美國(guó)移植協(xié)會(huì)《實(shí)體器官移植感染疾病診療指南》2013年第3版介紹(續(xù)三)實(shí)體器官移植后多藥耐藥革蘭陰性菌的感染

1 流行病學(xué)

從全球范圍內(nèi)看，在臨床標(biāo)本中分離出的多藥耐藥(MDR)革蘭陰性菌持續(xù)增加。多份報(bào)告顯示在移植患者中檢出耐藥革蘭陰性菌的趨勢(shì)逐漸上升。臨床研究發(fā)現(xiàn)，移植受者重要的MDR革蘭陰性菌感染包括非乳糖發(fā)酵類如假單胞菌屬、伯克菌屬，及耐碳青霉烯類(CR)不動(dòng)桿菌、腸桿菌科細(xì)菌和特別受關(guān)注的CR腸桿菌(CRE)。本文中，MDR定義為至少對(duì)3種抗菌藥物中的一種或更多種不敏感。泛耐藥(PR)定義為對(duì)所有常規(guī)抗菌藥物不敏感。MDR或PR細(xì)菌感染對(duì)移植受者存活的影響已成為一個(gè)重要問題，一些報(bào)告顯示患者感染了這些細(xì)菌后病死率明顯上升。

1.1 MDR腸桿菌和CR不動(dòng)桿菌(CRAB)

幾組對(duì)移植受者的隊(duì)列研究顯示，耐環(huán)丙沙星、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的腸桿菌科細(xì)菌感染率增加，產(chǎn)ESBL的腸桿菌感染率為8%～77%。在腎移植受者中產(chǎn)ESBL的腸桿菌被發(fā)現(xiàn)與反復(fù)發(fā)作的泌尿系統(tǒng)感染(UTI)有關(guān)，產(chǎn)ESBL腸桿菌的感染率在UTI第一、第二和第三階段分別為13%、38%、45%。

移植受者CRE和CRAB感染局限且不同區(qū)域變化很大。大部分病例來自MDR菌高發(fā)區(qū)，導(dǎo)致耐藥菌感染率相對(duì)較高，為18%～50%。有報(bào)道顯示，175例肝移植受者移植1年后，CR肺炎克雷伯菌感染是一種時(shí)間-死亡的預(yù)警〔風(fēng)險(xiǎn)比(HR)＝ 4.9，95% 可信區(qū)間(95%CI)＝ l.5～15.6〕。12例感染CR肺炎克雷伯菌的移植受者30天內(nèi)病死率為42%，且大部分由感染所致。

1.2 MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無色桿菌和洋蔥伯克菌

1.2.1肺移植受者

移植前MDR或PR銅綠假單胞菌在肺移植受者中定植率高，尤其在囊性纖維化(CF)肺移植受者呼吸道的定植率高達(dá)52%，移植后的定植率可達(dá)到75%。銅綠假單胞菌也是肺移植后肺炎中最常見的微生物，占25%。盡管早期的報(bào)告表明CF受者存活率降低，最近的研究卻顯示，不管移植前是否有MDR或PR銅綠假單胞菌定植，在美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)登記的整體生存率相似。因此在肺移植受者選擇國(guó)際指南中，MDR或PR銅綠假單胞菌移植前定植不作為肺移植的絕對(duì)禁忌證。建議對(duì)肺移植受者進(jìn)行一個(gè)全面的評(píng)估，包括所有其他的合并癥，以確定它們的總體影響是否超過移植風(fēng)險(xiǎn)安全閾值(Ⅱ-2)。銅綠假單胞菌也被認(rèn)為參與閉塞性細(xì)支氣管炎(BOS)的發(fā)病，是肺移植后限制長(zhǎng)期生存率的主要因素。

伯克菌定植相對(duì)較少，可使6%～9%的肺移椬受者受到影響，PR嗜麥芽窄食單胞菌和木糖氧化無色桿菌的定植很罕見。在構(gòu)成洋蔥伯克菌群的17種基因型中，洋蔥伯克菌(基因型Ⅲ)和多噬伯克菌(基因型Ⅱ)在美國(guó)和法國(guó)所分離到基因型中占85%。MDR洋蔥伯克菌中86%常見耐藥，其中43%為PR；而MDR非洋蔥伯克菌中78%常見耐藥，其中56%為PR。

