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    隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中不依從數(shù)據(jù)的主分層分析方法*

    2014-04-04 03:26:30哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室150081陳永杰張秋菊李慧婷劉美娜
    中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì) 2014年6期
    關(guān)鍵詞:分配分層個(gè)體

    哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(150081) 陳永杰 張秋菊 陳 霞 李慧婷 劉美娜

    隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)是在“隨機(jī)化”有效控制混雜因素的前提下估計(jì)處理效果的標(biāo)準(zhǔn)方法,廣泛用于各研究領(lǐng)域中,例如教育研究、醫(yī)學(xué)研究、心理研究及社會(huì)研究等[1]。然而,實(shí)際中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)經(jīng)常會(huì)遇到不依從和結(jié)果缺失兩個(gè)主要問題[2]。不依從(non-compliance)是指研究對(duì)象在隨機(jī)分組后,不遵從試驗(yàn)的規(guī)定,隨意改變處理措施或退出試驗(yàn)的現(xiàn)象。不依從現(xiàn)象往往會(huì)破壞隨機(jī)化原則使最終的處理效應(yīng)出現(xiàn)偏倚,導(dǎo)致很難準(zhǔn)確估計(jì)處理的因果效應(yīng)。目前針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中存在不依從數(shù)據(jù)的分析方法主要有:意向性分析(intention-to-treat,ITT)、接受干預(yù)措施分析(as-treated,AT)及遵循研究方案分析(per-protocol,PP)[3]。ITT估計(jì)遵循原來的隨機(jī)分配,即“一旦被隨機(jī)分配,就要參與分析”[2]的原則,將個(gè)體的不依從信息忽略掉,按照最初隨機(jī)分配到處理組或?qū)φ战M即作為處理個(gè)體或?qū)φ諅€(gè)體進(jìn)行分析。由于不依從的影響,處理組中有對(duì)照組的效應(yīng),對(duì)照組中也有處理組的效應(yīng),該估計(jì)實(shí)際不是“處理措施”的因果效應(yīng)而是“隨機(jī)分配”的因果效應(yīng)。ITT估計(jì)保證樣本量的同時(shí)也引入了異質(zhì)性,增大Ⅱ類錯(cuò)誤的概率,低估處理措施的因果效應(yīng)。AT估計(jì)是實(shí)際接受的處理,既不是處理的因果效應(yīng)估計(jì),也不是隨機(jī)分配的因果效應(yīng)估計(jì),它破壞了隨機(jī)化分組,造成選擇偏倚的出現(xiàn)。PP估計(jì)是忽略不依從的個(gè)體,比較依從個(gè)體的效應(yīng),是處理的因果效應(yīng)估計(jì),但會(huì)減少樣本含量,增大Ⅰ類錯(cuò)誤的概率,高估處理措施的因果效應(yīng)。

    以上三種方法是分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不依從數(shù)據(jù)的經(jīng)典方法,各有不足之處。近些年來,國外針對(duì)不依從數(shù)據(jù)的分析方法應(yīng)運(yùn)而生,包括工具變量(instrumental variables,IV)、主分層(principal stratification,PS)、傾向性得分(propensity scores,PS)和結(jié)構(gòu)均數(shù)模型(structural mean model,SMM)[1]等,主要應(yīng)用于社會(huì)研究和教育研究中,但并未涉及醫(yī)學(xué)研究;國內(nèi)依然使用ITT、PP和AT等傳統(tǒng)方法,但是這些方法都不能在考慮不依從信息的同時(shí)給出準(zhǔn)確的處理措施的因果效應(yīng)估計(jì),而主分層在一定程度上解決了這個(gè)難題。本文主要介紹主分層方法的原理,為解決隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的不依從問題提供新的方法,并為醫(yī)學(xué)中的不依從數(shù)據(jù)分析開拓新的思路。

    主分層的原理

    主分層思想是因果效應(yīng)估計(jì)中非常重要的思想,由Frangakis和Rubin于2002年正式提出[4]。不同處理組數(shù)所產(chǎn)生的主分層數(shù)不同,本文只對(duì)一個(gè)處理組和一個(gè)對(duì)照組的情形進(jìn)行闡述,將觀察個(gè)體按照分配的處理和可能接受的處理分成四層進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)[4-5],分層如表1所示。

    表1 主分層各層的定義

    在主分層思想中,根據(jù)個(gè)體分配的處理和實(shí)際接受的處理判定其相應(yīng)的主分層類型。實(shí)際中,個(gè)體只能接受一種處理,即不能同時(shí)被分到處理組和對(duì)照組,這會(huì)導(dǎo)致一部分結(jié)果觀測(cè)不到,處理的因果效應(yīng)不可識(shí)別[6]。為解決這一難題,主分層思想從個(gè)體擴(kuò)展到群體。通過“隨機(jī)化”使兩個(gè)群體中的個(gè)體成為“理想化”的同質(zhì)體,即解決了個(gè)體不能同時(shí)接受兩種處理的難題,使處理的因果效應(yīng)可識(shí)別。

