1例，小腸部分切除8例，切緣距腫塊2.0~8 cm。4例術(shù)后服用甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate,商品名Glivec/格列衛(wèi))治療。1例術(shù)后復(fù)發(fā)伴肝轉(zhuǎn)移行復(fù)發(fā)灶切除，其余均行腫瘤完整切除術(shù)，全組無手術(shù)死亡病例，術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 病理檢查結(jié)果

本組瘤體直徑1.5~23 cm，平均8.9 cm，由黏膜下向腔內(nèi)或漿膜外生長。20例手術(shù)切除標(biāo)本均行常規(guī)HE染色，并行CD117和CD34免疫組化S-P 染色，腫瘤細(xì)胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒者即判斷陽性可確診，鏡下見腫瘤細(xì)胞主要為梭形細(xì)胞，呈編織狀排列。本組切除標(biāo)本其切緣均報告陰性，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.5 隨訪結(jié)果

門診復(fù)查、隨訪截至2013年8月，全組均獲得隨訪，隨訪時間1個月~5.5年，期間無死亡病例。在隨訪患者中，6例發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率為30 %，復(fù)發(fā)時間為手術(shù)切除后2~19個月(平均9.5個月)，5例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位為腹腔、肝臟，1例復(fù)發(fā)部位為肺。

1.6 格列衛(wèi)治療結(jié)果

本組6例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者第一次術(shù)后均未服用格列衛(wèi)；4例術(shù)后服用格列衛(wèi)治療，其中1例小腸間質(zhì)瘤術(shù)后9個月復(fù)發(fā)伴肝轉(zhuǎn)移，行二次手術(shù)切除復(fù)發(fā)灶后服用格列衛(wèi)8個月，轉(zhuǎn)移灶減?。?例胃間質(zhì)瘤術(shù)后6個月肝轉(zhuǎn)移，服用格列衛(wèi)后轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，穩(wěn)定持續(xù)半年后肝轉(zhuǎn)移灶再次增大，予肝動脈栓塞治療，現(xiàn)病情穩(wěn)定帶瘤生存20個月；另2例小腸惡性間質(zhì)瘤術(shù)后間斷服用格列衛(wèi)，病情穩(wěn)定超過6個月。

2 討論

2.1 來源

GIST是消化道最常見的間葉源性腫瘤，與消化道上皮性腫瘤相比，消化道間葉腫瘤占的比例很小，但是，在消化道間葉性腫瘤中，GIST占有重要的位置[1]。目前認(rèn)為，GIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞——Cajal細(xì)胞（intestinal cell of Cajal, ICC），該細(xì)胞分布于胃腸道的肌層之間，呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與胃腸道的運動性疾?。ㄈ缇藿Y(jié)腸病變和胃腸道動力障礙）和胃腸道腫瘤的發(fā)病機制相關(guān)。

2.2 流行病學(xué)

據(jù)既往文獻(xiàn)報道總結(jié)，GTST占消化道惡性腫瘤的1%~4%，發(fā)病率約為1/10萬~2/10萬，多見于中老年人，40歲以前少見，發(fā)病的中位年齡為50~65歲，無性別及地區(qū)差異。GIST可發(fā)生于消化道的任何部位，約60%~70%出現(xiàn)于胃部，小腸占20%~30%，大腸<5%，胃腸道其它部位（食管、網(wǎng)膜、腸系膜）不足5%[2]。本組中位年齡為58歲，與報道相符。本組病例中，腫瘤位于胃11例（55%），位于小腸8例（40%），與報道接近。其臨床表現(xiàn)無特異性，且通常無特殊癥狀，最常見的癥狀為消化道出血，腹部不適和腹部包塊。

2.3 診斷

GIST術(shù)前確診困難，本組術(shù)前僅4例（4/20）獲得確診，內(nèi)鏡活檢不易取得腫瘤組織而僅發(fā)現(xiàn)正常黏膜或壞死組織，因而確診率低。目前GIST術(shù)前比較有價值的檢查為內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡及CT。內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)胃腸道黏膜下腫塊，可見黏膜隆起，腫瘤呈圓形或半圓形，如有潰瘍形成，則一般可見出血灶。若腫瘤位于胃腸道漿膜外則內(nèi)鏡下不可見，僅巨大腫瘤可見管道局部受壓情況。超聲內(nèi)鏡（EUS）能清晰顯示腫瘤與胃腸壁各層結(jié)構(gòu)，可確定腫瘤的來源部位及浸潤程度，并可在超聲內(nèi)鏡的引導(dǎo)下進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，可獲得腫瘤組織，行病理細(xì)胞學(xué)檢查及免疫組化分析，因此，術(shù)前超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢可提高診斷率，對治療方案的選擇和預(yù)后評估具有重要意義[3]，本組2例術(shù)前行超聲內(nèi)鏡檢查均明確診斷。CT檢查是GIST常用的影像學(xué)手段，GIST具有外生傾向，小于2 cm的腫瘤惡性傾向較小，邊界清晰，出血及壞死少見，而較大的腫塊邊界可清晰或不清晰，常見出血及壞死。

CD117是癌基因c-kit的蛋白產(chǎn)物，CD34是一種骨髓造血前體細(xì)胞標(biāo)記物，GIST病理形態(tài)上可見梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞，或是兩種細(xì)胞的混合，尤以富于梭形細(xì)胞為特征。術(shù)后標(biāo)本免疫組化檢測CD117及CD34并結(jié)合顯微鏡下腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查是確診GIST最可靠、最有價值的方法。

