聯(lián)合器官移植的研究進(jìn)展

姚丹華，李幼生，黎介壽(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，全軍普通外科研究所，江蘇 南京 210002)

早在20世紀(jì)60年代，人們就開始了多器官移植和聯(lián)合器官移植的研究。聯(lián)合器官移植是指將兩個器官移植給同一個體，多數(shù)情況下同期進(jìn)行，亦可分期進(jìn)行。其概念不同于多器官移植，其明顯的外科特點是需分開地、獨立地吻合兩個器官的動、靜脈血管主干，聯(lián)合器官移植的成功源于單個器官移植均成功的基礎(chǔ)之上。

聯(lián)合器官移植與多器官移植相比，難度相對較低，因此總體而言開展臨床研究較早。1966年，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)Kelly等[1]實施了全球首例臨床胰腎聯(lián)合移植，受體在移植術(shù)后血糖保持正常，存活時間為2個月。1968年，Cooley等[2]首次完成臨床心肺聯(lián)合移植，受體在術(shù)后14小時死亡，死亡原因為肺實變。1983年，Margreiter等[3]成功實施了首例肝腎聯(lián)合移植術(shù)，受體存活時間長達(dá)9年。1988年，Grant等[4]成功完成了首例肝小腸聯(lián)合移植，受體在移植后完全經(jīng)口飲食維持正常體重達(dá)2年。目前，臨床已成功開展了心、肝、腎、胰、腸等器官間的聯(lián)合移植，開展較多的有胰腎聯(lián)合移植、肝腎聯(lián)合移植、肝小腸聯(lián)合移植以及心肺聯(lián)合移植等，50年來，聯(lián)合器官移植的成功率和臨床效果已有了長足的進(jìn)步，移植物的存活率已經(jīng)接近甚至超過了單個器官移植[5]。本文對聯(lián)合器官移植的發(fā)展及目前的臨床進(jìn)展進(jìn)行簡要的文獻(xiàn)回顧。

1 胰腎聯(lián)合移植

胰腺聯(lián)合移植可以分為3類：胰腎同時移植(simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK)，腎移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation，PAK)，及單獨胰腺移植(pancreas transplantation alone，PTA)。自臨床開始實施胰腺移植以來，胰腺移植的病例數(shù)呈逐年增長的趨勢，在2004年達(dá)到頂峰，隨后胰腺移植在臨床開展數(shù)量緩慢下降，其中單獨胰腺移植的開展數(shù)量下降最明顯。自2004年至2010年，單獨胰腺移植數(shù)量下降了將近50%。截止至2012年，全球共實施了超過42 000例臨床胰腺移植，2012年全年中，美國器官共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)統(tǒng)計全球共施行SPK 798例(78.7%)，PAK 121例(11.9%)，PTA 95例(9.4%)。美國UNOS數(shù)據(jù)顯示，SPK、PAK及PTA的移植物5年存活率分別為73%、65%及53%[5]。SPK的移植物存活率明顯高于PAK及PTA。其可能原因為SPK可以及時發(fā)現(xiàn)移植胰腺的排斥反應(yīng)，從而進(jìn)行及時的干預(yù)。

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會推薦，1型糖尿病合并終末期腎病(ESRD)是胰腎聯(lián)合移植的標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證[6]。對于2型糖尿病合并終末期腎病的患者是否接受胰腎聯(lián)合移植，以往存在較大爭議。由于2型糖尿病同時存在胰島素抵抗和胰島素相對不足，理論上，功能完全正常的胰腺能克服2型糖尿病的胰島素抵抗，因此，2型糖尿病伴終末期腎功能衰竭理論上也是胰腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證。近年來，2型糖尿病接受移植者逐漸增多，且術(shù)后受體和移植物的存活率與1型受體組無明顯差異。2001年，2型糖尿病伴終末期腎損傷也被UNOS正式列為胰腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證之一。

移植胰腺外分泌的處理是胰腺移植的焦點問題。胰腺外分泌處理主要有3種術(shù)式，分別為胰腺外分泌經(jīng)腸道引流、胰腺外分泌經(jīng)膀胱引流及胰管結(jié)扎或胰管栓塞以去除胰腺外分泌功能。1966年Kelly等[1]施行的全球首例臨床胰腎聯(lián)合移植，即為胰液經(jīng)空腸引流。目前大多數(shù)移植中心已放棄胰管栓塞的術(shù)式，而選擇經(jīng)膀胱引流或經(jīng)腸道引流。經(jīng)膀胱引流術(shù)后可根據(jù)尿淀粉酶和尿pH值的變化早期診斷排斥反應(yīng)，但經(jīng)膀胱引流術(shù)的最大缺點是泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率高。

