• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑治療哮喘的研究進(jìn)展

    2014-04-04 19:41:54孫偉揭志軍
    上海醫(yī)藥 2014年5期
    關(guān)鍵詞:卡松莫特丙酸

    孫偉 揭志軍

    (復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 上海 200240)

    哮喘是由多種細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等)和細(xì)胞因子參與的慢性氣道炎癥疾病。近年來,吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2-受體激動(dòng)劑(inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist, ICS/LABA)復(fù)方制劑因具有療效佳、患者依從性較好和副作用少等優(yōu)點(diǎn)而逐漸廣泛用于哮喘治療[1]。本文就ICS/LABA復(fù)方制劑在哮喘治療中的臨床地位和研究進(jìn)展作一概述。

    1 組方依據(jù)及作用機(jī)制

    吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids, ICS)能有效控制氣道炎癥,是哮喘長期治療的一線藥物。ICS包括二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等,主要通過以下作用控制氣道炎癥:①抑制炎癥細(xì)胞、特別是嗜酸性粒細(xì)胞的趨化和激活;②干擾花生四烯酸的代謝,抑制白三烯和前列腺素等炎癥介質(zhì)的合成和釋放;③激活并提高氣道平滑肌β2-受體的反應(yīng)性;④抑制細(xì)胞因子的合成,減輕微血管的滲漏。

    β2-受體激動(dòng)劑按作用持續(xù)時(shí)間分為短效(作用持續(xù)4 ~ 6 h)和長效(作用持續(xù)12 h以上)兩類。長效β2-受體激動(dòng)劑(long-acting β2-agonists, LABA)的分子結(jié)構(gòu)中具有較長的側(cè)鏈,舒張支氣管的作用可持續(xù)12 h以上。LABA通過激活氣道平滑肌細(xì)胞膜上的β2-受體使呼吸道平滑肌松弛,同時(shí)還能刺激氣道內(nèi)副交感神經(jīng)突觸上的β2-受體抑制氣道內(nèi)的膽堿能神經(jīng)介質(zhì)的傳遞以及具有較強(qiáng)的肥大細(xì)胞膜保護(hù)作用而使肥大細(xì)胞脫顆粒減少,最終產(chǎn)生哮喘癥狀緩解作用。

    ICS和LABA除各自具有抗炎和擴(kuò)張支氣管作用外,聯(lián)合使用還有較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)并在分子、受體和細(xì)胞水平上具有互補(bǔ)作用[2-3]:一方面,ICS在細(xì)胞核內(nèi)與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分結(jié)合后除會(huì)啟動(dòng)抗炎基因脂皮素-1轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抗炎作用外,還能啟動(dòng)β2-受體基因而增強(qiáng)肺組織細(xì)胞膜上β2-受體的表達(dá)和呼吸道黏膜上β2-受體蛋白的合成或者逆轉(zhuǎn)β2-受體的下調(diào);另一方面,LABA在經(jīng)激活氣道平滑肌細(xì)胞膜上的β2-受體產(chǎn)生平喘作用的同時(shí),還能通過絲裂素活化蛋白激酶使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)無活性的糖皮質(zhì)激素受體磷酸化,后者對糖皮質(zhì)激素的刺激更為敏感,從而增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。

    2 常用藥物

    2.1 常用 ICS 的比較

    目前臨床上常用的ICS有二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等。由于藥物結(jié)構(gòu)不同,不同ICS的局部效應(yīng)和全身作用亦存在差異。在局部效應(yīng)方面,大量研究結(jié)果表明,相同劑量的二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松的局部效應(yīng)之比約為1:1.2:2[4]。不同ICS的全身作用強(qiáng)度則與藥物的親脂性、肝臟首過效應(yīng)、藥物顆粒大小甚至吸入器具等因素均有關(guān)。目前,常以腎上腺-垂體軸的被抑制程度間接反映ICS對全身的影響程度。就藥物本身來說,二丙酸倍氯松的親脂性較強(qiáng)、對全身的影響程度較大,而布地奈德和丙酸氟替卡松的全身不良反應(yīng)都較小。有關(guān)研究顯示,在等效劑量時(shí)丙酸氟替卡松對全身的影響較布地奈德小,在相同劑量時(shí)丙酸氟替卡松的不良反應(yīng)較布地奈德大[5-6]。

    2.2 不同LABA的特點(diǎn)

