PEG-rhG-CSF對(duì)同期放化療所致Ⅲ度粒細(xì)胞缺乏患者挽救性治療的臨床研究

吳鳳鵬 張明 王軍 李娜 程云杰 劉青 楊香然 萬(wàn)欣

Ⅲ度粒細(xì)胞減少是惡性腫瘤患者放化療后常見的臨床并發(fā)癥，目前臨床常用的藥物是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colonystimulating factor，rhG-CSF)，但由于 rhG-CSF 通常需要多次注射才能達(dá)到臨床目的，這可能會(huì)增加患者的身體和心理壓力。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是將rhG-CSF經(jīng)單甲氧基聚乙二醇化學(xué)修飾后制成的制劑，具有單次注射即能改善中性粒細(xì)胞減少的特點(diǎn)［1，2］，但是由于在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用時(shí)間較短，腫瘤科醫(yī)生對(duì)于其用法、用量及安全性尚存在較多疑問，本研究擬通過(guò)對(duì)105例接受同期放化療的Ⅲ度粒細(xì)胞缺乏患者用藥后的療效及安全性進(jìn)行分析，為臨床合理的應(yīng)用PEG-rhG-CSF提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年4月至2013年9月在河北省腫瘤醫(yī)院放療科進(jìn)行同步放化療期間發(fā)生Ⅲ度粒細(xì)胞減少的癌癥患者105例，其中女42例，男63例;年齡34～72歲，平均年齡46歲。其中45例為肺癌患者，放療劑量及分割方式為:GTV 60～66 Gy/30次，5次/周，1次/d，化療方案為 EP方案30例，DP方案15例為。60例為食管癌患者，放療劑量及分割方式為:GTV 60 ～66 Gy/30F，5 F/周，1 F/d，化療方案為L(zhǎng)FP方案39例，DP方案21例;63例患者同時(shí)/單獨(dú)存在發(fā)熱、骨骼肌疼痛、乏力、消化系統(tǒng)癥狀。

1.2 試驗(yàn)分組 采用隨機(jī)分組的方法將入組患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組包括:PEG-50組、PEG-100組、PEG-R組，其中PEG-50組38例，為PEG-rhG-CSF 50 μg/kg單次皮下注射;PEG-100組 26例，為100 μg/kg單次皮下注射;PEG-R組 21例，為 PEG-rhG-CSF 50μg/kg單次皮下注射 + rhG-CSF 5 μg·kg－1·d－1皮下注射，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥2.0×109/L后停用rhG-CSF;對(duì)照組定義為R組，共20例患者，為 rhG-CSF 5 μg·kg－1·d－1皮下注射，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥2.0×109/L后停用。所有患者均依據(jù)臨床癥狀行抗炎及對(duì)癥支持治療。PEG-rhG-CSF為石家莊制藥有限公司生產(chǎn)的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(商品名:津優(yōu)力，3.0 mg·1 ml－1·支－1，分子量38.8 kD)，rhG-CSF為北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)的重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(商品名:立生素，100 μg/瓶，分子量 18.8 kD)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 所有患者分別于首次用藥后12、24、36、48、72、96、120、144 h 復(fù)查血常規(guī)并記錄中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，對(duì)中性粒細(xì)胞增殖率隨時(shí)間的變化情況和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值隨時(shí)間的變化情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并對(duì)各組中療前存在因粒缺所致不良癥狀的患者在用藥后的癥狀緩解時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于療前不存在因粒缺所致不良癥狀患者，在用藥后出現(xiàn)藥物反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值增殖率隨時(shí)間的變化 試驗(yàn)組的中性粒細(xì)胞增殖率明顯高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。所有患者在給藥后12 h，中性粒細(xì)胞增殖率的均值均為負(fù)值;試驗(yàn)組中3個(gè)亞組的增殖率峰值出現(xiàn)在用藥后24～48 h，于用藥96 h后其均值變?yōu)樨?fù)值;對(duì)照組的增殖率于用藥后24～36 h達(dá)到峰值。各試驗(yàn)亞組間間兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，各試驗(yàn)亞組間與RC進(jìn)行兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1 Ⅲ度粒細(xì)胞缺乏患者用藥后時(shí)間—中性粒細(xì)胞增殖率的變化曲線

2.2 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值隨時(shí)間的變化情況 試驗(yàn)組用藥后的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。所有患者在用藥12 h后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值均數(shù)呈下降趨勢(shì)，于用藥后12～24 h呈上升趨勢(shì)，試驗(yàn)組患者約于用藥后24 h可使中性粒細(xì)胞減少得到改善，對(duì)照組約需36 h達(dá)到臨床目的。PEG-50組和PEG-R組的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值于用藥后48 h穩(wěn)定于10×109/L以上，2組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，PEG-100組于用藥48 h后超過(guò)30×109/L，明顯高于PEG-50組和PEG-R組。見表1。

