脂質(zhì)代謝相關(guān)新基因與肝腫瘤發(fā)生研究進(jìn)展

謝棒祥綜述，樸正福審校

·綜述·

脂質(zhì)代謝相關(guān)新基因與肝腫瘤發(fā)生研究進(jìn)展

謝棒祥綜述，樸正福審校

研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤存在基因異常和代謝異常，后者表現(xiàn)在能量代謝的異常較突出，而作為腫瘤能量來(lái)源底物的脂肪酸代謝研究并不多見(jiàn)。本文討論了與脂質(zhì)代謝相關(guān)的新基因，如ALDOC、TUBB5、ANXA2、FABP4、ApoA1和AOP1，CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27），在產(chǎn)生癌癥相關(guān)性惡病質(zhì)中起關(guān)鍵作用的脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL），長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶（ACADL），SCD1、FASN或ACC1等。

肝癌；脂質(zhì)代謝異常；新基因

研究表明，肝細(xì)胞癌的基因表達(dá)譜因病因不同而異。但是，對(duì)腫瘤細(xì)胞的一個(gè)普遍的說(shuō)法是其帶有侵襲性且在不間斷地生長(zhǎng)，它們具有明顯的基因型多樣性。在上個(gè)世紀(jì)二十年代，德國(guó)生化和生理學(xué)家Warburg就觀察到腫瘤細(xì)胞在有氧條件下能消耗葡萄糖和產(chǎn)生乳酸（瓦伯格效應(yīng)，Warburg效應(yīng)）。事實(shí)上，通過(guò)有氧酵解的高水平碳的流動(dòng)已經(jīng)成為轉(zhuǎn)化表型的一個(gè)標(biāo)志，可以為腫瘤在微環(huán)境中的生長(zhǎng)提供方便。能量的高消耗明顯促進(jìn)了蛋白質(zhì)的合成和更多的DNA合成。功能上與糖酵解途徑相關(guān)的脂肪酸合成升高。Weinberg在2000年提出癌細(xì)胞有6個(gè)標(biāo)志:即自我增殖能力、凋亡抵抗、無(wú)限的復(fù)制潛能、對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感性、持續(xù)的血管生成能力和組織侵襲轉(zhuǎn)移能力。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤中不但存在基因異常，而且常常存在代謝異常，尤其是能量代謝的異常。在上世紀(jì)中期，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的興起，腫瘤是基因疾病的觀念在學(xué)界得到普遍認(rèn)可，從而使腫瘤能量代謝的研究陷入低谷。自20世紀(jì)90年代起，隨著氟化去氧葡萄糖正電子攝影斷層掃描（FDG-PET）技術(shù)的應(yīng)用，可對(duì)組織葡萄糖攝取量進(jìn)行檢測(cè)成像，瓦伯格效應(yīng)在越來(lái)越多的腫瘤類型中得以證實(shí)。Gottlieb預(yù)言能量代謝異常將成為癌細(xì)胞的第7個(gè)標(biāo)志[1]。近年來(lái)，探索通過(guò)阻斷能量代謝相關(guān)途徑抑制癌細(xì)胞中能量的生成從而達(dá)到治療惡性腫瘤的策略正備受關(guān)注[2]。在腫瘤中作為重要的能量來(lái)源的底物脂肪酸代謝研究并不多見(jiàn)，調(diào)節(jié)肝癌脂肪酸代謝的基因異常研究更是少有報(bào)道。脂代謝的異?？赡軐?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病及肝癌的發(fā)生。近年來(lái)，對(duì)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的新基因或信號(hào)通路也不斷被鑒定出來(lái)。