    常用的LABA有福莫特羅和沙美特羅等。由于藥物結(jié)構(gòu)不同,福莫特羅和沙美特羅對β2-受體的親和力、激動(dòng)強(qiáng)度及對平滑肌的松弛效力都有明顯的差異。福莫特羅呈中度親脂性,進(jìn)入細(xì)胞膜后會(huì)在細(xì)胞膜內(nèi)形成貯藥池,然后不斷地從細(xì)胞膜中滲出并與β2-受體的活性位點(diǎn)結(jié)合而產(chǎn)生平喘作用,屬于完全激動(dòng)劑。福莫特羅的給藥濃度決定了細(xì)胞膜內(nèi)藥物的貯存量,也決定藥物的作用時(shí)間。因此,福莫特羅的起效時(shí)間較直接與β2-受體結(jié)合的沙丁胺醇慢,且作用時(shí)間及強(qiáng)度具劑量依賴性。沙美特羅呈高度親脂性,可彌散進(jìn)入細(xì)胞膜并在細(xì)胞膜內(nèi)橫向擴(kuò)散到β2-受體位置,但這一過程耗時(shí)較長(>30 min),故沙美特羅的起效時(shí)間較福莫特羅等其他β2-受體激動(dòng)劑慢。不過,沙美特羅與受體的親和力較強(qiáng)、作用時(shí)間不受給藥劑量的影響,為部分激動(dòng)劑。

    3 復(fù)方制劑

    3.1 丙酸氟替卡松/沙美特羅( fluticasone propionate/salmeterol, FP/S)

    FP/S是國內(nèi)最早用于臨床的一種ICS/LABA復(fù)方制劑,目前使用的劑量規(guī)格主要有FP/S 100/50和250/50 μg兩種,12歲及以上患者使用時(shí)每日2次、每次1吸。FP/S的治療模式稱為固定劑量療法。后者是指在患者的哮喘癥狀得到良好甚至是完全控制之后和降級(jí)治療之前的3 ~ 6個(gè)月期間,患者的藥物治療劑量是固定的。在此期間,如果患者出現(xiàn)哮喘急性癥狀,可以按需使用短效β2-受體激動(dòng)劑(short-acting β2-agonists, SABA)作為應(yīng)急治療藥物。

    已有很多文獻(xiàn)報(bào)道過FP/S的治療療效,其中很主要的是“GOAL”研究[7]。該研究使用丙酸氟替卡松或FP/S分別治療尚未得到控制的3 416例哮喘患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中80%的患者達(dá)到了全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma)所發(fā)表指南提出的哮喘治療目標(biāo),生活質(zhì)量和夜間癥狀均得到改善。在實(shí)際臨床工作中,對初診哮喘患者要給予正確評估,對未得到控制的成人患者可以從FP/S每日2次、每次250/50 μg開始治療。Lundback等[8]使用沙美特羅50 μg、丙酸氟替卡松250 μg或FP/S 250/50 μg分別對282例哮喘患者治療3年。在這項(xiàng)雙盲、對照研究中,醫(yī)師可根據(jù)患者哮喘的控制情況調(diào)整藥物進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)治療、直至哮喘得到控制。結(jié)果顯示,使用FP/S 250/50 μg治療患者的哮喘控制率明顯高于其他兩組,且25%患者需要進(jìn)行第1次升級(jí)治療距開始用藥的時(shí)間明顯更長(沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為6、12和12個(gè)月)。與單組分用藥相比,使用FP/S 250/50 μg治療1年,患者的哮喘癥狀明顯改善、緩解哮喘急性發(fā)作的用藥次數(shù)明顯減少、呼氣峰流速(peak expiratory flow, PEF)迅速上升,同時(shí)氣道高反應(yīng)性降低、激發(fā)試驗(yàn)中1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)下降20%所吸入的乙酰膽堿累積濃度明顯更高(沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為0.7、1.1和1.8 mg/ml);堅(jiān)持使用FP/S 250/50 μg治療3年使患者哮喘病情得到持續(xù)的完全控制的比例也更高(沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為5%、21%和73%)。Pasha等[9]研究了FP/S對氣道高反應(yīng)性的影響。納入研究的輕度持續(xù)性哮喘患者既往未使用過ICS治療且FEV1>預(yù)測值的70%、FEV1下降20%所吸入的乙酰膽堿累積劑量(FEV1 decreased by 20% of the inhaled provoking dose of acetylcholine, PD20)< 10 mg,經(jīng)使用FP/S 100/50 μg治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FEV1和PD20均較以前增加且見呼出氣中一氧化氮濃度(fractional exhaled nitric oxide, FENO)降低與PD20間存在相關(guān)性、FENO可能是氣道炎癥的指標(biāo),說明低劑量FP/S能迅速減輕氣道炎癥反應(yīng)、降低氣道高反應(yīng)性。

    3.2 布地奈德/福莫特羅(budesonide/formoterol, BUD/F)