    應(yīng)用主分層的另一個(gè)難題就是層數(shù)過多會(huì)給估計(jì)帶來巨大的工作量,即使是最簡(jiǎn)單的四層也會(huì)導(dǎo)致繁瑣的計(jì)算。在帶有不依從現(xiàn)象的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中,對(duì)照組通常無法獲得處理組的處理措施,即不存在Di(0)=1,從表1中可以看出Always-taker和Defier兩個(gè)層被排除,主分層類型只有兩種可能:Complier和Never-taker[6]。由于處理組接受處理措施,它的依從性可以觀察到;對(duì)照組的依從性不可觀察[7]。在基于隨機(jī)化假設(shè)下,認(rèn)為處理組和對(duì)照組是均衡可比的,可以通過處理組的依從性推導(dǎo)對(duì)照組的依從性。這種情形的因果效應(yīng)估計(jì)方法有基于Bayesian[5,8]的估計(jì)或基于Likelihood方法的估計(jì)[9-11]。也有學(xué)者將Bayesian和Likelihood方法應(yīng)用于部分不依從數(shù)據(jù)的因果效應(yīng)估計(jì)[12-13]。實(shí)際中,經(jīng)常使用依從者的平均因果效應(yīng)(complier average causal effect,CACE)估計(jì)處理措施的因果效應(yīng)。

    CACE的估計(jì)

    依從者的平均因果效應(yīng)在計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)中又稱局部平均因果效應(yīng)(local average treatment effect,LATE)[14]。由Sommer和Zeger首先提出該估計(jì)的雛形[15],Imbens和Rubin(1997)[5,16]應(yīng)用Bayesian和Likelihood方法估計(jì)LATE(又稱CACE)。后來的研究將該估計(jì)進(jìn)行擴(kuò)展,加入?yún)f(xié)變量[8],并應(yīng)用于縱向數(shù)據(jù)的分析[9]。

    在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中只有Complier和Never-taker兩種可能時(shí)對(duì)CACE進(jìn)行估計(jì),并分為僅考慮不依從信息和同時(shí)考慮缺失數(shù)據(jù)兩種情況進(jìn)行闡述。

    1.僅考慮不依從信息時(shí)的CACE估計(jì)

    CACE定義如下:

    CACE=μ1c-μ0c

    (1)

    μ1c是處理組依從者的平均潛在結(jié)果,μ0c是對(duì)照組依從者的平均潛在結(jié)果。把對(duì)照組的總體均數(shù)μ0看作是μ0c和μ0n的混合分布:μ0=(1-πc)μ0n+πcμ0c。πc表示人群中依從者所占的比例,μ0n是對(duì)照組從不接受處理者(Never-taker)的均數(shù)。方程(1)可以寫成:

    (2)

    學(xué)者Imbens,Angrist和Rubin提出五條假設(shè)證明了CACE是可識(shí)別的[17]。五個(gè)假設(shè)分別是:

    (1)SUTVA假設(shè)(stable unit treatment value assumption)[18]:指研究個(gè)體間不存在關(guān)聯(lián)性,即個(gè)體A是否接受處理與個(gè)體B無關(guān);每個(gè)個(gè)體僅有一種結(jié)果被觀測(cè)到,該假設(shè)又稱一致性假設(shè)(consistency assumption)。

    (2)隨機(jī)化假設(shè):即隨機(jī)分組,此假設(shè)在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中是成立的。

    (3)排除限制性假設(shè)(exclusive restriction assumption,ER):在隨機(jī)分組中,總是接受處理者(Aways-taker)和從不接受處理者的處理效應(yīng)為零,同時(shí)μ0n=μ1n。

    美國能源部(DOE)發(fā)言人Shaylyn Hynes稱:“此歷史性項(xiàng)目是美國近30多年來建設(shè)的首個(gè)大型核電項(xiàng)目,它將使美國保持在核技術(shù)領(lǐng)域的國際領(lǐng)導(dǎo)地位,并在未來數(shù)十年為美國提供可靠和清潔的電力。能源部希望該項(xiàng)目的成功建成將標(biāo)志著美國核復(fù)興的開始。”

    (4)單調(diào)性假設(shè)(monotonicity assumption):在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,違背者(Defier)不存在。

    (5)非零分子假設(shè)(nonzero numerator assumption):指研究人群中一定會(huì)有依從者存在。

    在以上五個(gè)假設(shè)前提下,方程(2)可以變?yōu)榉匠?3),所有的參數(shù)都是可以估計(jì)得到,CACE可識(shí)別。

    (3)

    以上對(duì)CACE的估計(jì)是僅考慮不依從而未考慮缺失數(shù)據(jù)。然而,實(shí)際中不依從和缺失數(shù)據(jù)往往同時(shí)出現(xiàn),數(shù)據(jù)的缺失對(duì)CACE的估計(jì)有很大影響,下面介紹考慮缺失數(shù)據(jù)時(shí)CACE的估計(jì)。