1 與脂質(zhì)代謝相關(guān)的新基因研究

Bouwman等發(fā)現(xiàn)有6種蛋白：ALDOC、TUBB5、ANXA2、FABP4、ApoA1和AOP1，能使人體質(zhì)量減輕[3]。Zhang等證實(shí)FIH對(duì)肝臟脂代謝具有調(diào)控作用[4]。通過(guò)掃描來(lái)自世界各地超過(guò)10萬(wàn)人的基因組，進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了迄今最大的一個(gè)與高膽固醇和高甘油三酯相關(guān)的基因家族，用這些基因能夠解釋血液膽固醇和甘油三酯升高的部分遺傳性。他們共發(fā)現(xiàn)了95個(gè)基因突變，其中59個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的[5]。這些突變與血液中膽固醇和甘油三酯的水平相關(guān)。

應(yīng)用生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等方法分析大鼠肝再生中PPAR γ信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)脂肪生成的基因fads2和scd1，促進(jìn)膽固醇代謝基因的cyp8b1，促進(jìn)脂肪酸運(yùn)輸基因lpl、olr1和acsl6，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化的基因fabp4，促進(jìn)脂肪酸氧化的基因cpt1a等表達(dá)上調(diào)[6]。Ptpn11/Shp2在肝細(xì)胞中發(fā)揮重要的腫瘤抑制效應(yīng)。在肝細(xì)胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2基因可導(dǎo)致肝臟炎癥及壞死，促使肝癌的發(fā)生[7]。Zhao等發(fā)現(xiàn)HAb18G/CD147與annexinII之間的相互作用在肝癌細(xì)胞的間充質(zhì)遷移及阿米巴運(yùn)動(dòng)樣遷移兩種遷移模式轉(zhuǎn)換過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用[8]。馬欣然等研究發(fā)現(xiàn)，SRC-3基因缺失在HepG2細(xì)胞系中可以抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的脂滴累積，SRC-3敲除小鼠可以抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝和炎癥反應(yīng)，可能是由于SRC-3缺失降低了雞卵清蛋白上游啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子（COUP-TFII）的作用，從而升高了過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARa）的表達(dá)水平，加快了肝細(xì)胞β氧化，從而改善了肝臟的脂質(zhì)代謝[9]。

科學(xué)家還成功分離出掌控可以活化腦和體內(nèi)組織中褐色脂肪的蛋白質(zhì)BMP8B，使用富含BMP8B的褐色脂肪細(xì)胞可以燃燒更多的脂肪。如果經(jīng)腦給予則可明顯減輕體質(zhì)量[10]。Nikolaou et al[11]報(bào)道，去泛素化酶和圓柱瘤?。–YLD）腫瘤抑制因子的失活可引發(fā)肝細(xì)胞的凋亡、炎癥、纖維化和癌變。特異性阻斷CYLD，由于自發(fā)的或慢性激活TGF-β活化激酶1（TAK1）和c-Jun N末端激酶（JNK）能觸發(fā)肝門靜脈周邊區(qū)域肝細(xì)胞的死亡。隨后，肝星狀細(xì)胞和Kupper細(xì)胞被活化，進(jìn)而促進(jìn)進(jìn)行性肝纖維化、炎癥、腫瘤壞死因子（TNF）產(chǎn)生，以及肝細(xì)胞凋亡，病變向中央靜脈擴(kuò)散。在晚些階段，補(bǔ)償性增殖導(dǎo)致癌性中心的產(chǎn)生。這些癌性中心細(xì)胞特征性地重新表達(dá)癌胚肝細(xì)胞及干細(xì)胞特異性基因。近日，Hae-Ki等研究發(fā)現(xiàn)了病人機(jī)體中異常膽固醇生產(chǎn)和代謝的分子：SREBP-2、HMGCR、miR-34a、Sirtuin1（SIRT1）、AMP激酶、酯化膽固醇水解酶和LDL受體等，這或許可以解釋病人肝臟疾病的嚴(yán)重性。研究表明并不僅僅是機(jī)體中膽固醇產(chǎn)量的增加，而且還包括血液中吸收膽固醇受體表達(dá)的降低，他們的研究揭示了在脂肪肝病人的肝臟中會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的膽固醇，因此這就很容易引發(fā)肝臟硬化以及增加患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