表1Ⅲ度粒缺患者用藥后的中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)隨時(shí)間變化的情況×109，±s

表1Ⅲ度粒缺患者用藥后的中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)隨時(shí)間變化的情況×109，±s

注:與 R 組比較，*P ＜0.05;與 PEG-100組比較，#P ＜0.05

組別 0 h 12 h 24 h 36 h 48 h 72 h 96 h 120 h 144 h F值 P值PEG-50 組(n=38) 0.56 ±0.05* 0.44 ±0.03* 1.77 ±0.22* 6.41 ±0.14* 13.44 ±0.53* 22.15 ±0.42* 17.78 ±0.84* 15.94 ±1.23* 14.41 ±0.97*PEG-100 組(n=26) 0.61 ±0.07*# 0.52 ±0.03*# 2.05 ±0.12*# 8.09 ±0.36*#31.07 ± 2.40*# 51.80 ±5.74*#56.86 ±5.90*#47.58 ±6.85*#44.12 ± 6.99*#PEG-R 組(n=21) 0.58 ±0.09*# 0.52 ±0.07*# 2.07 ±0.34*# 8.10 ±0.73*#15.81 ± 2.87*# 25.57 ±3.28*#22.67 ±4.30*#20.59 ±3.33*#17.31 ± 2.85*#R 組(n=20) 0.56 ±0.06 0.47 ±0.19 1.12 ±0.37 2.38 ±0.14 4.20 ±0.35 4.42 ±0.10 4.41 ±0.50 4.51 ±0.71 4.46 ±0.52 99.01 0

2.3 試驗(yàn)組與對(duì)照組緩解療前因粒細(xì)胞缺乏所致癥狀時(shí)間的比較 試驗(yàn)組和對(duì)照組在緩解患者因粒細(xì)胞缺乏所至的發(fā)熱、乏力、骨骼肌疼痛和消化道癥狀所需時(shí)間方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組Ⅲ度粒缺患者在緩解療前因粒缺所致癥狀時(shí)間比較h，±s

表2 2組Ⅲ度粒缺患者在緩解療前因粒缺所致癥狀時(shí)間比較h，±s

癥狀 組別 緩解時(shí)間 F值 P值發(fā)熱 PEG組(n=85)20 ±6.22 0.016 0.90 R 組(n=20) 28±4.83乏力 PEG 組(n=85) 30 ±5.87 0.22 0.65 R組(n=20) 29±4.62骨骼肌疼痛 PEG 組(n=85) 20 ±7.47 0.39 0.55 R組(n=20) 29±8.02消化道癥狀 PEG 組(n=85) 42 ±10.22 2.38 0.15 R組(n=20)50 ±13.61

2.4 用藥前無(wú)粒細(xì)胞缺乏所致臨床不良癥狀患者在用藥后藥物反應(yīng)發(fā)生率的情況 試驗(yàn)組患者中同時(shí)或單獨(dú)發(fā)生用藥后發(fā)熱、骨骼肌疼痛、皮疹、消化道反應(yīng)等癥狀的比例為22.5%，對(duì)照組為24%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

rhG-CSF是治療腫瘤化放療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于常規(guī)化放療、劑量密集性化療、外周血干細(xì)胞動(dòng)員和造血干細(xì)胞移植后的造血功能重建［3］，但常規(guī)rhG-CSF半衰期短，需要多次給藥。PEG化的rhG-CSF具有長(zhǎng)效型藥物的特點(diǎn)，具有單次給藥的特點(diǎn)，不但大大方便了臨床應(yīng)用，而且避免了患者反復(fù)接受重復(fù)注射的痛苦。目前在歐美國(guó)家國(guó)家PEG-rhG-CSF主要應(yīng)用于非髓源性中性粒細(xì)胞缺乏的預(yù)防性治療，國(guó)內(nèi)應(yīng)用國(guó)產(chǎn)PEG-rhG-CSF預(yù)防性治療因化療所致中性粒細(xì)胞減少的研究現(xiàn)已完成Ⅲ期臨床的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示PEG-rhG-CSF單次給藥的療效和不良反應(yīng)與rhG-CSF的多次給藥相似［4，5］。鑒于國(guó)內(nèi)的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)因素，目前PEG-rhG-CSF在相對(duì)不發(fā)達(dá)地區(qū)應(yīng)用于預(yù)防性治療尚存在一定難度，而且因?yàn)樵撍幬镌趪?guó)內(nèi)應(yīng)用時(shí)間尚較短，腫瘤科醫(yī)生對(duì)于其應(yīng)用于放化療后非髓源性粒細(xì)胞缺乏的挽救治療尚存在較多疑問。