    2.同時(shí)考慮不依從和缺失數(shù)據(jù)時(shí)CACE的估計(jì)

    (4)

    (5)

    (6)

    (7)

    (8)

    (9)

    在實(shí)際應(yīng)用時(shí),要根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)本身的特點(diǎn)來選擇不同假設(shè)情況下的CACE估計(jì)。

    實(shí)例分析

    本文引用G.DUNN等人于2003年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)的例子進(jìn)行說明[19]。

    G.DUNN等使用主分層的CACE方法對(duì)The Outcomes of Depression International Network (ODIN)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。ODIN是一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),旨在調(diào)查歐洲城鄉(xiāng)抑郁癥患病率和結(jié)局,評(píng)估心理干預(yù)的效果。研究涉及9個(gè)研究中心:芬蘭2個(gè),愛爾蘭2個(gè),挪威2個(gè),西班牙1個(gè),英國2個(gè)。452名參與者被隨機(jī)分配到三個(gè)組,包括解決問題組(n=128)、心理教育組(n=108)和對(duì)照組(n=189)。在干預(yù)后6個(gè)月調(diào)查參與者的依從性、失訪情況和抑郁癥嚴(yán)重程度(the beck depression inventory,BDI)。

    CACE的分析結(jié)果顯示,在不考慮多中心效應(yīng)和基線協(xié)變量的影響下,CACE的估計(jì)結(jié)果為CACEMAR=-3.47(se=2.22),ITT=-1.88,與ITT的結(jié)果相比,CACE的結(jié)果顯示干預(yù)效果更好,但兩者都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,在考慮基線協(xié)變量和基線BDI得分且假設(shè)數(shù)據(jù)缺失為隨機(jī)缺失的情況下,CACE=-5.48(se=2.99),ITT=-2.34(se=0.94)。而靈敏度分析結(jié)果顯示,當(dāng)排除限制假設(shè)不成立,假設(shè)在不依從的人群中隨機(jī)分配的效應(yīng)在-2.5和2.5之間變化時(shí),CACE的分析結(jié)果仍然顯示干預(yù)有效果。當(dāng)隨機(jī)分配效應(yīng)在-2.5時(shí),CACE=-3.18(se=3.66),當(dāng)隨機(jī)分配效應(yīng)在2.5時(shí)CACE=-6.04(se=1.73),這個(gè)結(jié)果與預(yù)期的當(dāng)隨機(jī)分配效應(yīng)值為負(fù)值時(shí)CACE的值會(huì)接近于0并不一致,因此可以認(rèn)為即使在假設(shè)條件不成立時(shí),CACE估計(jì)仍然在合理的范圍內(nèi)。

    以上分析結(jié)果顯示,在考慮不依從和失訪的情況下,CACE估計(jì)比ITT估計(jì)更準(zhǔn)確,更能顯示出干預(yù)措施的有效性;即使在前提假設(shè)條件不成立時(shí),仍能得到比較穩(wěn)健的CACE估計(jì)。

    使用主分層應(yīng)注意的問題

    主分層在分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不依從數(shù)據(jù)時(shí),在多個(gè)假設(shè)條件的基礎(chǔ)上,可以充分利用所有數(shù)據(jù)的信息對(duì)處理措施的因果效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)。在實(shí)際試驗(yàn)中,當(dāng)有些假設(shè)不成立時(shí),使用這些假設(shè)對(duì)因果效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)得到的結(jié)果必定是有偏的,此時(shí)使用主分層估計(jì)因果效應(yīng),要對(duì)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析,比較在假設(shè)不成立時(shí)結(jié)果是否會(huì)發(fā)生顯著性變化,使最終的結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠[20]。

    這里提出主分層的分析方法并不是提倡研究者在將來的數(shù)據(jù)分析時(shí)替代ITT等經(jīng)典方法,而是要把主分層分析當(dāng)做主要的分析之一,這樣才能從數(shù)據(jù)中挖掘出更多有用的信息,對(duì)結(jié)果給出更加合理的解釋[19]。

    總結(jié)與展望

    主分層方法在分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不依從性數(shù)據(jù)方面已經(jīng)顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),在實(shí)際數(shù)據(jù)滿足幾個(gè)假設(shè)條件的情況下得到的因果效應(yīng)估計(jì)值比ITT、PP和AT更加準(zhǔn)確可靠,但也有自身的局限性。如其所建立的幾個(gè)假設(shè)在實(shí)際數(shù)據(jù)中是否成立就是一個(gè)很大的限制,在層數(shù)較多時(shí)因果效應(yīng)的估計(jì)更加繁瑣,這些都是主分層方法至今難以解決的問題。不過相信隨著科技的發(fā)展、統(tǒng)計(jì)學(xué)家不斷地專研探索,以上難題會(huì)逐漸得到解決,使主分層方法更加趨于成熟穩(wěn)健。

    參 考 文 獻(xiàn)

    1.張熙.多重填補(bǔ)方法估計(jì)存在不依從與缺失值的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的因果效應(yīng).見林隧恒,主編.流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué),2012.

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