Tomita et al研究證實(shí)，在肝細(xì)胞內(nèi)p53通過(guò)控制p66Shc信號(hào)、ROS水平以及細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)脂肪性肝炎的進(jìn)展。而且，這些過(guò)程都可能是被TGF-β所參與和調(diào)節(jié)的[13]。最近研究人員培育出基因GPR120不發(fā)揮作用的小鼠，該研究證實(shí)GPR120基因在脂質(zhì)代謝中具有重要作用[14]。有史以來(lái)規(guī)模最大的全基因組研究發(fā)現(xiàn)至少有兩個(gè)新的基因變異會(huì)導(dǎo)致兒童脂質(zhì)代謝異常，從而導(dǎo)致肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加。他們分析包括14個(gè)以往類似的研究，共包含5530例肥胖兒童和8300例對(duì)照組，所有這些人均為歐洲血統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的位點(diǎn)，一個(gè)靠近13號(hào)染色體OLFM4基因，另一個(gè)在17號(hào)染色體的HOXB5內(nèi)。他們還發(fā)現(xiàn)了另外其他兩個(gè)基因也發(fā)生變異的相關(guān)證據(jù)。這些基因以前并不被認(rèn)為與脂質(zhì)代謝/肥胖有關(guān)[15]。

Zhou等研究了CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27）在肝臟脂代謝中的作用。在正常肝臟中只有Cideb蛋白表達(dá)，其通過(guò)調(diào)控VLDL的酯化和成熟來(lái)調(diào)節(jié)肝臟的脂類平衡。在高脂飲食或者ob/ob肥胖小鼠以及患有脂肪肝的人群中，Cidea和Fsp27在肝臟中高度表達(dá)。在高脂飲食或ob/ob小鼠的肝臟中特異性基因沉默Cidea將導(dǎo)致肝臟和血液脂肪含量明顯下降，明顯緩解脂肪肝的程度。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)Cidea基因表達(dá)可受食物中飽和脂肪酸的誘導(dǎo)，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1C介導(dǎo)。另外，Cidea蛋白穩(wěn)定性也可受食物中脂肪的調(diào)節(jié)[16]。周嘉等發(fā)現(xiàn)：CD151和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-Met）過(guò)度表達(dá)的患者預(yù)后明顯差于僅有c-Met過(guò)度表達(dá)的患者，這可解釋c-Met不能作為評(píng)價(jià)肝癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)的原因，證明CD151作為判斷肝癌患者預(yù)后及抗復(fù)發(fā)和成為轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。CD151過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)金屬基質(zhì)蛋白酶9（MMP9）的分泌和表達(dá)，參與肝癌新生血管的形成、侵襲和轉(zhuǎn)移。跨膜蛋白CD151與整合素α6β1高表達(dá)的肝癌細(xì)胞亞群在與腫瘤微環(huán)境的相互作用過(guò)程中可獲得高侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[17～19]。

Zechner等在小鼠中證實(shí)兩種脂肪分解酶-脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）在產(chǎn)生癌癥相關(guān)性惡病質(zhì)中起著關(guān)鍵的作用。ATGL和HSL是分解脂肪細(xì)胞中儲(chǔ)存的脂質(zhì)的重要的限速酶，在脂解過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究人員將實(shí)驗(yàn)小鼠分為三組：一組為野生型C57BL/6小鼠，另外兩組分別為利用遺傳修飾獲得的ATGL基因敲除小鼠和HSL基因敲除小鼠。隨后研究人員將培養(yǎng)的癌細(xì)胞注入到這三組小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在野生型小鼠中隨著腫瘤的生長(zhǎng)，小鼠的脂肪組織及肌肉組織顯著喪失，而另外兩組小鼠尤其是那些缺乏ATGL基因的生長(zhǎng)著腫瘤的小鼠受到保護(hù)而沒(méi)有罹患癌癥相關(guān)性惡病質(zhì)，它們保留了正常的脂肪質(zhì)量而且?guī)缀鯖](méi)有喪失肌肉。這些結(jié)果表明如果開(kāi)發(fā)靶向性地抑制這些脂肪分解酶的抑制劑有可能成為惡病質(zhì)的一種新治療方法[20]。