臨床上觀察到，胰腎聯(lián)合移植受者移植腎的排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯高于單獨腎移植受者的發(fā)生率，而胰腎聯(lián)合移植受者的胰腺排斥反應(yīng)發(fā)生率卻明顯低于單獨胰腺移植受者的發(fā)生率。雖然胰腎聯(lián)合移植后對腎臟的排斥反應(yīng)增加，但多為可逆性，經(jīng)治療不會導(dǎo)致腎臟失去功能。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步及免疫抑制劑的升級，移植腎臟的存活率也逐漸升高，5年存活率為79.7%，移植腎臟的高存活率也使得臨床越來越傾向于實施SPK手術(shù)。挪威一項單中心研究長達(dá)20年的隨訪結(jié)果提示，在1型糖尿病導(dǎo)致的終末期腎病的患者中，接受SPK手術(shù)的患者腎臟濾過功能及超微結(jié)構(gòu)比接受活體單獨腎移植的患者更好[7]。除此以外，還有兩項研究也支持此觀點[8-9]。因此，胰腎聯(lián)合移植已成為治療1型糖尿病及部分2型糖尿病合并終末期腎病的有效治療措施。

2 肝腎聯(lián)合移植

早在20世紀(jì)60年代，Calne等[10]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)移植肝對同時移植的腎臟具有保護(hù)作用，認(rèn)為移植肝可以誘導(dǎo)對供體器官特異性的免疫耐受。自1983年Mqrgeriter等[3]為1例腎移植術(shù)后發(fā)生慢性排斥反應(yīng)而并發(fā)肝硬化的患者成功施行了全球首例肝腎聯(lián)合移植以來，全球各大移植中心相繼開展了此項技術(shù)，且療效令人滿意。目前肝腎聯(lián)合移植是臨床上實施數(shù)量僅次于胰腎聯(lián)合移植的腹部器官移植。

目前，臨床上對于移植前伴有腎功能不全的終末期肝病患者是否施行肝腎聯(lián)合移植尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一般來說，肝腎聯(lián)合移植適用于以下4種基本類型的疾病[11-12]：① 先天性遺傳性疾病，如先天性多囊腎、先天性多囊肝。② 遺傳性代謝疾病導(dǎo)致腎臟損傷，如Ⅰ型原發(fā)性高草酸鹽尿癥。③ 各種原因?qū)е赂文I功能同時受損，如終末期肝病合并有慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、間質(zhì)性腎炎所致的腎功能衰竭。④ 肝移植或腎移植后應(yīng)用免疫抑制劑等藥物使另一器官受損。

臨床上，一般將肝腎聯(lián)合移植的術(shù)式，根據(jù)肝臟和腎臟血液供應(yīng)恢復(fù)的先后，分為一期移植和二期移植：一期移植為肝臟和腎臟同時恢復(fù)血供；二期移植為先重建肝臟血供，后恢復(fù)腎臟血供。正常順序是先移植肝臟，待肝臟恢復(fù)血供后再將腎臟移植于髂窩，若順序顛倒，則會危及移植腎的存活。

3 肝小腸聯(lián)合移植

1988年，Grant等[4]率先進(jìn)行了肝小腸聯(lián)合移植并獲得成功，在此基礎(chǔ)上，他們提出了聯(lián)合肝臟移植能誘導(dǎo)免疫耐受和有利于小腸移植物存活的觀點[13]，初步奠定了肝小腸聯(lián)合移植臨床應(yīng)用的理論與實踐基礎(chǔ)。隨后的動物實驗進(jìn)一步證實了這一觀點，當(dāng)肝小腸聯(lián)合移植時，移植小腸的存活時間較單獨小腸移植有明顯延長，急性小腸排斥反應(yīng)減輕[14-15]。肝小腸聯(lián)合移植的免疫保護(hù)機(jī)制被認(rèn)為是移植肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞，能將異體抗原遞呈給宿主的免疫活性細(xì)胞，對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，當(dāng)移植物的抗原通過肝臟時，可使其抗原性改變或減弱，從而減少移植小腸的排斥反應(yīng)。由于小腸是人體最大的淋巴器官，因此小腸移植的排斥反應(yīng)較其他器官更為劇烈，移植物的存活率也比其他移植器官低[16]。自2007年以來，小腸移植的總體數(shù)量呈逐年下降的趨勢，2012年，UNOS網(wǎng)站登記的全球總共實施的臨床小腸移植例數(shù)為106例，其中56%為單獨小腸移植，其余44%為合并其他器官的聯(lián)合移植。