洋蔥伯克菌定植的移植后患者生存率取決于洋蔥伯克菌的種類。多噬伯克菌定植與高病死率風(fēng)險(xiǎn)或低存活率都無關(guān)，因此此類細(xì)菌定植的受者不應(yīng)被拒絕行肺移植(Ⅱ-2)。相比之下，一些研究表明，PR洋蔥伯克菌定植患者移植后1年生存率從90%降至30%以下。2006年更新的國(guó)際指南中并沒有考慮把PR洋蔥伯克菌定植做為移植的絕對(duì)禁忌，但建議采取特別措施鑒定菌種和重復(fù)藥敏試驗(yàn)。然而，由于不可接受的高風(fēng)險(xiǎn)，一些更近期的報(bào)告建議，對(duì)于此類患者的肺移植終止進(jìn)行(Ⅲ)。積極的多學(xué)科管理，包括減少免疫抑制、改善營(yíng)養(yǎng)狀況和長(zhǎng)期的抗菌藥物治療能否改善這些患者的生存率仍值得懷疑。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，建議洋蔥伯克菌群定植的患者去指定中心專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室，精確地鑒定不同菌種和抗菌藥物的敏感性(Ⅱ-2)。由于發(fā)病率和病死率的增高，洋蔥伯克菌定植的受者肺移植評(píng)估應(yīng)特別進(jìn)行(Ⅱ-2)。應(yīng)充分吿知關(guān)心預(yù)后的患者及家屬其高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后的相關(guān)信息(Ⅱ-2)。

1.2.2其他實(shí)體器官移植受者

在非肺移植受者中，銅綠假單胞菌也是一個(gè)主要的病原體。西班牙一項(xiàng)對(duì)移植受者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌血液感染在腎移植、肝移植和胰腺移植受者中分別占14.0%、6.5%和5.0%。銅綠假單胞菌仍是早期院內(nèi)感染的病原體，在移植后1個(gè)月內(nèi)引起革蘭陰性菌血癥達(dá)23%，而在移植后12個(gè)月只有3%。引人注意的是，相比非移植患者，匹茲堡移植中心血液感染銅綠假單胞菌受者中分離到MDR菌達(dá)43%，在中國(guó)移植受者中為52%。銅綠假單胞菌是腎臟和肝臟移植術(shù)后院內(nèi)獲得性肺炎的常見原因，MDR菌株的感染率分別為50%和65%。在腎移植受者，銅綠假單胞菌也是泌尿道感染的一個(gè)常見原因，占10%，并經(jīng)常出現(xiàn)MDR。

2 危險(xiǎn)因素

對(duì)于移植患者抗菌藥物耐藥性的特異性風(fēng)險(xiǎn)因素還未進(jìn)行大規(guī)模的多中心研究分析，但已逐漸認(rèn)識(shí)到MDR細(xì)菌的一般風(fēng)險(xiǎn)因素，包括應(yīng)用的抗菌藥物、設(shè)備、延長(zhǎng)的住院天數(shù)和日益嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。移植受者往往只有上述幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，耐藥革蘭陰性菌感染在器官移植中的優(yōu)勢(shì)比(OR)為3.2～3.7。一些研究中發(fā)現(xiàn)MDR細(xì)菌在長(zhǎng)期護(hù)理的單位中有增高趨勢(shì)。因此，器官移植受者在哪里進(jìn)一步護(hù)理對(duì)他們感染MDR細(xì)菌有很大影響。

2.1 MDR腸桿菌和MDR鮑曼不動(dòng)桿菌

來自單中心腎移植的研究表明，類似于非移植人群，實(shí)體器官移植(SOT)受者感染MDR腸桿菌和MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素包括之前使用的抗菌藥物、長(zhǎng)時(shí)間住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)和腎功能衰竭后是否進(jìn)行血液透析治療。其他特異性風(fēng)險(xiǎn)因素如：腎胰腺聯(lián)合移植高于單獨(dú)腎移植、移植后行血液透析或有尿路梗阻的腎移植高于其他器官移植。在小兒移植人群中，低齡和中心靜脈置管位置是額外的風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管沒有研究將應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)與移植后MDR菌感染關(guān)聯(lián)，然而，預(yù)防性抗菌藥物的使用仍是相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，肝硬化患者的研究顯示，應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防SBP與產(chǎn)ESBL的細(xì)菌感染和對(duì)喹諾酮類藥物耐藥性增加相關(guān)。

