海藻酸鈉納米復(fù)合材料的研究應(yīng)用進(jìn)展

吳慧玲，張淑平

（上海理工大學(xué)理學(xué)院，上海 200093）

海藻酸鈉（sodium alginate）是從褐藻植物中提取得到的高分子多糖，它是由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古羅糖醛酸通過 1-4糖苷鍵連接而成的一種線性聚合物[1]，具有良好的安全性及生物相容性，并且儲量豐富、可再生，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、紡織等產(chǎn)品中。近年來研究發(fā)現(xiàn)海藻酸鈉納米復(fù)合材料由于納米材料的加入使它具有許多獨特而優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)及嶄新的功能，如得到具有緩釋作用的微膠囊[2]、良好靶向性的藥物制劑[3]、生物兼容性的支架材料[4]及具有抗菌特性及優(yōu)良力學(xué)性能的食品包裝材料[5]等。本文對海藻酸鈉納米復(fù)合材料在生物醫(yī)藥、食品及工業(yè)等方面的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并對其在應(yīng)用方面存在的問題進(jìn)行剖析，最后對其前景進(jìn)行了展望，為進(jìn)一步應(yīng)用研究提供參考。

1 海藻酸鈉納米復(fù)合材料在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用

1.1 藥物載體

海藻酸鈉屬于陰離子聚電解質(zhì)多糖，其羧基能與二價陽離子交聯(lián)從而形成凝膠微球[6]，海藻酸凝膠微球能將藥物或活性物質(zhì)包裹在其腔體內(nèi)，可防止藥物突釋，并具有pH敏感性、粒徑適宜、口服無毒等特點。但單獨海藻酸鈉凝膠微球的載藥量及靶向性不甚理想[7]，針對這一問題，國內(nèi)外已有學(xué)者研究海藻酸鈉納米復(fù)合材料在藥物載體上的應(yīng)用，并取得了可喜的成果。

1.1.1 藥物緩釋系統(tǒng)

藥物緩釋即將藥物或其他活性物質(zhì)以高分子聚合物等材料為載體，實現(xiàn)藥物在體內(nèi)的控制釋放，從而達(dá)到充分發(fā)揮藥物功效的目的。藥物控釋在醫(yī)療保健中是至關(guān)重要的部分，藥物緩釋能提高藥物吸收和生物利用率、防止藥物破壞、保持藥物濃度和減少副作用等[8]。近年來，研究表明海藻酸鈉納米復(fù)合材料能控制藥物釋放，提高載藥量。

吳小婷等[9]研究了海藻酸鈉與羧甲基殼聚糖/有機(jī)累托石納米復(fù)合材料形成的微球的藥物緩釋性能。研究結(jié)果表明，與純羧甲基殼聚糖微球相比，該微球?qū)εＱ宓鞍祝˙SA）的包封率及緩釋性能都有較大提高，包封率從56%提高到86%，藥物緩釋時間從24 h上升到72 h。Joshi等[10]以氣體噴霧的方式將海藻酸鈉與明膠/碳酸鈣納米多孔顆粒的懸浮液噴入氯化鈣溶液中，制備得到海藻酸鈣包裹明膠/碳酸鈣多孔納米材料的微球，該微球大大降低了地塞米松（Dexamethasone）的突釋，且將藥物釋放量達(dá)到95%所需的時間延長到了14天（單純的碳酸鈣多孔材料及明膠/碳酸鈣多孔納米材料所需的時間分別為4天和9天）。在微膠囊的制備及研究中，殼聚糖也是較為常見的材料，將其與海藻酸鈉復(fù)合制備納米微膠囊，控釋效果理想。Liu等[11]制備殼聚糖/海藻酸鈉納米微膠囊，并研究該微膠囊附載卡培他濱（Capecitabine）和球蛋白（γ-globulin）后的體外釋放實驗，結(jié)果證明該納米微膠囊對兩種藥物都有良好控釋作用。具有層狀結(jié)構(gòu)的蒙脫土（MMT）是制備納米復(fù)合材料的理想天然礦物。Iliescu等[12]利用了蒙脫土與海藻酸鈉的協(xié)同作用制備并研究了可作為載藥系統(tǒng)的蒙脫土/海藻酸鈉納米復(fù)合材料，通過體外釋放實驗結(jié)果可知，蒙脫土/海藻酸鈉納米復(fù)合材料能夠有效控制治療結(jié)腸癌新藥物伊立替康（Irinotecan）的釋放，防止突釋，并且能減少藥物的釋放量及降低釋放速率。此外還有學(xué)者利用納米氧化硅[13]、納米硫化鋅[14]等納米材料與海藻酸鈉復(fù)合，制備藥物載體，都能夠達(dá)到良好的緩釋效果。