    BUD/F是近年上市的一種ICS/LABA復(fù)方制劑,劑量規(guī)格有BUD/F 80/4.5和160/4.5 μg兩種,12歲及以上患者使用時(shí)每日2次、每次1 ~ 2吸,但不適用于嚴(yán)重哮喘患者。與FP/S的固定劑量療法不同,BUD/F為可調(diào)節(jié)的維持療法,后者強(qiáng)調(diào)“在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間給予適當(dāng)水平的治療”或說“根據(jù)病情的變化在不同的時(shí)間給予不同強(qiáng)度的治療”,即在哮喘癥狀發(fā)生惡化之初或出現(xiàn)急性發(fā)作預(yù)兆時(shí)即迅速給予較高強(qiáng)度的治療措施,以快速、有效地減輕哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度或避免急性發(fā)作。在BUD/F治療期間,若患者癥狀加重,可直接提高BUD/F的吸入量而不需另外吸入SABA或ICS。

    在一項(xiàng)6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲研究中,治療組患者每日2次、每次吸入BUD/F 80/4.5 μg,對照組患者每日2次、每次吸入布地奈德160 μg。結(jié)果顯示,治療組患者的晨間PEF提高明顯高于對照組;不良事件如須急診處理或住院治療的哮喘急性發(fā)作率以及心悸、震顫、口腔念珠菌感染的發(fā)生率都明顯低于對照組[10]。Korn等[11]的研究結(jié)果提示,BUD/F對哮喘慢性持續(xù)期的療效較好,與FP/S相比可減少21% ~ 39%的哮喘急性發(fā)作,且使用較低的ICS劑量即可控制患者哮喘的發(fā)作,耐受性良好。在一項(xiàng)前瞻性、多中心研究中,成人患者先接受每日2次、每次吸入FP/S 250/50 μg治療,《哮喘控制問卷(Asthma Control Questionnaire, ACQ)》(改良版)得分>0.75分者再換用BUD/F 160/4.5 μg治療12周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘控制明顯改善、PEF和FEV1顯著上升、肺功能改善,提示對使用FP/S控制哮喘不佳的患者換用BUD/F可以獲得較好的臨床效果[12]。

    3.3 二丙酸倍氯松/福莫特羅(beclomethasone dipropionate/formoterol, BD/F)

    BD/F是一種新ICS/LABA復(fù)方制劑,劑量規(guī)格為BD/F 100/6 μg,使用氫氟烷(hydro flouroalkanes, HFA)而不是傳統(tǒng)的氯氟烴(chloro fluorocarbons, CFC)作為驅(qū)動(dòng)劑,可產(chǎn)生直徑1.4 ~ 1.5 μm的超細(xì)藥物顆粒。

    研究發(fā)現(xiàn),使用以HFA驅(qū)動(dòng)的二丙酸倍氯松100 μg和以CFC驅(qū)動(dòng)的二丙酸倍氯松250 μg治療增加哮喘患者FEV1的效果相當(dāng);使用BD/F 400/24 μg治療控制哮喘的天數(shù)明顯長于二丙酸倍氯松1 000 μg再加用福莫特羅24 μg[13]。研究還發(fā)現(xiàn),與BUD/F相比,使用BD/F治療增加患者PEF的效果相當(dāng);但與FP/S相比,BD/F治療增加患者用力肺活量的效果明顯更好[14]。這主要得益于以HFA驅(qū)動(dòng)的BD/F的藥物顆粒更加細(xì)小、能使更多的藥物進(jìn)入肺部,故使用較低劑量的藥物就可產(chǎn)生顯著的療效,同時(shí)減少治療的副作用。

    3.4 其他ICS/LABA復(fù)方制劑

    3.4.1 糠酸莫米松/福莫特羅(mometasone furoate/formoterol, MF/F)

    MF/F于2010年在美國獲得批準(zhǔn)。糠酸莫米松與糖皮質(zhì)激素受體有很強(qiáng)的親和力,血漿蛋白結(jié)合率也高,在大多數(shù)情況下可每日1次用藥。福莫特羅屬LABA,起效迅速,作用持續(xù)時(shí)間達(dá)12 h。有關(guān)糠酸莫米松和福莫特羅聯(lián)合用藥治療哮喘的臨床效果、安全性和耐受性是近幾年較為令人關(guān)注的問題。