研究人員檢測(cè)了1800個(gè)KORA群體研究的參與者血樣中163個(gè)代謝產(chǎn)物的濃度。由此產(chǎn)生的代謝譜被用來(lái)進(jìn)行基因組范圍的相關(guān)性研究，以尋找共同的基因突變。研究人員發(fā)現(xiàn)在9個(gè)具有重復(fù)多態(tài)性的基因中，8個(gè)基因（FADS1、ELOVL2、ACADS、ACADM、ACADL、SPTLC3、ETFDH、SLC16A9）的突變位于編碼酶或溶質(zhì)運(yùn)輸者基因的內(nèi)部或周圍，這些基因的功能與相應(yīng)的代謝性狀相匹配，其中包括了脂肪酸β氧化催化酶ACADL。

長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶（ACADL）不但是催化支鏈脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵酶而且在支鏈脂肪酸β-氧化中也起關(guān)鍵作用[21]。ACADL也是線粒體不飽和脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵酶[22]。ACADL造成的脂肪酸代謝紊亂可能會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥[23]。由ACADL不足/缺陷造成的線粒體功能紊亂能夠引起肝臟脂肪變性和肝臟胰島素抗性[24]。對(duì)非肥胖型糖尿病同類小鼠的CD4+T細(xì)胞全基因組芯片表達(dá)分析鑒定發(fā)現(xiàn)Cd55（Daf1）和ACADL可以作為Ⅰ型糖尿病的候選基因[25]。長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝異常病人通常被查出心臟肥大，小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACADL–/–或VLCAD–/–小鼠發(fā)生心臟肥大[26]。在空腹或禁食狀態(tài)下，肝臟和脂肪組織中SIRT3表達(dá)上調(diào)，在SIRT3缺失鼠肝臟中與野生型比較出現(xiàn)較高水平的脂肪酸氧化中間產(chǎn)物和甘油三酯，SIRT3缺失鼠肝臟線粒體中ACADL在42位的賴氨酸被高度乙?；?，在野生型鼠中該位點(diǎn)是去乙?；?，ADACL的高度乙?；蟠蠼档土似涿富钚訹27]。ACADL在前列腺癌癌組織中高表達(dá)且與轉(zhuǎn)移等惡性程度呈正相關(guān)，表現(xiàn)出能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化[28,29]。由上可知，ACADL與脂代謝關(guān)系密切，尤其是肝臟中的脂質(zhì)代謝，對(duì)于ACADL是否能夠在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)生作用，目前還沒(méi)有相關(guān)的研究報(bào)道。

2 脂肪酸代謝抑制劑用于腫瘤的治療

Bonnet et al[31]使用RNAi證明，在HCT116克隆癌細(xì)胞中，消耗脂肪酸合成通路中的酶SCD1、FASN或ACC1，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性，該毒性是可逆的，可以通過(guò)加入外源的脂肪酸來(lái)逆轉(zhuǎn)。當(dāng)耗盡SCD1時(shí)，這種條件依賴的表型變得非常顯著。研究人員使用脂肪酸救援策略來(lái)研究與脂肪酸合成有關(guān)的幾種小分子抑制子。鑒定發(fā)現(xiàn)TOFA可以作為一個(gè)強(qiáng)力的SCD1抑制劑。與FASN和AC抑制劑比較發(fā)現(xiàn)，TOFA所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性較強(qiáng)。采用脂肪酸救援的結(jié)果與之一致。低濃度的細(xì)胞毒性可以被至少兩個(gè)數(shù)量級(jí)的外源油酸鹽所抵消。該研究概述了通路節(jié)點(diǎn)特異性脂肪酸合成抑制劑在脂肪酸合成以及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)之間建立的關(guān)系，也為SCD1作為一個(gè)消滅癌細(xì)胞的潛在有效靶點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