2.2 MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無色桿菌和伯克菌

MDR銅綠假單胞菌的主要危險(xiǎn)因素是反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物治療和(或)長(zhǎng)期抗菌藥物治療。已經(jīng)在非移植患者中觀察到銅綠假單胞菌菌株對(duì)先前已使用的抗菌藥物耐藥性增加，停藥后對(duì)亞胺培南、環(huán)丙沙星依然耐藥。對(duì)于銅綠假單胞菌和洋蔥伯克菌群，患者對(duì)患者的傳播主要是通過直接或間接接觸及飛沬傳播發(fā)生。嚴(yán)重的流行性銅綠假單胞菌菌株與患者的社會(huì)接觸范圍有關(guān)。非CF肺移植受者術(shù)后感染銅綠假單胞菌和洋蔥伯克菌的原因尚未明確。研究表明，嗜麥芽窄食單胞菌是患者對(duì)患者的傳播。對(duì)于非肺移植患者感染MDR銅綠假單胞菌，獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括過去1年內(nèi)住過ICU(OR＝5.14)，過去30天內(nèi)接受過抗菌藥物治療(OR＝5.62)和醫(yī)院獲得性的感染(OR＝3.81)。

3 診 斷

將耐藥菌從患者血中分離，培養(yǎng)、收集并評(píng)估細(xì)菌的臨床意義(Ⅱ-2)。傳染病專家的早期介入可能有助于區(qū)分感染來源，并指導(dǎo)治療。MDR革蘭陰性菌的識(shí)別很復(fù)雜，需要在微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)分離到的細(xì)菌進(jìn)行鑒定。如果對(duì)革蘭陰性菌常規(guī)篩查提出不尋常的敏感性模式，可能有必要進(jìn)一步測(cè)試確認(rèn)。如果實(shí)驗(yàn)室未進(jìn)行過此類檢測(cè)，可請(qǐng)可靠實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(Ⅲ)。(表1)

3.1 MDR腸桿菌

根據(jù)歐洲抗菌藥物藥敏試驗(yàn)委員會(huì)(EUCAST)的標(biāo)準(zhǔn)，2010年臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSI)修改了關(guān)于頭孢菌素的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。如果應(yīng)用這些新標(biāo)準(zhǔn)，就不再推薦為所有菌株進(jìn)行ESBL篩選。但依據(jù)CLSI標(biāo)準(zhǔn)，藥敏測(cè)試對(duì)流行病學(xué)和感染控制仍然有用。EUCAST和CLSI之間不敏感試驗(yàn)的差異可導(dǎo)致產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌的檢測(cè)不同，例如頭孢他啶檢測(cè)?，F(xiàn)在臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室尚未應(yīng)用新的頭孢菌素檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，ESBL篩查將仍然需要由雙盤擴(kuò)散試驗(yàn)或加或不加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑進(jìn)行肉湯擴(kuò)散試驗(yàn)(Ⅱ-1)。有些實(shí)驗(yàn)室使用ESBL E-試紙，雖然沒有CLSI解釋指引。腸桿菌碳青霉烯類耐藥性檢測(cè)點(diǎn)在CLSI已指定。這些都大大低于以前的檢測(cè)點(diǎn)，例如厄他培南檢測(cè)點(diǎn)敏感性已從≤2 mg/L降至≤0.5 mg/L。然而，美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)的檢測(cè)點(diǎn)尚未被更改。這對(duì)可能不愿意使用新CLSI檢測(cè)點(diǎn)的臨床微生物學(xué)家而言是比較復(fù)雜的一種局面。如果當(dāng)前CLSI碳青霉烯類檢測(cè)點(diǎn)不被臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室采用，CLSI建議采用改良的Hodge試驗(yàn)篩査碳青霉烯酶的產(chǎn)生。