    對吸入中等劑量ICS維持治療的781例哮喘患者進(jìn)行的為期26周的研究發(fā)現(xiàn),使用每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治療患者的FEV1曲線下面積(area under the curve,AUC)0~12h增加量、上午 PEF 和《ACQ》(改良版)得分均優(yōu)于單用糠酸莫米松或福莫特羅、或安慰劑患者,且MF/F治療組的哮喘惡化率也降低[15]。研究還發(fā)現(xiàn),使用MF/F治療12周后,患者FEV1AUC0~12h以及上午PEF和《ACQ》(改良版)得分的改變即均明顯優(yōu)于單用福莫特羅的患者,且緩解藥物的用量和夜間癥狀發(fā)生次數(shù)也都減少。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明,在26周的治療過程中,使用MF/F 100/10 μg治療的療效優(yōu)于單用糠酸莫米松或福莫特羅[16]。一項(xiàng)較大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明,持續(xù)性哮喘患者先在預(yù)試驗(yàn)中接受中等劑量ICS治療、后再改用MF/F治療,結(jié)果《ACQ》(改良版)得分改善優(yōu)于單用糠酸莫米松或福莫特羅、或安慰劑組患者[17]。在另一項(xiàng)研究中,患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10或400/10 μg治療52周,結(jié)果與吸入糠酸莫米松或福莫特羅、或其他ICS/LABA復(fù)方制劑相比,各組的治療效果和安全性相當(dāng)[18]。在另一項(xiàng)12周的研究中,患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治療,結(jié)果與使用 FP/S 250/50 μg 相比,兩組在 FEV1AUC0~12h、《ACQ》(改良版)得分和生活質(zhì)量的改善方面基本一致,但MF/F能使支氣管快速擴(kuò)張(僅5 min),而FP/S卻需30 min才能顯著擴(kuò)張支氣管[19]。

    3.4.2 丙酸氟替卡松/福莫特羅( fluticasone propionate/formoterol, FP/F)

    從藥效學(xué)方面看,F(xiàn)P/F在所有ICS/LABA復(fù)方制劑中的效益-風(fēng)險(xiǎn)比最高,盡管在臨床上還需得到進(jìn)一步研究的證實(shí)[20]。以往有研究表明,F(xiàn)P/F的療效與聯(lián)合使用其兩組分相當(dāng)[21]。一項(xiàng)開放性、隨機(jī)、對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),使用FP/F(每日2次、每次吸入100/10或250/10 μg)治療在改善患者肺功能和減少癥狀加重等方面的療效與FP/S(每日2次、每次吸入100/50或250/50 μg)相當(dāng),而且這兩種復(fù)方制劑的安全性和耐受性也相似[22]。需指出的是,因福莫特羅有較沙美特羅更快的支氣管擴(kuò)張作用,故FP/F的起效更迅速,而這對提高患者的治療依從性具有積極的影響[23]。

    3.4.3 環(huán)索奈德 /福莫特羅(ciclesonide/formoterol, CIC/F)

    環(huán)索奈德是一種安全、有效的哮喘治療藥物[24],研究顯示其在改善肺功能、緩解哮喘癥狀和減少急救藥物使用方面的療效不遜于丙酸氟替卡松或布地奈德[25-26]。一項(xiàng)研究比較了CIC/F(每日2次、每次吸入320/9 μg)和FP/S(每日2次、每次吸入250/50 μg)治療中度哮喘6周的有效性和安全性,發(fā)現(xiàn)這兩種復(fù)方制劑在改善患者FEV1、緩解哮喘癥狀和減少急救藥物使用方面沒有差異,安全性也相似。CIC/F是一個(gè)有效的哮喘治療替代藥物,當(dāng)患者單用ICS治療無法緩解癥狀時(shí)可改用CIC/F,其治療的療效和安全性與BUD/F或BD/F基本相同,具有較好的應(yīng)用前景[27-29]。

    4 結(jié)語

    由于哮喘病因的復(fù)雜性和患者的個(gè)體差異性,單用一種藥物常常不能控制哮喘的各種癥狀。聯(lián)合使用ICS和LABA的效果好且副作用小,近年來逐漸得到推廣使用。需強(qiáng)調(diào)的是,臨床試驗(yàn)并沒有發(fā)現(xiàn)各種ICS和LABA復(fù)方制劑在療效上有顯著差異。不過,由于針對病情選用合適的兩種或多種藥物聯(lián)合治療可以提高療效、減少副作用、加強(qiáng)針對性和降低治療費(fèi)用,故值得深入研究。

    [1]Levy ML, Thomas M, Small I,et al. Summary of the 2008 BTS/SIGN British guideline on the management of asthma[J]. Prim Care Respir J, 2009, 18(Suppl 1): S1-S16.

    [2]Kaur M, Holden NS, Wilson SM,et al. Effect of beta2-adrenoceptor agonists and other cAMP-elevating agents on in flammatory gene expression in human ASM cells: a role for protein kinase A [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2008, 295(3): L505-L514.

    [3]Salter M, Biggadike K, Matthews JL,et al. Pharmacological properties of the enhanced-af fi nity glucocorticoid fluticasone furoatein vitroand in anin vivomodel of respiratory inflammatory disease [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, 293(3): L660-L667.

    [4]Kroegel C, Wirtz H. History of guidelines for the diagnosis and management of asthma: from opinion to control [J].Drugs, 2009, 69(9): 1189-1204.

    [5]Rohatagi S, Appajosyula S, Derendorf H,et al. Riskbene fi t value of inhaled glucocorticoids: a pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective [J]. J Clin Pharmacol, 2004,44(1): 37-47.