1.1.2 靶向給藥系統(tǒng)

藥物靶向性是指將藥物選擇性定位于特定的器官或者細(xì)胞，可使需要治療部位的藥物濃度明顯提高，可降低藥物對其他部位的毒副作用，且可減少用藥量降低醫(yī)藥費用[15]。海藻酸鈉具有血液相容性及可體內(nèi)降解清除的特點，是靶向給藥的很好載體材料，許多納米材料具有靶向定位能力，可結(jié)合兩者優(yōu)點進(jìn)行靶向給藥系統(tǒng)的研究。

南開大學(xué)的袁直等[16]探究了一種以甘草次酸為肝靶向化合物的海藻酸鈉靶向納米給藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)具有高度的肝臟靶向性，可同時進(jìn)行包封親水性抗癌藥物和疏水性抗癌藥物，或只對單一抗癌藥物進(jìn)行包封，具有藥物緩釋功能、可減少藥物用量和給藥次數(shù)。張曉科[17]利用海藻酸鈉和殼聚糖對經(jīng)過氧化截短和純化處理的單壁碳納米管（SWCNTs）共同進(jìn)行非共價修飾，并引入靶向分子葉酸和蒽環(huán)類抗癌藥物阿霉素，制備得到一種兼具緩釋和靶向效果的胞內(nèi)給藥載體體系。研究表明通過調(diào)節(jié)SWCNTs表面修飾的多糖，可以實現(xiàn)對載體載藥率和緩釋速度的調(diào)控，并且該給藥載體體系具有載藥量高、靶向性好及具有pH響應(yīng)的緩釋性能，有望作為新型抗腫瘤給藥體系。關(guān)于阿霉素的附載，另外還有學(xué)者研制了具有癌細(xì)胞靶向性的硅酸鎂鋰（Laponite）/阿霉素/海藻酸鈉納米復(fù)合物[18]。綜合利用海藻酸鈉良好的組織相容性和水溶性、改性四氧化三鐵（Fe3O4）磁性納米顆粒對表面活性及穩(wěn)定性的增強(qiáng)作用及葉酸的修飾作用。劉潔等[19]制備了穩(wěn)定的葉酸和醛基化海藻酸鈉改性載順鉑磁性納米復(fù)合物，該復(fù)合物可穩(wěn)定分散于水溶液中，體外實驗證實，該復(fù)合物能被葉酸受體表達(dá)陽性的鼻咽癌細(xì)胞HNE-1和喉癌細(xì)胞Hep-2選擇性攝取，但不被葉酸受體表達(dá)陰性的鼻咽癌細(xì)胞CNE-2攝取，可實現(xiàn)靶向給藥。

海藻酸鈉納米復(fù)合材料在靶向藥物制劑方面的應(yīng)用，國外也有許多學(xué)者開展相關(guān)的研究工作，這些研究大多都利用海藻酸鈉與納米材料的協(xié)同作用展開。納米尺寸的磷酸鈣能夠兼容多種藥物，如胰島素、抗生素等，被廣泛用于藥物載體研究。鋅在胰島素的合成、儲藏及釋放過程中起著至關(guān)重要的作用，是人體不可或缺的微量元素。因此，Paul等[20]研究了經(jīng)鋅修飾的磷酸鈣納米粒子作為腸道釋放胰島素的載體。由于海藻酸鈉具有pH敏感性，將其涂層在載有胰島素的磷酸鋅鈣納米顆粒表面能夠提高該載藥系統(tǒng)的腸道靶向性。實驗證明，胰島素能在腸道模擬液中釋放。值得一提的是Paul等隨后進(jìn)行的實驗表明，糖尿病小鼠在口服該胰島素腸道靶向藥物一定時間后，血糖濃度降到正常的水平，該結(jié)果進(jìn)一步證明海藻酸鈉涂層的納米磷酸鋅鈣復(fù)合物具有腸道靶向性。

