肝腎聯(lián)合移植進(jìn)展

滕大洪，鄭虹(天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192)

1983年奧地利Margreiter等[1]成功完成了世界首例肝腎聯(lián)合移植，術(shù)后患者存活超過了9年，肝腎功能良好。此后，肝腎聯(lián)合移植逐漸成為肝腎同時(shí)受損患者的重要治療手段，并因其良好的遠(yuǎn)期療效而獲得了臨床認(rèn)可與實(shí)施。根據(jù)美國器官共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)的數(shù)據(jù)，自2005年以來，美國每年施行的肝腎聯(lián)合移植在340例以上，截止至2014年8月共施行了5 816例。

總的來說，同時(shí)存在不可逆轉(zhuǎn)的肝臟和腎臟功能衰竭是肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證。由于單獨(dú)肝移植后，部分腎臟功能的異?？梢缘玫礁纳疲瑥亩R床主張應(yīng)在施行移植前對可逆性腎臟功能不全進(jìn)行鑒別。

1 適應(yīng)證

根據(jù)肝腎疾病的發(fā)病機(jī)制、受累程度與進(jìn)展規(guī)律，肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證可分類如下。

1.1 遺傳性疾病同時(shí)累及肝腎兩個(gè)器官

常染色體顯性遺傳多囊腎(ADPKD)是最常見的多囊腎性疾病，近一半病例進(jìn)展至尿毒癥。ADPKD常伴隨肝臟囊腫，多囊肝不斷增大者會出現(xiàn)占位效應(yīng)，出現(xiàn)腹痛、腹脹，門靜脈高壓，腔靜脈受壓回流障礙等，常規(guī)外科治療如注射硬化劑、囊腫開窗、部分肝切除術(shù)等均不能根除病因，癥狀反復(fù)，病情逐漸進(jìn)展。對于肝腎同時(shí)嚴(yán)重受累的病例，施行肝腎聯(lián)合移植可獲得良好的治療效果。而對于腎臟受累嚴(yán)重造成慢性腎功能衰竭而肝臟為受累或輕度受累病例，常僅施行腎移植術(shù)。

1.2 遺傳性代謝性疾病伴有腎臟損害

Ⅰ型原發(fā)性高草酸鹽尿癥(type Ⅰ primary hyperoxaluria，PH1)是一種常染色體隱性遺傳病，由于肝臟缺乏丙氨酸乙二醛轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致乙二醛代謝異常，最終轉(zhuǎn)化為羥乙酸鹽和草酸鹽的蓄積，嚴(yán)重者發(fā)展為系統(tǒng)性尿酸鹽沉積癥，90%的患者將發(fā)展為尿毒癥。PH1患者單獨(dú)腎移植的效果極差，肝腎聯(lián)合移植能糾正患者的代謝紊亂，保護(hù)腎功能。歐洲PH1移植研究組結(jié)果顯示，肝腎聯(lián)合移植的5年生存率為80%，證實(shí)了肝腎聯(lián)合移植對PH1的療效[2]。

同類疾病還有糖原貯積癥Ⅰ型(von Gieke病)、α-半乳糖苷脂酶A缺乏癥、卵磷脂-膽固醇轉(zhuǎn)酰酶缺乏癥等，同樣是由于缺乏某一種酶而引起機(jī)體多器官損傷，其中肝臟、腎臟的功能損傷最為明顯，需要選擇肝腎聯(lián)合移植的治療方案。

1.3 終末期肝病合并腎損傷或終末期腎病合并肝損傷

最常見的情況是終末期腎病的患者同時(shí)合并有慢性活動性肝病，如乙型肝炎或丙型肝炎等。肝腎聯(lián)合移植對移植腎具有保護(hù)作用，且不會出現(xiàn)單器官移植后免疫抑制劑加重另一個(gè)器官功能損傷的情況。此外，合并Caroli's綜合征的終末期腎病患者強(qiáng)烈建議行肝腎聯(lián)合移植。

1.4 肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)

HRS是門靜脈高壓和肝功能衰竭所致的一過性腎功能損傷。因?yàn)橛筛喂δ芩ソ咚碌哪I功能損傷多為功能性的，隨著肝移植術(shù)后肝功能逐漸恢復(fù)，腎功能多可恢復(fù)正常，因此，多數(shù)HRS僅行肝移植即可[3]。但近年來有研究顯示，HRS有時(shí)可以在病理學(xué)上發(fā)現(xiàn)腎臟器質(zhì)性病變，如免疫復(fù)合物的沉積、腎臟間質(zhì)性改變等[4-5]，因此對HRS患者選擇肝腎聯(lián)合移植還是肝、腎分次移植存在較大的爭議，尚無定論[6-7]。