3.2 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌

鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性檢測(cè)很復(fù)雜，藥敏試驗(yàn)與肉湯稀釋試驗(yàn)二者結(jié)果可能不完全一致。考慮到臨床結(jié)果，藥敏試驗(yàn)檢測(cè)準(zhǔn)確性可能會(huì)變化。因此，對(duì)不同抗菌藥物可能需要不同檢測(cè)方法(Ⅱ-1)。因?yàn)榫唧w的碳青霉烯類的耐藥性可能會(huì)有所不同，對(duì)每種碳青霉烯類應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行其藥敏檢測(cè)。

3.3 MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無色桿菌和洋蔥伯克菌

檢測(cè)CF肺呼吸道分泌物的MDR細(xì)菌很復(fù)雜，因?yàn)槠浞置谖镳こ?，且微生物的特性和一些?xì)菌生長(zhǎng)緩慢對(duì)其也有影響。特殊的媒介和特殊的檢査方法用于檢測(cè)銅綠假單胞菌(MacConkey瓊脂，Cetrimide)，洋蔥伯克菌群(OPFPBL瓊脂，PC瓊脂，BCSA)，嗜麥芽窄食單胞菌(MacConkey瓊脂，VIA瓊脂，脫氧核糖核酸酶瓊脂、或生化或分子檢測(cè))和木糖氧化無色桿菌(MacConkey瓊脂，生化鑒定法)(Ⅰ)。洋蔥伯克菌群，不同菌種感染引起不同的臨床結(jié)果，可能需要分子檢測(cè)。抗菌藥物耐藥性是常見的，在候選名單上受者固定的時(shí)間間隔內(nèi)應(yīng)進(jìn)行藥敏測(cè)試，以保證移植手術(shù)時(shí)可以進(jìn)行有效的抗菌藥物治療。自動(dòng)化藥敏試驗(yàn)結(jié)果可能不可靠，E-test法或標(biāo)準(zhǔn)紙片擴(kuò)散試驗(yàn)可行(Ⅰ)。多組合抗菌藥物試驗(yàn)(MCBT)最初對(duì)復(fù)雜洋蔥伯克霍爾德菌感染的CF患者的治療組合有用。然而，唯一控制的臨床試驗(yàn)測(cè)試急性加重期治療CF患者的MCBT與標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)及藥敏技術(shù)相比，沒有顯示出任何優(yōu)勢(shì)。沒有臨床數(shù)據(jù)支持體外協(xié)同檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，MCBT不作常規(guī)推薦，但在特定情況下可用(Ⅱ-3)。

表1 實(shí)體器官移植后MDR革蘭陰性菌感染的診斷

4 預(yù) 防

各種MDR革蘭陰性菌感染都與不同的病情有關(guān)，例如MDR或PR銅綠假單胞菌和洋蔥伯克菌通常出現(xiàn)在反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物多年的CF患者，因此不同細(xì)菌預(yù)防方法不同。然而，重要的預(yù)防方法都有共同點(diǎn)。預(yù)防應(yīng)包括減少移植前和移植后抗菌藥物使用，最重要的是無論藥物是否安全，所有不必要的抗菌藥物治療都應(yīng)盡量避免，應(yīng)用時(shí)間盡可能短，并盡可能使用抗菌譜窄的抗菌藥物(Ⅲ)。除了肺部，每個(gè)移植預(yù)防性抗菌藥物應(yīng)用不應(yīng)超過移植后48小時(shí)(Ⅲ)。暴露干預(yù)和留置管道應(yīng)同樣受限制。應(yīng)減少氣管插管時(shí)間，盡快去除侵入性治療、中央靜脈和導(dǎo)尿管(Ⅲ)。

4.1 MDR腸桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌

雖然產(chǎn)ESBL的細(xì)菌在社區(qū)獲得性感染中出現(xiàn)頻率越來越高，CRE和MDR不動(dòng)桿菌多與院內(nèi)感染有關(guān)。越來越多的證據(jù)支持，長(zhǎng)期急性和慢性護(hù)理單位易于滋生MDR細(xì)菌。因此，建議移植受者應(yīng)限制長(zhǎng)期使用抗菌藥物，并在這類護(hù)理單位中進(jìn)行感染控制。