1.2 組織工程支架材料

組織工程支架是組織工程化組織的最基本構(gòu)架，其主要目的是為細(xì)胞提供黏附、增值、分化及生長的三維支架式外環(huán)境，并隨著組織的構(gòu)建而逐漸降解和消失，從而將新的空間提供給組織和細(xì)胞。同時支架材料是細(xì)胞獲取營養(yǎng)、交換氣體、排泄廢物和生長代謝的場所，是形成新的組織和器官的基礎(chǔ)。組織工程支架還需具有一定的力學(xué)性能，能夠保持一定的形貌、尺寸及結(jié)構(gòu)[21-22]。近年來的研究表明，海藻酸鈉納米復(fù)合材料能夠滿足以上要求，適合作為組織工程支架材料。

肖海軍等[23]采用共沉淀法制備得到納米羥基磷灰石/羧甲基殼聚糖-海藻酸鈉復(fù)合骨水泥，該骨水泥克服了目前粉碎骨折治療中普遍使用的黏合劑的一些缺陷，它能迅速固化，隨意塑形，具有空隙多、骨黏合度強(qiáng)及抗稀散性等特點，適合填充各種骨缺損。該實驗還對復(fù)合骨水泥的生物相容性及體內(nèi)降解情況進(jìn)行研究，結(jié)果表明該復(fù)合骨水泥具有良好的生物相容性和降解性能，在骨組織支架領(lǐng)域具有開發(fā)應(yīng)用前景。若材料中的孔徑增加，那么材料與細(xì)胞的浸潤性能及吸附性能就能夠提高，石浦江等[24]采用乳化法合成海藻酸鈉/殼聚糖復(fù)合微球，再將其與納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料混合均勻，最后用氣體發(fā)泡法制備得到載微球復(fù)合材料，通過分析和表征可知該復(fù)合材料孔隙率較高且其中的微球在整個支架中分布均勻，材料間的親和性較高，可作為骨或軟骨缺損的組織工程支架。另外Rania等[25]通過凍干技術(shù)將海藻酸/納米TiO2復(fù)合材料制備得到組織工程支架，通過掃描電鏡、X射線衍射、紅外光譜和熱重分析等研究所得支架的特點，并對支架的腫脹、降解和生物礦化性能進(jìn)行了分析。研究結(jié)果表明，實驗制備所得的海藻酸鈉/納米TiO2復(fù)合支架沒有明顯的細(xì)胞毒性且其空隙利于細(xì)胞附著生長，可作為組織再生的組織工程支架。此外還有Sowjanya等[26]將殼聚糖（CS）、海藻酸鈉（Alg）和納米二氧化硅（nSiO2）均勻混合后進(jìn)行冷凍干燥制備得到生物復(fù)合支架，通過體外腫脹、降解、生物礦化、蛋白吸附和細(xì)胞毒性實驗及表征測試證實：CS/Alg/nSiO2支架具有多孔結(jié)構(gòu)，適合細(xì)胞浸潤吸附；nSiO2的存在可促進(jìn)蛋白質(zhì)吸附和增加材料的控制腫脹能力；該支架可生物降解且無明顯細(xì)胞毒性，這些結(jié)果表明，CS/Alg/nSiO2支架可應(yīng)用于骨組織工程。