2.4 治療

據(jù)既往文獻(xiàn)報道，GIST對化療及放療均不敏感，手術(shù)治療乃是目前唯一公認(rèn)的首選治療方案，手術(shù)應(yīng)盡可能完整切除腫瘤。一般認(rèn)為手術(shù)切緣離腫瘤2~3 cm即可，但若瘤體與周圍組織黏連或已穿透周圍臟器，則應(yīng)同時切除受侵犯的鄰近組織，如腫瘤與周邊組織廣泛黏連或播散，可采用活檢術(shù)及姑息性手術(shù)。不能手術(shù)切除的、伴有轉(zhuǎn)移的GIST治療效果極差，但靶向治療改變了此種情況。

2.4.1 術(shù)前活檢

據(jù)中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）GIST專家委員會的診斷、治療共識[4]：①對于大多數(shù)可以完整切除的GIST，手術(shù)前不推薦常規(guī)活檢或穿刺。②需要聯(lián)合多臟器切除者，或手術(shù)后可能影響相關(guān)臟器功能的，術(shù)前可考慮行活檢以明確病理診斷，且有助于決定是否直接手術(shù)，還是先用術(shù)前藥物治療。③對于無法切除或估計難以獲得R0切除的病變，擬采用術(shù)前藥物治療的，應(yīng)先進(jìn)行活檢。④經(jīng)皮穿刺適用于腫瘤已經(jīng)播散或復(fù)發(fā)的患者。⑤初發(fā)且疑似GIST 者，術(shù)前如需明確性質(zhì)（如排除淋巴瘤），首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢，其造成腔內(nèi)種植的概率甚小。⑥對于直腸和盆腔腫物，如需術(shù)前活檢，推薦經(jīng)直腸前壁穿刺活檢。⑦活檢應(yīng)由富有經(jīng)驗的外科醫(yī)師操作。

2.4.2 手術(shù)治療

手術(shù)治療是目前首選并唯一能治愈GIST的方法，本組資料顯示，完整切除腫瘤可獲得理想效果，較姑息手術(shù)及部分切除手術(shù)效果佳，術(shù)后復(fù)發(fā)率相對較低，生存率相對較高。手術(shù)原則：①注意無瘤操作，給予完整切除腫塊，術(shù)中應(yīng)當(dāng)注意操作細(xì)致、避免損傷腫瘤，防止腫瘤在腹腔內(nèi)種植及擴散。②切除腫瘤及周圍正常組織2~3 cm，病理切片應(yīng)至陰性為止。③GIST一般以腹腔種植及血行轉(zhuǎn)移為主，淋巴轉(zhuǎn)移少見，一般不做淋巴結(jié)清掃，除非有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[5]。④對于術(shù)后復(fù)發(fā)可切除的腫瘤，應(yīng)予手術(shù)切除。⑤NCCN 2008和ESMO 2007都在軟組織肉瘤治療指南中不推薦腹腔鏡常規(guī)在原發(fā)性GIST的應(yīng)用，僅在直徑≤2 cm、腔內(nèi)生長的腫瘤選擇應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)。然而，隨著腹腔鏡技術(shù)的日臻成熟和器械發(fā)展，一些研究表明，腫瘤直徑<5 cm且無明確出血的病灶，可考慮腹腔鏡切除[6]。

2.4.3 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及不能手術(shù)切除病灶的治療

GIST是具有潛在惡性的腫瘤，即使手術(shù)完全切除，復(fù)發(fā)率也相當(dāng)高。如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，雖再手術(shù)切除或姑息性切除，但不能提高生存率，亦不能控制病情發(fā)展。對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移者應(yīng)爭取再次手術(shù)，同時聯(lián)合分子靶向治療。格列衛(wèi)作為一種分子靶向治療藥物，能針對性地抑制酪氨酸蛋白激酶受體，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對防止GIST 術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有重要意義。本組1例術(shù)后復(fù)發(fā)伴肝轉(zhuǎn)移，行二次手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶后服用格列衛(wèi)治療，病情穩(wěn)定已超過8個月。NCCN 2008指出，格列衛(wèi)可用于治療不可切除、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的GIST，同時作為原發(fā)、可切除GIST的輔助治療可以顯著降低中、高?；颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險，但首要條件是GIST是c-kit的陽性表達(dá)者。盡管格列衛(wèi)治療GIST的效果良好，仍有患者對格列衛(wèi)存在原發(fā)耐藥和獲得性耐藥，本組有1例發(fā)生耐藥，對這些患者應(yīng)爭取手術(shù)或應(yīng)用多靶點酪氨酸激酶抑制劑。隨著越來越多的GIST患者出現(xiàn)對分子靶向藥物的耐藥，且不能再次接受手術(shù)治療，這些難治患者成為目前治療的難點。

2.5 預(yù)后

GIST的預(yù)后與多種因素有關(guān)。由于GIST 在遺傳學(xué)上存在頻發(fā)性c-kit或血小板源性生長因子受體-α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFR-α)基因突變，在免疫表型上95%表達(dá)Kit蛋白(CD117)陽性，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，kit 基因突變可能是預(yù)后差的指標(biāo)[7-11]，但仍有5%的GIST缺乏Kit蛋白表達(dá)，DOG1(discovered on GIST 1)和PKC0是新的更加敏感而特異的標(biāo)志物，選擇性地高表達(dá)于GIST，且其表達(dá)不依賴于kit或PDGFR-α基因突變狀態(tài)，而且與CD117的總體敏感性幾乎相同，在GIST的診斷和預(yù)后判斷中加入DOG1使正確率明顯提高。

此外，大多數(shù)學(xué)者研究表明，GIST的預(yù)后與腫瘤的大小、核分裂數(shù)及是否轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。手術(shù)切除的5年生存率為50%~65%[12]。術(shù)后85%的患者最終會復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。GIST的生長特點是懸垂式、非浸潤性，所以，擴大性切除病灶并無裨益。

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