    [6]Derendorf H, Nave R, Drollmann A,et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma [J]. Eur Respir J, 2006, 28(5): 1042-1050.

    [7]Bateman ED, Bousquet J, Keech ML,et al. The correlation between asthma control and health status: the GOAL study[J]. Eur Respir J, 2007, 29(1): 56-62.

    [8]Lundback B, Ronmark E, Lindberg A,et al. Asthma control over 3 years in a real-life study [J]. Respir Med, 2009, 103(3):348-355.

    [9]Pasha MA, Smith TC, Feustel PJ,et al. Effects of low-dose fluticasone propionate/salmeterol combination therapy on exhaled nitric oxide and nitrite/nitrate in breath condensates from patients with mild persistent asthma [J]. J Asthma, 2013,50(1): 64-70.

    [10]Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B,et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial[J]. Chest, 2006, 129(2): 246-256.

    [11]Korn S, Vogelmeier C, Buhl R. Feste kombination aus budesonid und formoterol in der erhaltungs- und bedarfstherapie [J]. Med Klin (Munich), 2008, 103(5): 299-310.

    [12]Akamatsu T, Shirai T, Kato M,et al. Effect of switching from salmeterol/ fluticasone to formoterol/budesonide combinations in patients with uncontrolled asthma [J]. Allergol Int, 2012,61(2): 323-329.

    [13]Scichilone N, Battaglia S, Sorino C,et al. Effects of extra- fi ne inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways in asthma [J]. Allergy, 2010, 65(7): 897-902.

    [14]Paggiaro P. New pharmacologic perspectives in pneumology:beclomethasone-formoterol extra fi ne [J]. Open Respir Med J,2009, 12(3): 38-42.

    [15]Weinstein SF, Corren J, Murphy K,et al. Twelve-week ef fi cacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 microg and 400/10 microg combination treatments in patients with persistent asthma previously receiving high-dose inhaled corticosteroids [J]. Allergy Asthma Proc, 2010, 31(4):280-289.

    [16]Meltzer EO, Kuna P, Nolte H,et al. Mometasone furoate/formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function [J]. Eur Respir J, 2012, 39(2): 279-289.

    [17]Wyrwich KW, Ireland AM, Navaratnam P,et al. An assessment of change in asthma control among adolescents and adults with persistent asthma in mometasone furoate/formoterol fumarate clinical trials [J]. J Asthma, 2011, 48(1):48-56.

    [18]Maspero JF, Nolte H, Cherrez-Ojeda I. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma [J]. J Asthma, 2010, 47(10):1106-1115.

    [19]Bernstein DI, Hébert J, Cheema A,et al. Ef fi cacy and onset of action of mometasone furoate/formoterol and fluticasone propionate/salmeterol combination treatment in subjects with persistent asthma [EB/OL]. [2013-01-25]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298511/.

    [20]Tamm M, Richards DH, Beghe B,et al. Inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist pharmacological profiles:effective asthma therapy in practice [J]. Respir Med, 2012,106(Suppl 1): S9-S19.

    [21]Bodzenta-Lukaszyk A, Pulka G, Dymek A,et al. Ef fi cacy and safety of fluticasone and formoterol in a single pressurized metered dose inhaler [J]. Respir Med, 2011, 105(5): 674-682.

    [22]Bodzenta-Lukaszyk A, Dymek A, McAulay K,et al.Fluticasone/formoterol combination therapy is as effective as fluticasone/salmeterol in the treatment of asthma, but has a more rapid onset of action: an open-label, randomized study[EB/OL]. [2013-02-17]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3146950/.

    [23]Harding G, Leidy NK, Meddis D,et al. Interpreting clinical trial results of patient-perceived onset of effect in asthma:methods and results of a Delphi panel [J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(6): 1563-1571.

    [24]馬培奇. 新型吸入皮質(zhì)激素環(huán)索奈德[J]. 上海醫(yī)藥, 2008,29(8): 360-361.

    [25]Boulet LP, Bateman ED, Voves R,et al. A randomized study comparing ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate persistent asthma [J]. Respir Med, 2007,101(8): 1677-1686.

    [26]Bateman ED, Linnhof AE, Homik L,et al. Comparison of twice-daily inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate-to-severe persistent asthma [J]. Pulm Pharmacol Ther, 2008, 21(2): 264-275.

    [27]O’Connor RD, Patrick DL, Parasuraman B,et al. Comparison of patient-reported outcomes during treatment with adjustable- and fi xed-dose budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler versus fi xed-dose fluticasone propionate/salmeterol dry powder inhaler in patients with asthma [J]. J Asthma, 2010, 47(2): 217-223.