據(jù)報(bào)道，一些醫(yī)院暴發(fā)MDR腸桿菌感染，包括CRE。因此，醫(yī)務(wù)人員提出的感染相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)應(yīng)有助環(huán)境控制和限制感染傳播(Ⅰ)。這包括接觸隔離，相應(yīng)措施主要有穿保護(hù)衣、戴手套與利用有單獨(dú)浴室的獨(dú)立病房、集中管理有感染或有同一病原體定植的患者(Ⅱ-2)。所有患者之間，或與患者污染的物品表面接觸之前和之后都應(yīng)嚴(yán)格保持手部衛(wèi)生，這對(duì)于限制MDR菌傳播很重要(Ⅱ-2)。由于這些細(xì)菌在腸道可以長(zhǎng)時(shí)間存在，即使治療后，這些患者也應(yīng)登記，再次入院或轉(zhuǎn)到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)后隔離或集中管理。目前還沒有推薦對(duì)無癥狀患者進(jìn)行篩選，因?yàn)闆]有數(shù)據(jù)篩查的敏感性或優(yōu)勢(shì)。并且醫(yī)院或社區(qū)抗菌治療實(shí)際會(huì)影響移植受者抗菌藥物耐藥，所以對(duì)這類明確或強(qiáng)烈懷疑細(xì)菌感染患者限制抗菌藥物使用很重要(Ⅱ-3)，對(duì)供者來源的MDR腸桿菌感染要及早預(yù)防。有研究報(bào)道12例受者中5例有供者來源的感染，其中2例死亡，2例腎功能喪失，1例聯(lián)合治療后治愈。如果移植前確定供者定植或感染CRE，風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估應(yīng)考慮移植器官及陽性供者。選擇性消化道凈化對(duì)移植受者或候選人是否有利還沒有被證明，因此不推薦用于預(yù)防MDR腸桿菌或MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染(Ⅲ)。

4.2 MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無色桿菌和洋蔥伯克菌

應(yīng)采取措施盡可能減少CF肺移植受者移植前MDR或PR細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。這些應(yīng)該包括減少使用抗菌藥物，并盡可能控制CF加重(Ⅲ)。流行性銅綠假單胞菌的廣泛傳播提示避免CF患者社會(huì)化的重要性。最初的研究認(rèn)為：CF患者之間的最小距離為“3英尺原則”，但最近研究表明此距離不夠，由于小的液狀感染顆?？赡軙?huì)在空氣中保持幾分鐘到幾小時(shí)。霧化多黏菌素是否可以提高移植前定植MDR銅綠假單胞菌的CF患者銅綠假單胞菌藥敏性尚需確認(rèn)。另一方面霧化多黏菌素可能有利于體內(nèi)耐多黏菌素洋蔥伯克菌群的定植。家庭用霧化器已被確定為CF患者洋蔥伯克菌、嗜麥芽窄食單胞菌的主要來源。顯然，嚴(yán)格保持霧化器衛(wèi)生可避免這樣的感染途徑(Ⅲ)。一些中心建議鼻竇手術(shù)(內(nèi)鏡前路蝶骨篩骨切除術(shù))減少來自副鼻竇的細(xì)菌播種到移植肺，由于副鼻竇可成為銅綠假單胞菌和洋蔥伯克菌群定植場(chǎng)所，但這種做法是否降低氣管支氣管炎發(fā)病率和BOS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議。因此，不能被常規(guī)推薦(Ⅱ-3)。有指南推薦連續(xù)鼻腔鼻竇和支氣管多黏菌素聯(lián)合吸入，可防止肺移植后肺銅綠假單胞菌再次定植。

有感染定植的肺移植受者對(duì)其他移植患者也是潛在感染源。因此，感染MDR和(或)PR菌的移植受者應(yīng)隔離(Ⅲ)。但目前仍不建議集中處理MDR銅綠假單胞菌的患者。相比之下，由于嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，將定植洋蔥伯克菌的患者隔離出來很有必要(Ⅲ)。手衛(wèi)生對(duì)控制這些MDR細(xì)菌的傳播很重要(Ⅱ-2)。此外，除了隔離，保持合理地護(hù)理也應(yīng)考慮。最近，已有報(bào)道檢出來自供體的MDR銅綠假單胞菌感染，因此移植前應(yīng)先檢測(cè)供者器官是否感染MDR銅綠假單胞菌，以便提前給予受者抗菌藥物治療(Ⅱ-3)。