1.3 抗菌材料及創(chuàng)傷敷料

利用海藻酸鈉的高分子特性，可將其與抗菌材料復(fù)合制備成海藻酸鈉納米復(fù)合抗菌材料，這些材料由于具有良好的抑菌性、穩(wěn)定性及安全性等日益受到人們的關(guān)注。例如，Trandafilovic等[27]于2011年以乙酸鋅、氫氧化鈉、海藻酸鈉為原料以微波處理不同的時間反應(yīng)得到海藻酸鈉/氧化鋅納米顆粒，研究表明海藻酸鈉有助于氧化鋅納米顆粒的形成且可防止顆粒團(tuán)聚，抗菌實驗表明所得的海藻酸鈉/氧化鋅納米復(fù)合物對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌都有快且強(qiáng)的抑制效果，0.1 mg復(fù)合物對10 mL測試菌液（約105CFU/mL）進(jìn)行處理2 h后，對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制率都達(dá)到99%以上。利用海藻酸鈉的凝膠特性，可將其與納米抗菌材料復(fù)合制備得到醫(yī)藥敷料，如Seo等[28]將納米Ag與海藻酸鈉凝膠溶液混合制備得到具有高效抑菌性及抗炎特性的海藻酸鈉/納米Ag復(fù)合海綿，在該復(fù)合物中海藻酸鈉有效降低了納米Ag的團(tuán)聚且增加了納米Ag與細(xì)胞的接觸，從而增強(qiáng)了其對金黃色葡萄球菌及克雷白氏肺炎桿菌的抑制作用。在醫(yī)藥敷料行業(yè)中，海藻酸鈉與納米材料混紡為復(fù)合纖維用于傷口縫合及包扎的應(yīng)用已相對成熟，并已有商品化產(chǎn)品。趙艷[29]用濕法紡絲法制備了海藻酸鈉/納米氧化石墨復(fù)合纖維，通過細(xì)胞試驗可以看出該復(fù)合纖維材料具有良好的生物相容性，對細(xì)胞具有較好的親和力，它們的存在有利于細(xì)胞的生長和增殖。樊李紅等[30]通過溶液紡絲法制備海藻酸鈉/羧丁酰殼聚糖共混纖維，并引入納米Ag，通過其對金黃色葡萄球菌的抑菌試驗結(jié)果可知：纖維引入納米Ag后具有較強(qiáng)的抑菌性能，即從纖維上釋放出來的 Ag離子可以殺死傷口滲出液中的細(xì)菌，從而阻止細(xì)菌的繁殖以及在病區(qū)內(nèi)可能產(chǎn)生的交叉感染，證明其可作為醫(yī)用抑菌纖維。此外還可將海藻酸鈉與聚乙烯醇及ZnO混合制備復(fù)合納米纖維，如Shalumon等[31]制備的海藻酸鈉/聚乙烯醇/ZnO 復(fù)合納米纖維，通過對該纖維的性能研究，結(jié)果表明當(dāng)ZnO的添加量為 0.5%和 1.0%時，復(fù)合納米纖維對細(xì)胞的毒性較?。辉摾w維由于納米ZnO的添加，對金黃色葡萄球菌與大腸桿菌都具有良好的抑制效果，在確定好最佳的ZnO濃度之后，該復(fù)合纖維能成為理想的創(chuàng)傷敷料。

1.4 其他生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用

除上述的應(yīng)用及研究外，還有學(xué)者探討了海藻酸鈉納米復(fù)合物在醫(yī)學(xué)成像及檢測上的應(yīng)用。陸楊[32]通過實驗制備得到海藻酸鈉和殼聚糖多層修飾的羥基磷灰石-四氧化三鐵納米復(fù)合物，該復(fù)合物細(xì)胞毒性低、無溶血反應(yīng)，并具有很好的水溶性和良好的核磁共振造影效果。為快速檢測福氏志賀菌，浙江工商大學(xué)的詹學(xué)佳[33]將辣根過氧化物酶標(biāo)記的福氏志賀菌抗體吸附在多壁碳納米管/海藻酸鈉復(fù)合物修飾的四通道絲網(wǎng)印刷碳電極表面，制得具有較好特異性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性的酶免疫傳感器，該酶免疫傳感器可望用于福氏志賀氏菌的快速篩檢。另外還有Yang等[34]研究得到用于腸道腫瘤檢測的海藻酸鈉與葉酸修飾過的殼聚糖復(fù)合納米粒子。