    [28]Busse WW, Shah SR, Somerville L,et al. Comparison of adjustable- and fi xed-dose budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler and fixed-dose fluticasone propionate/salmeterol dry powder inhaler in asthma patients [J]. J Allergy Clin Immunol, 2008, 121(6): 1407-1414.

    [29]Kuna P, Peters MJ, Manjra AI,et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations [J]. Int J Clin Pract, 2007, 61(5): 725-736.

    猜你喜歡
    卡松莫特丙酸
    “芍”藥
    丙酸氟替卡松、孟魯司特、地氯雷他定治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究
    養(yǎng)肺定喘膏聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療支氣管哮喘緩解期肺腎氣虛證的臨床觀察
    斑馬去哪兒
    福莫特羅與沙丁胺醇治療兒童性哮喘的臨床效果比較
    食品中丙酸鈉、丙酸鈣測定方法的改進(jìn)
    K/γ-Al2O3催化丙酸甲酯合成甲基丙烯酸甲酯
    咪喹莫特在扁平疣治療中的應(yīng)用效果觀察
    2-18F-氟丙酸在正常小鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布
    沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特治療兒童哮喘療效分析
    免费观看精品视频网站| 国产探花在线观看一区二区| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 美女大奶头视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 成人午夜高清在线视频| 在线免费观看的www视频| 午夜成年电影在线免费观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久这里只有精品19| 日本一二三区视频观看| 九九热线精品视视频播放| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲中文av在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| www.自偷自拍.com| 亚洲成人久久性| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲一区中文字幕在线| 久久精品国产综合久久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| xxx96com| 一本精品99久久精品77| 观看免费一级毛片| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产激情偷乱视频一区二区| 婷婷精品国产亚洲av在线| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| cao死你这个sao货| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲国产精品合色在线| 美女免费视频网站| 免费人成视频x8x8入口观看| 精品日产1卡2卡| 国产亚洲精品一区二区www| 97碰自拍视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 免费看日本二区| 一区二区三区国产精品乱码| 18禁观看日本| 久久久久久久午夜电影| 在线观看日韩欧美| 国产精品电影一区二区三区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲av美国av| 91国产中文字幕| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲色图av天堂| 国内揄拍国产精品人妻在线| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲成a人片在线一区二区| 成人亚洲精品av一区二区| 久久这里只有精品19| 老司机在亚洲福利影院| 日韩中文字幕欧美一区二区| 又黄又粗又硬又大视频| 无限看片的www在线观看| 黄色 视频免费看| 一a级毛片在线观看| 亚洲国产精品999在线| 2021天堂中文幕一二区在线观| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 老司机深夜福利视频在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 香蕉久久夜色| 久久国产精品影院| 大型黄色视频在线免费观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜福利高清视频| 我的老师免费观看完整版| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 色综合婷婷激情| 99热这里只有是精品50| 午夜日韩欧美国产| 国产片内射在线| 制服人妻中文乱码| 91在线观看av| 国产成人系列免费观看| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲人成网站高清观看| 悠悠久久av| 99在线人妻在线中文字幕| 1024视频免费在线观看| 性欧美人与动物交配| 国产黄片美女视频| 中出人妻视频一区二区| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产成人aa在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 两人在一起打扑克的视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 日韩欧美国产一区二区入口| 精华霜和精华液先用哪个| av国产免费在线观看| 亚洲精品色激情综合| 舔av片在线| 中国美女看黄片| 欧美黄色淫秽网站| 婷婷精品国产亚洲av| 色综合亚洲欧美另类图片| 午夜免费激情av| 淫妇啪啪啪对白视频| 免费在线观看影片大全网站| 日韩欧美免费精品| 国产高清videossex| 熟女电影av网| 91成年电影在线观看| 在线看三级毛片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品,欧美在线| 91国产中文字幕| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 欧美成人性av电影在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 国产视频一区二区在线看| 久久久久久久久久黄片| av片东京热男人的天堂| 亚洲中文字幕日韩| 哪里可以看免费的av片| 少妇的丰满在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产激情偷乱视频一区二区| 国产一区在线观看成人免费| 一本久久中文字幕| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲片人在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美日本视频| 精品乱码久久久久久99久播| av片东京热男人的天堂| 国产黄片美女视频| 日本五十路高清| 色综合站精品国产| 国产精品av久久久久免费| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 精品不卡国产一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 90打野战视频偷拍视频| 国产成人欧美在线观看| 国产乱人伦免费视频| 日韩欧美三级三区| 操出白浆在线播放| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 久久人妻av系列| 动漫黄色视频在线观看| 免费观看人在逋| 欧美国产日韩亚洲一区| ponron亚洲| 国产精品,欧美在线| 国产一区二区激情短视频| 久久这里只有精品中国| 久久久国产欧美日韩av| av欧美777| 亚洲av成人av| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 