5 治 療

治療控制感染源、移除已感染的裝置、積極引流并清除引流物是使許多感染好轉(zhuǎn)的重要措施。因此，盡可能控制感染源是控制MDR革蘭陰性菌感染的首選(Ⅱ-2)?？咕委熯x擇應(yīng)在依據(jù)體外敏感測(cè)試、感染部位和感染程度的預(yù)測(cè)、成本、使用方式和副作用的基礎(chǔ)上綜合考慮。對(duì)懷疑革蘭陰性菌感染移植受者的經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)考慮感染類型(院內(nèi)感染或社區(qū)獲得性感染)、局部抗感染能力和感染的嚴(yán)重程度(Ⅲ)。推薦中關(guān)于抗菌藥物使用時(shí)間長(zhǎng)短的數(shù)據(jù)尚缺少。在一般情況下，指南中針對(duì)特定傳染病如肺炎或血液感染綜合征都有使用時(shí)間推薦。然而，對(duì)感染MDR革蘭陰性菌的移植受者治療時(shí)間應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)治療反應(yīng)、感染源控制情況以及副作用來決定(Ⅲ)。(表2)

5.1 MDR腸桿菌

至于對(duì)碳青霉烯類敏感的MDR腸桿菌，碳青霉烯類是常規(guī)選擇。對(duì)特定的產(chǎn)ESBL菌感染，頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦在體外藥敏陽性時(shí)仍可使用。然而，在這樣的條件下使用頭孢吡肟應(yīng)限制于低細(xì)菌濃度感染(即尿路感染，但不能用于肺炎)(Ⅲ)。對(duì)CRE感染的治療是很大挑戰(zhàn)，通常對(duì)于CRE而言，一般體外藥敏只對(duì)多黏菌素、替加環(huán)素和磷霉素敏感，并只對(duì)特定的靜脈用氨基糖苷類敏感，因此在治療上比較困難。多黏菌素的副作用包括腎毒性和神經(jīng)毒性。替加環(huán)素可做為替代治療，但副作用更多，其最常見的副作用是惡心，并且可能會(huì)很嚴(yán)重。替加環(huán)素一般不被用于治療尿路感染(Ⅱ-3)。但替加環(huán)素能提高低血藥濃度，使其作為單藥治療血液感染引起廣泛關(guān)注(Ⅲ)。FDA在2010年發(fā)出警告：使用替加環(huán)素可使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。4個(gè)試圖評(píng)估這一風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析的結(jié)果也有所分歧。一個(gè)小而明顯增加的死亡風(fēng)險(xiǎn)很可能與使用替加環(huán)素有關(guān)，最有可能是因?yàn)榀熜陆?。然而，?yīng)該指出的是，這些研究并沒有專門針對(duì)CR菌的治療。

在美國(guó)，磷霉素目前只適用于口服，對(duì)MDR腸桿菌引起的尿路感染不伴腎功能衰竭患者非常有用(磷霉素對(duì)不動(dòng)桿菌不敏感)。然而，已報(bào)道出現(xiàn)耐藥性。CR細(xì)菌的尿路感染對(duì)氨基糖苷類敏感，反應(yīng)率最高。由于其具有腎毒性和耳毒性，因而在使用上有所受限。

表2 實(shí)體器官移植后MDR格蘭陰性菌感染的治療推薦

有限的數(shù)據(jù)表明，如果碳青霉烯類最小抑菌濃度(MIC)≤4 mg/L，高劑量的碳青霉烯類長(zhǎng)期輸液可能對(duì)CRE的聯(lián)合治療有利。此外，小鼠模型和體外數(shù)據(jù)結(jié)果也提示了兩種碳青霉烯治療的可能療效。對(duì)于移植受者或非移植患者的治療缺乏前瞻性的研究數(shù)據(jù)。對(duì)于聯(lián)合治療是否可以改善預(yù)后，還未進(jìn)行充分研究。在非移植人群中，聯(lián)合治療血液感染的回顧性研究表明生存率改善。有研究表明，美羅培南、替加環(huán)素和多黏菌素的聯(lián)合治療病死率較低(30天病死率OR＝0.27，P＝0.009)。