另外，肝腎聯(lián)合移植可以作為治療高致敏性尿毒癥的有效手段。高致敏性患者由于既往腎臟移植、輸血及妊娠等原因?qū)е麦w內(nèi)群體反應(yīng)性抗體(PRA)水平顯著高于正常人群，行腎移植術(shù)后極易出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，最終導(dǎo)致移植物功能喪失。因同源性移植物的肝臟對腎臟具有免疫保護(hù)作用，可以減少高致敏性患者腎移植術(shù)后超急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，所以高致敏性尿毒癥可以作為肝腎聯(lián)合移植或輔助性肝腎聯(lián)合移植的一個(gè)少見適應(yīng)證[8-9]。

2 手術(shù)方法

肝腎聯(lián)合移植手術(shù)采用與單純的肝移植和腎移植相同的技術(shù)方法，采取先行肝移植后行腎移植的手術(shù)順序，待肝臟恢復(fù)血液供應(yīng)后再將腎臟移植于髂窩。因?yàn)楦闻K對冷缺血時(shí)間更加敏感，冷缺血時(shí)間不能過長；移植肝對移植腎有免疫保護(hù)作用；移植腎難以耐受肝移植過程中腔靜脈阻斷所造成的淤血損傷。對于高致敏性尿毒癥患者的聯(lián)合移植，如果采用輔助性肝移植，可考慮在脾窩行部分肝移植術(shù)。如果聯(lián)合移植器官還包括胰腺、小腸、心臟，則手術(shù)順序值得推敲。通常先行心臟移植，腹腔器官移植則先行肝臟移植，其次腎臟，最后移植其他器官。需要強(qiáng)調(diào)的是，聯(lián)合移植需要格外注意肝臟流出道的建立，一旦出現(xiàn)因腔靜脈狹窄導(dǎo)致的肝臟流出道梗阻，則會造成移植腎回流受阻，導(dǎo)致移植腎功能衰竭。對于異時(shí)性肝腎聯(lián)合移植，如肝移植在腎移植之后進(jìn)行，盡量采用背馱式肝移植，以減少移植腎的血流動力學(xué)紊亂。由于肝腎聯(lián)合移植涉及多器官捐獻(xiàn)，一般供體來源于尸體捐獻(xiàn)，活體捐獻(xiàn)難度較大，文獻(xiàn)報(bào)道較少[10-11]。

3 免疫抑制劑使用

因?yàn)橄嗤w來源的移植肝臟對移植腎臟具有一定的免疫保護(hù)作用，聯(lián)合器官移植術(shù)后多采用與單純肝移植相同的免疫抑制方案，術(shù)前及術(shù)后早期選擇性使用抗CD25單克隆抗體，術(shù)中給予應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素，術(shù)后常規(guī)使用以他克莫司(FK506)或環(huán)孢素為主的三聯(lián)免疫抑制方案，即FK506或環(huán)孢素+霉酚酸酯+激素。

4 肝臟聯(lián)合腎臟移植的適應(yīng)證把握

針對任何原因?qū)е碌母闻K和腎臟不可逆轉(zhuǎn)的器官功能不全或衰竭，施行肝腎聯(lián)合移植是臨床上普遍認(rèn)可的治療方式。而對于合并腎臟功能損傷的終末期肝病患者，腎臟功能受損是否可逆決定了手術(shù)方式的選擇。研究表明，由肝功能衰竭所致的腎功能損傷多為功能性的，隨著肝移植術(shù)后肝功能恢復(fù)，腎功能多可逐漸恢復(fù)正常，因此，多數(shù)HRS可單獨(dú)進(jìn)行肝臟移植。但對于部分患者，腎功能在肝移植術(shù)后并不能夠得到恢復(fù)，單獨(dú)肝移植術(shù)后可能導(dǎo)致早期甚至長期腎功能障礙，需要腎臟替代治療，即使其后獲得腎臟移植，這一部分患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)仍顯著升高[12-14]。

2002年，美國啟用終末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)來評價(jià)肝臟移植的緊急度，并根據(jù)MELD評分決定器官分配，其中血肌酐(SCr)水平為MELD評分的主要計(jì)分項(xiàng)。采用MELD評分進(jìn)行肝臟分配的規(guī)則使得肝移植受者中腎功能損傷的比例較MELD時(shí)代前明顯增加，資料顯示肝腎聯(lián)合移植在MELD時(shí)代增長了3倍(圖1)，占到肝移植總量的6%[15-16]。

圖1 2002年引入MELD評分前后美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)(OPIN)肝腎聯(lián)合移植數(shù)量比較