全区人妻精品视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲国产看品久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 在线看三级毛片| 国产精品永久免费网站| 亚洲一区中文字幕在线| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 久久中文字幕人妻熟女| 午夜精品在线福利| 欧美大码av| 精品福利观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 99riav亚洲国产免费| 观看免费一级毛片| 搡老岳熟女国产| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲美女黄片视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 视频区欧美日本亚洲| 成熟少妇高潮喷水视频| 999久久久国产精品视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产精品永久免费网站| 精品人妻1区二区| 18美女黄网站色大片免费观看| 丁香六月欧美| www日本黄色视频网| 午夜精品在线福利| 国产精品98久久久久久宅男小说| 长腿黑丝高跟| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 一进一出抽搐gif免费好疼| 日本a在线网址| 国产精品永久免费网站| 手机成人av网站| 午夜福利18| 露出奶头的视频| 最近最新免费中文字幕在线| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲专区字幕在线| 亚洲精品一区av在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| x7x7x7水蜜桃| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲av熟女| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产精品久久久av美女十八| 三级毛片av免费| 久久性视频一级片| 观看免费一级毛片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产麻豆成人av免费视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 国产成人精品无人区| 国产av一区在线观看免费| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产99白浆流出| 他把我摸到了高潮在线观看| www.www免费av| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 手机成人av网站| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产高清videossex| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 999久久久精品免费观看国产| 波多野结衣高清作品| 国内精品久久久久久久电影| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 香蕉av资源在线| 在线观看日韩欧美| 麻豆一二三区av精品| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 天堂√8在线中文| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 观看免费一级毛片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产在线精品亚洲第一网站| 黄色 视频免费看| 黄色视频,在线免费观看| 一本精品99久久精品77| 草草在线视频免费看| 三级毛片av免费| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品久久视频播放| 日韩国内少妇激情av| 黄色视频不卡| 欧美一级a爱片免费观看看 | 国产欧美日韩一区二区精品| 一本综合久久免费| 人人妻人人澡欧美一区二区| 99精品欧美一区二区三区四区| a级毛片在线看网站| 国产成人啪精品午夜网站| 麻豆一二三区av精品| 欧美日本亚洲视频在线播放| 夜夜爽天天搞| 最新美女视频免费是黄的| 波多野结衣高清无吗| 国产91精品成人一区二区三区| www.www免费av| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产爱豆传媒在线观看 | 欧美中文日本在线观看视频| 日韩精品中文字幕看吧| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜免费激情av| 欧美大码av| 午夜福利在线在线| 久久精品成人免费网站| 久久热在线av| 免费在线观看影片大全网站| 精品久久久久久久毛片微露脸| 1024手机看黄色片| 窝窝影院91人妻| 美女免费视频网站| 男人的好看免费观看在线视频 | 哪里可以看免费的av片| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲真实伦在线观看| 69av精品久久久久久| 免费在线观看黄色视频的| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产免费av片在线观看野外av| 好男人在线观看高清免费视频| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 男女那种视频在线观看| 999精品在线视频| 99久久精品热视频| 老鸭窝网址在线观看| 日本三级黄在线观看| 18禁观看日本| av在线天堂中文字幕| 成人亚洲精品av一区二区| 我的老师免费观看完整版| 亚洲熟妇熟女久久| 久久久久性生活片| 婷婷亚洲欧美| 久久久国产精品麻豆| 亚洲av电影不卡..在线观看| 97碰自拍视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 久久热在线av| 午夜免费成人在线视频| 大型av网站在线播放| 一本精品99久久精品77| 男人舔女人的私密视频| 国产伦人伦偷精品视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久久久久人人人人人| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲性夜色夜夜综合| 午夜成年电影在线免费观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 听说在线观看完整版免费高清| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲熟妇熟女久久| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲中文字幕日韩| av有码第一页| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 18禁国产床啪视频网站| 久久久国产成人免费| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产三级在线视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日日夜夜操网爽| 国产成人系列免费观看| 成年人黄色毛片网站| 国产成人精品久久二区二区免费| 黄色女人牲交| 老司机福利观看| 伦理电影免费视频| 国产爱豆传媒在线观看 | 亚洲av成人一区二区三| 亚洲美女黄片视频| 日韩av在线大香蕉| 亚洲在线自拍视频| 此物有八面人人有两片| 性色av乱码一区二区三区2| 精品第一国产精品| 最好的美女福利视频网| a在线观看视频网站| 国产熟女xx| 美女黄网站色视频| 91老司机精品| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲人成网站高清观看| 88av欧美| 亚洲精品av麻豆狂野| 黄色视频不卡| 9191精品国产免费久久| 免费看美女性在线毛片视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 桃红色精品国产亚洲av| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲国产看品久久| 国产高清videossex| 国产精品一及| 黄色a级毛片大全视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 99国产综合亚洲精品| 一本综合久久免费| 99国产精品一区二区蜜桃av| 小说图片视频综合网站| 