腫瘤細(xì)胞在發(fā)生形態(tài)學(xué)變化之前往往其能量代謝就已經(jīng)發(fā)生了變化，表現(xiàn)為有氧條件下的葡萄糖酵解和脂肪酸氧化代謝大大高于正常細(xì)胞。Bonnet等發(fā)表于cancer cell上的研究（簡(jiǎn)稱glycolysis regulation research，GRR）表明DCA可以通過(guò)解除PDH的磷酸化抑制而激活TCA循環(huán)，通過(guò)電子傳遞和氧化磷酸化使得線粒體內(nèi)部ROS增多，從而引起促凋亡因子的釋放和Kv通道的開(kāi)放，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[31]。1963年Randle等[32]提出葡萄糖-脂肪酸循環(huán)學(xué)說(shuō)，其中心內(nèi)容是：脂肪氧化的增加可以抑制葡萄糖的氧化；同樣，葡萄糖氧化的增加也可以抑制脂肪酸的氧化，兩者之間存在著代謝競(jìng)爭(zhēng)，而競(jìng)爭(zhēng)的交匯點(diǎn)是乙酰輔酶A（乙酰CoA）。ATP作為機(jī)體可利用的能量主要來(lái)自于葡萄糖和脂肪酸的氧化，而乙酰CoA是這兩個(gè)過(guò)程中最后的共同通道。脂肪酸氧化的活躍可造成細(xì)胞內(nèi)乙酰CoA堆積。通過(guò)變構(gòu)作用，乙酰CoA對(duì)丙酮酸脫氫酶產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)減慢和檸檬酸聚集，而檸檬酸又是磷酸果糖激酶的潛在抑制劑，從而使葡萄糖氧化在初始階段即被阻滯。

令人感興趣的是，在GRR研究中，DCA處理后糖酵解和脂肪酸氧化的進(jìn)行大大降低，而且后者的降低相對(duì)于糖酵解更為明顯。因此，如果以脂肪酸氧化途徑上的酶為靶向，比如說(shuō)抑制酯酰肉堿移位酶I/II，或者γ-三甲氨基丁內(nèi)鹽羥化酶（Mildronate的作用靶點(diǎn)，用于心臟疾病的治療），減少細(xì)胞中游離肉毒堿及長(zhǎng)鏈乙酰肉毒堿濃度以抑制肉毒堿依賴性的脂肪酸氧化過(guò)程，因而也可以解除或至少減少乙酰-CoA對(duì)PDH的抑制，從而進(jìn)一步改變腫瘤細(xì)胞的糖代謝途徑，從而實(shí)現(xiàn)與GRR相一致的結(jié)果。根據(jù)已有報(bào)道，二氯乙酸可有效抑制PDH激酶和防止PDH磷酸化，使PDH保持在去磷酸化狀態(tài)，增加丙酮酸氧化。此外，二氯乙酸還可抑制脂肪酸氧化，推測(cè)可能作用于線粒體的乙酰輔酶A穿梭作用，導(dǎo)致丙二酸單酰輔酶A濃度增加，抑制肉堿脂?；D(zhuǎn)移酶及線粒體脂肪酸攝取。臨床研究表明，二氯乙酸增加冠心病病人的左心室每搏輸出量，刺激葡萄糖和乳酸氧化，極顯著地促進(jìn)缺血后心臟作功的恢復(fù)[33]。肉堿脂?；D(zhuǎn)移酶抑制劑etomoxir可抑制肉堿脂?；D(zhuǎn)移酶，減少心肌脂肪酸的攝取，減輕脂肪酸對(duì)PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化[34]。也有報(bào)道哌嗪衍生物包括ranolazine和trimetazidine可以抑制脂肪酸的β氧化，進(jìn)而活化PDH，增加葡萄糖氧化[35]。