2 海藻酸鈉納米復(fù)合材料在食品行業(yè)的應(yīng)用

由于海藻酸鈉具有獨特的增稠性、親水性、穩(wěn)定性、膠凝性、耐油性、成膜性等特性，廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)中，是目前世界上生產(chǎn)規(guī)模最大且用途極為廣泛的食品添加劑之一[35]。目前海藻酸鈉復(fù)合納米材料在食品上的應(yīng)用研究主要集中在制備食品包裝薄膜、涂膜保鮮果蔬、飲用水消毒等。在海藻酸鈉食品包裝或涂膜材料中添加納米材料，可提高膜與基體之間的結(jié)合強(qiáng)度，改善膜的氣密性，還能增強(qiáng)保鮮劑的抑菌性和抗氧化性能，強(qiáng)化保鮮效果。楊連利[36]以水溶液法制備聚乙烯醇-海藻酸鈉/鈉化累托石復(fù)合膜，研究結(jié)果表明，聚乙烯醇與海藻酸鈉、鈉化累托石形成了插層納米復(fù)合材料，該復(fù)合材料具有較高的熱穩(wěn)定性、拉伸強(qiáng)度及斷裂伸長率，可作為食品內(nèi)包裝膜。劉凱等[37]公開了一種高強(qiáng)度高抗菌性海藻酸鈉食品包裝膜，該包裝薄膜是將納米纖維素/殼聚糖-苯扎氯銨復(fù)合物加入到海藻酸鈉中制備所得的薄膜，該薄膜克服了純海藻酸鈉膜低強(qiáng)度、無抗菌性的兩大缺點，在食品包裝應(yīng)用中具有較高的應(yīng)用價值。此外Jiang等[38]將海藻酸鈉/納米Ag涂層材料用于涂膜保鮮香菇（4±1℃），結(jié)果表明海藻酸鈉/納米Ag涂膜能有效地保持香菇的物理化學(xué)性質(zhì)和感官品質(zhì)，經(jīng)過16天的貯藏，實驗組香菇的失重、軟化及褐變的程度都較對照組低，且香菇中的營養(yǎng)成分都得到了良好的保持，海藻酸鈉/納米Ag的涂膜處理延長了香菇的貨架壽命，有望用于食品涂膜保鮮。海藻酸鈉納米復(fù)合材料應(yīng)用于飲用水消毒，能在保證消毒作用的同時減少消毒副產(chǎn)品的產(chǎn)生，Lin等[39]研究了海藻酸鈉/納米Ag復(fù)合顆粒用于飲用水消毒，結(jié)果表明該海藻酸鈉/納米Ag顆粒對水中的大腸桿菌等常見病原菌有顯著的抑制效果，且海藻酸鈉對Ag起到固定作用，防止Ag釋放進(jìn)入水中。

3 海藻酸鈉納米復(fù)合材料在工業(yè)上的應(yīng)用

3.1 固定化酶及固定化細(xì)胞工藝

固定化酶和固定化細(xì)胞同被稱為固定化生物催化劑，在發(fā)酵工業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用。隨著海藻酸鈉納米復(fù)合材料的功能特性越來越多地被認(rèn)識，現(xiàn)已有學(xué)者對其在固定化酶和固定化細(xì)胞上的應(yīng)用開展了研究，并取得了豐碩成果。綜合利用海藻酸鈉的生物可降解性和生物相容性及納米氧化石墨巨大的比表面積和豐富的官能團(tuán)，趙艷[29]用濕法紡絲法制備了海藻酸鈉/納米氧化石墨復(fù)合纖維，并研究了該復(fù)合纖維固定辣根過氧化氫酶的工藝，結(jié)果表明在一定的pH值范圍內(nèi)該復(fù)合纖維保持酶較高的活力，且固定化酶在一定的條件下，可以被重復(fù)利用。另外溫惠云等[40]利用天然多糖海藻酸鹽、殼聚糖作為載體，以納米Fe3O4粉末為磁性材料，采用脈沖電場液滴制備工藝，制備微尺度的磁性載細(xì)胞微膠囊，實驗結(jié)果表明 Fe3O4不影響地衣芽孢桿菌的生長，初步論證了納米Fe3O4/海藻酸鈉微膠囊固定化細(xì)胞工藝進(jìn)行在線分離，連續(xù)化操作的可行性。