午夜精品在线福利| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产成人aa在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美又色又爽又黄视频| 久久久国产成人精品二区| 精品人妻1区二区| 成人国语在线视频| 一a级毛片在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲激情在线av| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 真人做人爱边吃奶动态| 国产亚洲精品久久久久5区| 国内精品一区二区在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产熟女午夜一区二区三区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美3d第一页| 久久亚洲精品不卡| 91老司机精品| or卡值多少钱| 不卡av一区二区三区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 一二三四在线观看免费中文在| 桃红色精品国产亚洲av| 18禁观看日本| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产三级黄色录像| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲五月天丁香| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 此物有八面人人有两片| 特大巨黑吊av在线直播| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产不卡一卡二| 成年免费大片在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 国产1区2区3区精品| 欧美在线黄色| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 日本免费a在线| 看片在线看免费视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲成a人片在线一区二区| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美成人性av电影在线观看| 看片在线看免费视频| 国产一区在线观看成人免费| 国产日本99.免费观看| 久久久久久人人人人人| 成年人黄色毛片网站| 亚洲中文字幕日韩| 色精品久久人妻99蜜桃| 国内精品一区二区在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲美女黄片视频| 成人18禁在线播放| 黄色视频不卡| 欧美日韩国产亚洲二区| 夜夜爽天天搞| 少妇粗大呻吟视频| 狂野欧美激情性xxxx| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费在线观看日本一区| 久久久久久大精品| 亚洲av五月六月丁香网| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲精品在线观看二区| 久久伊人香网站| 天堂√8在线中文| 国产午夜精品论理片| 久久亚洲真实| 午夜视频精品福利| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产免费av片在线观看野外av| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日本成人三级电影网站| 黄色片一级片一级黄色片| 啦啦啦免费观看视频1| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 男人舔奶头视频| 欧美极品一区二区三区四区| 美女黄网站色视频| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 免费在线观看影片大全网站| 欧美中文日本在线观看视频| 美女黄网站色视频| 一级毛片高清免费大全| 夜夜爽天天搞| 亚洲专区中文字幕在线| 午夜精品久久久久久毛片777| 老司机深夜福利视频在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 日韩欧美免费精品| 国产1区2区3区精品| 麻豆国产97在线/欧美 | 精品免费久久久久久久清纯| 91在线观看av| 听说在线观看完整版免费高清| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲中文av在线| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产高清有码在线观看视频 | 欧美黑人欧美精品刺激| 免费观看精品视频网站| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美高清成人免费视频www| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美精品啪啪一区二区三区| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 精品一区二区三区四区五区乱码| 人人妻人人澡欧美一区二区| 性欧美人与动物交配| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产片内射在线| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 又黄又爽又免费观看的视频| 男女之事视频高清在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产精品98久久久久久宅男小说| 免费观看人在逋| 久久久久久久久中文| 欧美性猛交黑人性爽| 一级毛片精品| 免费高清视频大片| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲在线自拍视频| 日韩三级视频一区二区三区| 国产1区2区3区精品| 舔av片在线| 国产免费男女视频| 欧美成人性av电影在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 在线观看午夜福利视频| 欧美日韩黄片免| 欧美日韩福利视频一区二区| 女同久久另类99精品国产91| 欧美在线黄色| www.精华液| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲欧美日韩高清专用| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 热99re8久久精品国产| 身体一侧抽搐| 午夜老司机福利片| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 国产高清视频在线播放一区| 禁无遮挡网站| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产欧美日韩精品亚洲av| 在线观看免费日韩欧美大片| 麻豆国产av国片精品| 男人舔女人的私密视频| 中出人妻视频一区二区| 两个人免费观看高清视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久久久久久久久黄片| 国产探花在线观看一区二区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| netflix在线观看网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产乱人伦免费视频| 禁无遮挡网站| 少妇粗大呻吟视频| 久久久久性生活片| 欧美在线黄色| 欧美大码av| 变态另类丝袜制服| 特级一级黄色大片| 欧美日韩一级在线毛片| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 成人精品一区二区免费| 十八禁人妻一区二区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 真人做人爱边吃奶动态| 高清毛片免费观看视频网站| 五月伊人婷婷丁香| 看片在线看免费视频| a在线观看视频网站| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久久九九精品影院| 国产成人系列免费观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久久久九九精品影院| 五月伊人婷婷丁香| 日韩欧美在线乱码| 久久午夜亚洲精品久久| 国产精品av视频在线免费观看| 国产熟女xx| 午夜精品久久久久久毛片777| 在线永久观看黄色视频| 又黄又粗又硬又大视频| 日本一区二区免费在线视频| 黄片小视频在线播放| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 午夜视频精品福利| 狂野欧美激情性xxxx|