作為乳酸脫氫酶抑制劑的3-bromopyruvate可直接抑制丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化，從而阻斷了腫瘤細(xì)胞無(wú)氧糖酵解這條能量供給途徑，其抗腫瘤的臨床前研究已經(jīng)申請(qǐng)了專利。再就上述例子來(lái)說(shuō)，正常細(xì)胞在正常糖分供給情況下，主要由葡糖經(jīng)酵解途徑進(jìn)入TCA循環(huán)，通過(guò)充分氧化而提供充足的能量，因此，作為提供能量的脂肪酸動(dòng)員是相對(duì)比較少的。而腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的情況是，有氧情況下進(jìn)行的終產(chǎn)物為乳酸的糖酵解劇烈，脂肪酸動(dòng)員加劇，乙酰-CoA參加的TCA循環(huán)被抑制。雖然現(xiàn)在還不明確到底是由于TCA循環(huán)被抑制進(jìn)而適應(yīng)性地出現(xiàn)糖酵解劇烈和脂肪酸動(dòng)員加劇，還是由于脂肪酸的過(guò)度動(dòng)員引起線粒體內(nèi)乙酰-CoA濃度升高，從而抑制了TCA循環(huán)，進(jìn)而適應(yīng)性地出現(xiàn)糖酵解劇烈，但是抑制腫瘤細(xì)胞脂肪酸的動(dòng)員，很有可能解除或者減少TCA循環(huán)的抑制。而且這種對(duì)脂肪酸氧化途徑的抑制對(duì)正常細(xì)胞的能量代謝也許影響不大，因?yàn)橹灰欠止?yīng)正常，就足以提供細(xì)胞所需的大部分能量。

脂肪酸的合成和氧化代謝表現(xiàn)為相互制約，不同中間產(chǎn)物引起的生理反應(yīng)也有待進(jìn)一步闡明，因此不能籠統(tǒng)地認(rèn)為抑制脂肪酸合成或者促進(jìn)氧化磷酸化就能夠產(chǎn)生抗腫瘤的作用。對(duì)于DCA，因?yàn)樗荘DK的抑制劑，是否還以某個(gè)或某些脂肪酸代謝途徑上的酶為靶點(diǎn)，還不得而知。

脂肪酸合成對(duì)腫瘤組織有著特殊重要的意義。因此，直接阻斷脂肪酸合成，除了FAS，還有ACC也被考慮在內(nèi)。但遺憾的是，ACC抑制劑TOFA的處理，不但效率很低，而且還會(huì)保護(hù)癌細(xì)胞受到FAS抑制劑的毒害。不過(guò)也正是因?yàn)檫@些研究，才使得丙二酰CoA在誘導(dǎo)凋亡中的作用逐漸清晰，但其究竟是不是通過(guò)抑制CPT-I起作用，如上所述，還不能確定。另外，2005年Wenzel的研究指出在結(jié)腸癌中增強(qiáng)的脂肪酸氧化會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[36]。在預(yù)料之中的是，脂肪酸氧化的加強(qiáng)將導(dǎo)致活性氧分子大量產(chǎn)生，并使得抗凋亡基因BCL-XL表達(dá)下調(diào)，而奇怪的是，先前的研究證實(shí)ACADL的高表達(dá)卻是促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖[29]。

3 小結(jié)與展望

由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在能量代謝上存在明顯的差異，因此根據(jù)這種區(qū)別以能量代謝途徑上的某個(gè)分子作為腫瘤治療的靶點(diǎn)是完全有可能的。以上研究報(bào)道證實(shí)參與脂質(zhì)代謝的新基因不斷被發(fā)現(xiàn)，意味著脂質(zhì)代謝相關(guān)基因異常與多種肝病相關(guān)，而在腫瘤中作為重要的能量來(lái)源底物的脂肪酸代謝研究還并不充分,調(diào)節(jié)肝癌脂肪酸代謝的基因異常研究更是少有報(bào)道，關(guān)于這方面的研究需要進(jìn)一步重視。

[1]Garber K．Energy deregulation:licensing tumors to grow．Science，2006，312（5777）:1158.