肝小腸聯(lián)合移植的適應(yīng)證主要是長期全胃腸外營養(yǎng)(TPN)支持后合并肝硬化或肝功能衰竭，其中大多數(shù)患者是因短腸綜合征長期TPN導(dǎo)致肝功能衰竭，另外，慢性腸功能衰竭伴有先天性不可逆肝病者同樣是肝小腸聯(lián)合移植的適應(yīng)證。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用環(huán)孢素作為免疫抑制劑的年代，肝小腸聯(lián)合移植病例的效果比單獨小腸移植者為好，而自應(yīng)用他克莫司(FK506)之后，單獨小腸移植的移植物存活率提高到了與肝小腸聯(lián)合移植相同的效果，而患者生存率則更優(yōu)于后者[5]，未能體現(xiàn)出肝小腸聯(lián)合移植的優(yōu)點。2007年以來，肝小腸聯(lián)合移植占小腸移植的比例呈現(xiàn)逐年下降的趨勢，2007年肝小腸聯(lián)合移植占小腸移植總病例數(shù)的52.9%，2012年已下降至30.0%[5]。2000年至2012年的13年間，美國共完成了肝小腸聯(lián)合移植455例。移植小腸的1年存活率為74.6%，5年存活率為48%。肝小腸聯(lián)合移植的移植物1年存活率為68.6%，5年存活率為53.7%。較大的小腸移植中心長期存活率更高，美國匹茲堡大學(xué)Starzl器官移植研究所的移植物10年存活率達(dá)61%，15 年存活率達(dá) 50%[17]。

4 心肺聯(lián)合移植

心肺聯(lián)合移植是將患者的心臟及雙肺切除，留下其與上、下腔靜脈連接的右心房、主動脈及保留氣管分叉和一個氣管軟骨環(huán)的氣管，將供體的心臟及肺臟置入患者胸腔后，只需吻合氣管、主動脈及右心房即可建立起肺循環(huán)及體循環(huán)。所有吻合完成后，重新建立心肺灌注、排氣、閉合排氣等。術(shù)后患者常能恢復(fù)自主竇性心律，脫離體外循環(huán)支持，24小時內(nèi)可脫離呼吸機(jī)支持。

1981年，Reitz等[18]成功實施了首例心肺聯(lián)合移植術(shù)。在20世紀(jì)80年代，臨床心肺聯(lián)合移植的病例數(shù)逐年增加，到1989年時達(dá)到高峰，文獻(xiàn)報道，1989年全年中，國際心肺聯(lián)合移植協(xié)會(ISHLT)網(wǎng)站上統(tǒng)計全球共實施了226例成人及61例兒童心肺聯(lián)合移植術(shù)[19]。隨后的10年中，隨著肺移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，ISHLT網(wǎng)站上統(tǒng)計的全球心肺聯(lián)合移植手術(shù)數(shù)量呈現(xiàn)一個緩慢下降的趨勢，2012年，全球成人及兒童心肺聯(lián)合移植共計81例，而無論是成人和兒童的雙肺移植數(shù)量逐漸上升[20-21]。ISHLT網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，自1982年至2012年6月，全球成人心肺聯(lián)合移植的1年生存率為62.8%，5年生存率為44.4%，中位生存時間為3.3年，兒童心肺聯(lián)合移植的1年生存率為65.8%，5年生存率為42.0%，中位生存時間為3.0年。

心肺聯(lián)合移植的主要適應(yīng)證包括以下4種不同的疾病：① 艾森曼格綜合征合并不能糾正的心內(nèi)畸形；② 不能糾正治療的先天性心臟病合并肺動脈閉鎖；③ 同時存在嚴(yán)重心肺疾病伴有進(jìn)行性加重的心肺功能衰竭；④ 嚴(yán)重彌散的肺動脈發(fā)育不全伴進(jìn)行性加重的心功能衰竭；⑤ 原發(fā)性及繼發(fā)性肺動脈高壓。

聯(lián)合器官移植免疫抑制治療的原則與單獨器官移植基本相同，通常分為誘導(dǎo)治療及維持治療。目前用于誘導(dǎo)治療的藥物主要有抗白介素-2受體單克隆抗體(如賽尼哌)及抗CD-52單克隆抗體(如Campath-1H)及抗胸腺球蛋白(ATG)，而維持治療的免疫抑制藥物主要有糖皮質(zhì)激素、FK506，霉酚酸酯、雷帕霉素、環(huán)孢素等。與單獨器官移植不同的是，在制定免疫抑制方案、圍手術(shù)期誘導(dǎo)免疫耐受、術(shù)后排斥反應(yīng)的監(jiān)測等方面，需要從聯(lián)合器官的整體來考慮，而不是孤立器官來考慮，才能進(jìn)一步提高聯(lián)合器官移植受體的遠(yuǎn)期預(yù)后。