本研究對(duì)105例因同步放化療所致的Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少患者的結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF具有較好的升高中性粒細(xì)胞療效，這與國(guó)內(nèi)外將PEG-rhG-CSF應(yīng)用于預(yù)防性治療的研究［6，7］基本一致。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的時(shí)間—中性粒細(xì)胞增殖率和時(shí)間—ANC值明顯高于對(duì)照組，試驗(yàn)組于用藥后24 h即可使患者ANC值升高至接近或超過(guò)正常范圍，而對(duì)照組用藥后約需36 h ANC絕對(duì)數(shù)均值才能達(dá)到2.0×109/L，這說(shuō)明PEG-rhG-CSF較rhG-CSF更能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖，能夠明顯縮短粒細(xì)胞缺乏的恢復(fù)時(shí)間，從而降低因粒細(xì)胞缺乏所致臨床風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

試驗(yàn)組內(nèi)部3個(gè)亞組的時(shí)間—中性粒細(xì)胞增殖率之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在中性粒細(xì)胞絕對(duì)值方面PEG-50組與PEG-R組之間比較無(wú)顯著差異;PEG-50和PEG-RC組與PEG-100組比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，但是無(wú)論是P-100組還是P-50和P+R組的患者在用藥后24 h左右均能使中性粒細(xì)胞缺乏癥的狀況得到糾正，P-100組與后兩者的差別僅僅在于其在用藥48 h后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值的增加程度更強(qiáng)而已，故筆者認(rèn)為臨床醫(yī)生在應(yīng)用PEG-rhG-CSF治療同步放化療所致Ⅲ度粒缺患者時(shí)，50 μg/kg單次體重皮下注射即能達(dá)到治療目的。值得關(guān)注的是所有入組患者，給藥后12 h的時(shí)間—中性粒細(xì)胞增殖率均數(shù)均呈負(fù)值、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值均數(shù)均呈下降趨勢(shì)，分析其原因可能是:部分患者在發(fā)現(xiàn)Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少時(shí)，尚未使藥物毒性所致的粒缺降至最低，且由粒細(xì)胞刺激因子作用產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞的分化和成熟也需要一定的時(shí)間，所以會(huì)出現(xiàn)注射粒細(xì)胞刺激因子后短期內(nèi)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低的情況。因此筆者認(rèn)為在應(yīng)用PEG-rhG-CSF后12 h復(fù)查血常規(guī)，即使中性粒細(xì)胞絕對(duì)值無(wú)明顯增高，亦無(wú)需補(bǔ)用rhG-CSF，應(yīng)繼續(xù)關(guān)注患者用藥后24～48 h ANC值的變化。在本研究中，試驗(yàn)組緩解因粒缺所致發(fā)熱、乏力、骨骼肌疼痛和消化道反應(yīng)等癥狀的所需時(shí)間均值均小于對(duì)照組，但兩組之間比較無(wú)顯著性差異，這說(shuō)明PEG-rhG-CSF在緩解因粒細(xì)胞缺乏癥所致的臨床癥狀方面與rhG-CSF具有類似的優(yōu)勢(shì)。

在安全性方面，用藥前無(wú)粒細(xì)胞缺乏所致臨床不良癥狀患者在用藥后藥物反應(yīng)的發(fā)生率，試驗(yàn)組患者中同時(shí)或單獨(dú)發(fā)生用藥后發(fā)熱、骨骼肌疼痛、皮疹、消化道反應(yīng)等癥狀的比例為22.5%，對(duì)照組為24%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異，這與蘭海濤等［8］對(duì)PEG-rhG-CSF應(yīng)用于預(yù)防性粒缺的報(bào)道基本一致。據(jù)此筆者認(rèn)為，PEG-rhG-CSF作為非髓源性粒細(xì)胞缺乏患者的挽救性治療藥應(yīng)用于臨床是安全可靠的。

總之，本研究結(jié)果顯示將PEG-rhG-CSF應(yīng)用于惡性腫瘤同期放化療所致的Ⅲ度非髓源性粒細(xì)胞缺乏的挽救性治療，具有與rhG-CSF類似的臨床安全性，且療效更具顯著優(yōu)勢(shì)，有良好的應(yīng)用前景。

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3 石遠(yuǎn)凱，孫燕.造血生長(zhǎng)因子在腫瘤化療中應(yīng)用的研究進(jìn)展.癌癥進(jìn)展，2003，1:91-96.

4 石遠(yuǎn)凱，劉鵬，楊晟，等.注射用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn).癌癥，2006，25:495-500.

5 石遠(yuǎn)凱，何小慧，楊晟，等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少癥的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86:3414-3419.

6 Holmes FA，Jones SE，O’Shaughnessy J，et al.Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia:a multicenter dose-finding study in women with breast cancer.Ann Oncol，2002，13:903-909.

7 Holmes FA，O’Shaughnessy JA，Vukelja S，et al.Blinded，randomized，multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage Ⅱ or stage Ⅲ/Ⅳ breast cancer.J Clin Oncol，2002，20:727-731.

8 蘭海濤，羅樹春，胡洪林，等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的臨床觀察.四川醫(yī)學(xué)，2011，32:1879-1882.