[2]Hsu PP，Sabatini DM.Cancer cell metabolism:Warburg and beyond．Cell，2008，134（6）:703.

[3]Bouwman FG，Claessens M，Marleen A，et al.The physiologic effectsofcaloricrestrictionarereflectedintheinvivo adipocyte-enriched proteome of overweight/obese subjects. J Proteome Res，2009，8（12）:5532-5540.

[4]Zhang N，F(xiàn)u ZX，Linke S，et al.The asparaginyl hydroxylase factorinhibitingHIF-1αisanessentialregulatorofmetabolism.Cell Metab，2010，11（5）:364-378.

[5]Teslovich TM，Musunuru K，Smith AV，et al.Biological，clinical，and population relevance of 95 loci for blood lipids.Nature，2010，466（7307）:707-713.

[6]秦波，郭學(xué)強(qiáng)，徐存拴.大鼠再生肝8種細(xì)胞的PPAR γ信號(hào)通路相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄譜預(yù)示脂類代謝活動(dòng).河南科學(xué)，2010，28（7）：786-790.

[7]Bard-Chapeau EA，Li S，Ding J，et al.Ptpn11/Shp2 acts as a tumor suppressor in hepatocellular carcinogenesis.Cancer Cell，2011，19（5）:629-639.

[8]Zhao P，Zhang W，Wang SJ，et al.HAb18G/CD147 promotes cell motility by regulating annexin II-activated RhoA and Rac1 signalingpathwaysinHCCcells.Hepatology，2011，54（6）: 2012-2024.

[9]Ma X，Xu L，Wang S，et al.Deletion of steroid receptor coactivator-3 gene ameliorates hepatic steatosis.J Hepatol，2011，55（2）:445-452.

[10]WhittleAJ，CarobbioS，MartinsL，etal.BMP8Bincreases brown adipose tissue thermogenesis through both central and peripheral actions.Cell，2012，149（4）:871-885.

[11]Nikolaou K，Tsagaratou A，Eftychi C，et al.Inactivation of the deubiquitinase CYLD in hepatocytes causes apoptosis，inflammation，fibrosis，and cancer.Cancer Cell，2012，21（6）:738-750.

[12]Min HK，Kapoor A，F(xiàn)uchs M，et al.Increased hepatic synthesis and dysregulation of cholesterol metabolism is associated with the severity of nonalcoholic fatty liver disease.Cell Metab，2012，15（5）:665-674.

[13]Tomita K，Suzuki T，Oshikawa T，et al.p53/p66Shc-mediated signaling contributes to the progression of nonalcoholic steatohepatitis in humans and mice.Hepatology，2012，57（4）:837-843.

[14]Ichimura A，Hirasawa A，Poulain-Godefroy O，et al.Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human.Nature，2012，483（7389）:350-354.

[15]Bradfield JP，Taal HR，Timpson NJ，et al.A genome-wide association meta-analysis identifies new childhood obesity loci.Nat Genet，2012，44:526-531.

[16]Zhou LK，Xu L，Ye J，et al.Cidea promotes hepatic steatosis by sensing dietary fatty acids.Hepatology，2012，56（1）:95-107.

[17]KeAW，ShiGM，ZhouJ，etal.Roleofoverexpressionof CD151 and/or c-Met in predicting prognosis of hepatocellular carcinoma.Hepatology，2009，49（2）:491-503.

[18]Shi GM，Ke AW，Zhou J，et al.CD151 modulates expression of matrix metalloproteinase 9 and promotes neoangiogenesis and progressionofhepatocellularcarcinoma.Hepatology，2010，52（1）:183-196.

[19]Ke AW，Shi GM，Zhou J，et al.CD151 amplifies signaling by integrin α6β1 to PI3K and induces the epithelial-mesenchymal transitioninHCCcells.Gastroenterology，2011，140（5）: 1629-41.e15.