5.2 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌

碳青霉烯類敏感株應(yīng)用碳青霉烯類(厄他培南除外)(Ⅱ-3)。CR鮑曼不動(dòng)桿菌可能對(duì)氨芐西林/舒巴坦的舒巴坦敏感。如果檢測(cè)到，CR鮑曼不動(dòng)桿菌氨芐西林/舒巴坦可用于治療。然而，許多菌株只對(duì)多黏菌素敏感。如果進(jìn)行氨基糖苷類藥敏檢測(cè)，氨基糖苷類也可用于治療。替加環(huán)素因廣泛耐藥和治療無效而限制使用。雖然利福平已被用于MDR的聯(lián)合治療，但與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑相互作用的風(fēng)險(xiǎn)使其應(yīng)用受到限制(Ⅲ)。

5.3 MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無色桿菌和洋蔥伯克菌

關(guān)于移植受者的MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無色桿菌和洋蔥伯克菌感染的研究仍缺乏。

非MDR銅綠假單胞菌感染的最佳治療方法仍存在爭(zhēng)議。在非移植人群，開始用聯(lián)合療法(通常是一種氨基糖苷類藥物結(jié)合β-內(nèi)酰胺類藥物)應(yīng)用3～5天，然后β-內(nèi)酰胺類單藥治療，可提髙生存率，并使氨基糖苷類藥物的腎毒性減少(Ⅱ-2)。當(dāng)腎移植后有腎衰竭和(或)共同使用其他腎毒性藥物，這個(gè)就顯得更重要了。相反，對(duì)于MDR/PR銅綠假單胞菌感染的肺移植接受者，多數(shù)專家建議包括2或3種不同類的抗菌藥物聯(lián)合治療(如β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類+喹諾酮類)10～14天(Ⅱ-2)。在非肺移植的實(shí)體器官移植受者，依據(jù)感染部位，可進(jìn)行7～10天的短期治療(Ⅲ)。在所有情況下，治療時(shí)間及單藥降級(jí)治療的持續(xù)時(shí)間，應(yīng)始終以臨床轉(zhuǎn)歸、再次評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與選擇性耐藥性的結(jié)果和長(zhǎng)期抗菌藥物治療的副作用為指導(dǎo)(Ⅲ)。新聯(lián)合治療方案可能包括多黏菌素、帕尼培南、氨基糖苷類、磷霉素和利福平，但是，目前大部分仍是體外試驗(yàn)的結(jié)果，臨床經(jīng)驗(yàn)的范例很少。為了最優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)，延長(zhǎng)連續(xù)高劑量的β-內(nèi)酰胺類輸液治療可能是有利的。同樣，哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、美羅培南和帕尼培南也如此(Ⅱ-2)。一些研究表明，輔助的霧化多黏菌素與全身抗菌藥物(多黏菌素或β-內(nèi)酰胺類)聯(lián)合應(yīng)用治療MDR銅綠假單胞菌感染有效，成功率高達(dá)88%(Ⅱ-3)。

對(duì)伯霍爾德桿菌感染，首選藥物仍是高劑量甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)，如果美羅培南或環(huán)丙沙星敏感也可使用(Ⅱ-2)。對(duì)MDR/PR洋蔥伯克菌感染推薦包括美羅培南、氨基糖苷類和頭孢他啶或TMP/SMX的三藥聯(lián)合治療(Ⅱ-2)。對(duì)于移植受者而言，氧化木糖無色桿菌臨床意義仍然不甚清楚。治療僅限于伴臨床狀況下降的長(zhǎng)期定植/感染患者(Ⅲ)。氧化木糖無色桿菌常對(duì)包括頭孢菌素類的β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、氨基糖苷類，喹諾酮類和磺胺類抗菌藥物耐藥。治療應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)，包括哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類和(或)TMP/SMX的聯(lián)合治療可能有效。嗜麥芽窄食單胞菌感染給予高劑量TMP/SMX治療(Ⅱ-2)。替代治療為莫西沙星、強(qiáng)力霉素和替卡西林/克拉維酸以及TMP/SMX、替加環(huán)素聯(lián)合治療。

(未完待續(xù))