3.2 重金屬吸附及污水處理

由于人類社會的發(fā)展，越來越多的污染物質(zhì)排放到環(huán)境中，其中重金屬污染問題尤其嚴(yán)重[41]。由于海藻酸鈉具有良好的吸附重金屬性能[42]，與具有多孔結(jié)構(gòu)的納米材料如碳納米管等復(fù)合后，在重金屬吸附和污水處理中應(yīng)用前景廣闊。劉福強(qiáng)[43]制備了碳納米管海藻酸鈉復(fù)合材料并研究了其對污水中重金屬離子的吸附性能，結(jié)果證實碳納米管海藻酸鈉復(fù)合材料能較好地吸附銅離子，在常溫下單分子層銅離子最大吸附量為 80.65 mg/g。Googerdchian等[44]以機(jī)械活化法制備得到天然羥基磷灰石納米顆粒，再將該顆粒與海藻酸鈉復(fù)合制備得到顆粒狀及薄膜狀的海藻酸鈉/納米羥基磷灰石復(fù)合物，隨后分別研究這兩種形態(tài)的復(fù)合物對水溶液中Pb2+離子的吸附作用，結(jié)果表明海藻酸鈉/納米羥基磷灰石復(fù)合膜對Pb2+離子的吸附能力較強(qiáng)，在污水處理中具有應(yīng)用潛力?？捎糜赑b2+吸附的海藻酸鈉納米復(fù)合材料還有 Soltani等[45]設(shè)計制備的一種納米硅粉與海藻酸鈉的復(fù)合物，研究結(jié)果證實當(dāng)水溶液pH值為5.0時該復(fù)合物對Pb2+離子的吸附能力最強(qiáng)，達(dá)到了36.51 mg/g（溶液中Pb2+離子的初始濃度為50 mg/L）。此外，毒性化合物如亞甲基藍(lán)及甲基橙等染料對水質(zhì)的污染也不容小覷[46]，為解決這一問題，Sui等[47]利用濕法紡絲制備得到了對甲基藍(lán)及甲基橙具有吸附作用的海藻酸鈉/多壁碳納米管纖維，并探討了pH值及復(fù)合物中多壁碳納米管的添加量對復(fù)合吸附性能的影響，最終得到吸附性能較好的海藻酸鈉/多壁碳納米管纖維。

4 前景展望

海藻酸鈉納米復(fù)合材料綜合了海藻酸鈉的天然高分子多糖特性及納米材料的抗菌、高磁、多微孔等特性，在生物醫(yī)藥、食品及工業(yè)方面的應(yīng)用研究已經(jīng)受到人們的關(guān)注，相信隨著材料科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、食品科學(xué)及工業(yè)科技的深入研究，海藻酸鈉納米復(fù)合材料在各領(lǐng)域?qū)⒕哂袕V闊的市場前景。由近年國內(nèi)外研究文獻(xiàn)不難發(fā)現(xiàn)，關(guān)于海藻酸鈉納米復(fù)合材料的生物安全性的研究較少，缺乏科學(xué)的評價，同時國內(nèi)對海藻酸鈉納米復(fù)合材料的開發(fā)研究仍落后于國外水平，尤其是在生物醫(yī)藥及工業(yè)方面的應(yīng)用，本文作者認(rèn)為進(jìn)一步工作應(yīng)著重于對海藻酸鈉納米復(fù)合材料的安全性能研究，并對其作用機(jī)理進(jìn)行分析，同時注重解決其產(chǎn)業(yè)化問題。

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