肝腎聯(lián)合移植患者往往年齡更大，病情更重，合并HRS，MELD評分較高，同時(shí)更易于獲得高質(zhì)量的供體。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前無透析的患者行單獨(dú)肝移植者術(shù)后生存率高于肝腎聯(lián)合移植患者，而術(shù)前透析的患者行單獨(dú)肝移植者術(shù)后生存率最低。還有研究提示，肝腎聯(lián)合移植患者的移植腎臟存活率低于單獨(dú)腎臟移植者，認(rèn)為其與聯(lián)合移植者術(shù)前高M(jìn)ELD 評分有關(guān)[17-18]。

術(shù)前評價(jià)終末期肝病患者的腎功能對預(yù)測肝移植術(shù)后腎功能能否恢復(fù)非常關(guān)鍵。目前，何種程度的腎功能損傷需要施行肝腎聯(lián)合移植，尚缺少公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)；現(xiàn)就相對有影響的判定標(biāo)準(zhǔn)簡介如下(見表1)。

表1 已發(fā)表的肝腎聯(lián)合移植指導(dǎo)建議

2006年，美國移植協(xié)會建議：SCr接近或超過正常上限的患者需要慎重評估[3]。肌酐清除率＜30 ml/min的患者應(yīng)施行肝腎聯(lián)合移植。由HRS或AKI導(dǎo)致的急性腎臟功能喪失需行血液透析治療者，被認(rèn)為腎功能恢復(fù)的機(jī)會很小。建議透析6周可以作為行肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證。對于未行血液透析的AKI患者，不需要行聯(lián)合器官移植。對于腎小球?yàn)V過率(GFR)＞30 ml/min的患者單獨(dú)行肝臟移植，術(shù)后1年的生存率為82%，而僅有1.5%的患者需要追加腎臟移植。腎臟穿刺活檢表現(xiàn)為持續(xù)損傷是施行肝腎聯(lián)合移植的指征。腎臟穿刺活檢并非常規(guī)檢查項(xiàng)目，因?yàn)樯鲜龌颊咄ǔ４嬖陲@著的凝血功能障礙，而關(guān)于活檢的并發(fā)癥并無明確報(bào)告。

2007年，美國移植協(xié)會等再次提出新的聯(lián)合移植建議：SCr＞132.6 μmol/L或超過基線0.8倍，持續(xù)超過1個(gè)月，具有腎損傷的危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、蛋白尿、腎臟替代治療超過3周者需進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植[19]。

2011年，OPTN制定了等待肝移植患者行肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證原則[20-22]。即：① 持續(xù)4周以上的AKI(AKI定義和分級見表2)[23]，并伴隨以下條件之一者：a.AKI 3級；b.GFR≤35 ml/min(MDRD-6公式)或GFR≤25 ml/min(碘酞酸鹽腎臟清除率)；② 慢性腎病持續(xù)3個(gè)月并伴隨以下條件之一者：a.GFR≤40 ml/min(MDRD-6公式)或GFR≤30 ml/min(碘酞酸鹽腎臟清除率)；b.蛋白尿＞2 g/d；c.腎活檢顯示腎小球硬化≥30%或纖維化≥30%；d.代謝性疾病。

表2 改良RIFLE/AKIN制定的AKI定義和分級[23]

上述標(biāo)準(zhǔn)多以肌酐清除率作為判定指標(biāo)；但以肌酐清除率評價(jià)腎功能的敏感性與特異性并不高。芝加哥西北大學(xué)移植中心Levitsky等[24]對665例肝移植患者及155例肝腎聯(lián)合移植患者進(jìn)行研究，通過對原腎及移植腎核素掃描檢查，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合移植術(shù)前腎圖異常小于3個(gè)月與術(shù)后原腎功能恢復(fù)異常密切相關(guān)，與術(shù)前GFR≤20 ml/min相比更具敏感性，提示術(shù)前腎圖評價(jià)原腎功能對于預(yù)測肝移植術(shù)后恢復(fù)程度具有幫助。還有研究者嘗試?yán)闷渌飿?biāo)志物來判斷腎臟損害程度，其中包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制劑cystatin C、白細(xì)胞介素-18、A1微球蛋白、B2微球蛋白、三葉因子3以及脂肪酸結(jié)合蛋白等，但尚未獲得更為滿意的效果[25-29]。

肝腎聯(lián)合移植開展至今已有30年歷史，取得了很大的成績。但對終末期肝病患者施行肝腎聯(lián)合移植術(shù)前仍面臨多種抉擇：是否需要進(jìn)行聯(lián)合移植或單獨(dú)肝移植，聯(lián)合移植術(shù)后是否出現(xiàn)原腎功能恢復(fù)造成器官浪費(fèi)，單獨(dú)肝移植是否會加速原腎功能衰竭，聯(lián)合移植或有目的序貫的肝腎移植哪一種治療方式更合理，術(shù)前腎活檢對決策有多大程度的幫助，活檢安全性評價(jià)等等諸多問題還需要我們進(jìn)一步研究探討。