[20]Das SK，Eder S，Schauer S，et al.Adipose triglyceride lipase contributestocancer-associatedcachexia.Science，2011，333（6039）:233-238.

[21]Ronald JA，Simone Denis W，Ruiter J，et al.2，6-dimethylheptanoyl-CoAisaspecicsubstrateforlong-chainacyl-CoA dehydrogenase（LCAD）:evidence for a major role of LCAD in branched-chainfattyacidoxidation.BiochimicaBiophysica Acta，1998，1393:35-40.

[22]Weiping Le，Azfar S，Abbas，et al.Long-chain acyl-CoA dehydrogenase is a key enzyme in the mitochondrial β-oxidation of unsaturated fatty acids.Biochimica Biophysica Acta，2000，1485: 121-128.

[23]Clark-Taylor T，Benjamin E，Clark-Taylor.Is autism a disorder of fatty acid metabolism Possible dysfunction of mitochondrial b-oxidationbylongchainacyl-CoAdehydrogenase.Med Hypot，2004，62:970-975.

[24]Zhang DY，Liu ZX，Choi CS，et al.Mitochondrial dysfunction due to long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency causes hepaticsteatosisandhepaticinsulinresistance.PNAS，2007，104（43）:17075-17080.

[25]Irie J，Reck B，Wu YH，et al.Genome-wide microarray expression analysis of CD4+T cells from nonobese diabetic congenic mice identifies Cd55（Daf1）and acadl as candidate genes for type 1 diabetes.J Immunol，2008，180:1071-1079.

[26]Cox KB，Liu J，Tian LQ，et al.Cardiac hypertrophy in mice with long-chain acyl-CoA dehydrogenase or very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.Lab Invest，2009，89:1348-1354.

[27]Hirschey MD，Shimazu T，Goetzman E，et al.SIRT3 regulates fatty acid oxidation via reversible enzyme deacetylation.Nature，2010，464（7285）:121-125.

[28]Xie BX，Zhang H，Yu L，et a1.The radiation response of androgen-refractory prostate cancer cell line C4-2 derived from androgen-sensitive cell line LNCaP.Asian J Androl，2010，12（3）:405-414.

[29]Xie BX，Zhang H，Wang J，et a1.Analysis of differentially expressed genes in LNCaP prostate cancer progression model.J Androl，2011，32:170-182.

[30]Mason P，Liang B，Carter K，et a1.SCD1 inhibition causes cancer cell death by depleting mono-unsaturated fatty acids.PLoS One，2012，7（3）:e33823.

[31]Bonnet S，Archer SL，Allalunis-Turner J，et al.A mitochondria-K+channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis andbinhibits cancer growth.Cancer Cell，2007，11:37-51.

[32]Randle PJ，Garland PB，Hales CN，et al.The glucose fatty acid cycle:its role in insulin sensitivity and metabolic disturbance of diabetes mellitus.Lancet，1963，1:785-789.

[33]Wahr JA，Childs KF，Bolling SF.Dichloroacetate enhances myocardialfunctionalandmetabolicrecoveryfollowingglobal ischemia.J Cardiaothor Vascular Anesth，1994，8:192-197.

[34]Schwartz GG，Greyson C，Wisneski JA，et al.Inhibition of fatty acid metabolism alters myocardial high-energy phosphates in vivo.Am J Physiol，1994，267:224-231.

[35]Clarke B，Wyatt KM，McCormack JG.Ranolazine increases active pyruvate dehydrogenase in perfused normoxic rat hearts:Evidence for an indirect mechanism.J Mol Cell Cardiol，1996，28: 341-350.

[36]Wenzel U，Nickel A，Daniel H.Increased carnitine-dependent fatty acid uptake into mitochondria of human colon cancer cells induces apoptosis.J Nutr，2005，135（6）:1510-1514.

（收稿：2014-04-18）

（校對(duì)：張駿飛）

Genetic and metabolic abnormalities exist in malignant transformation.Recent studies suggest that some new genes，suchasALDOC，TUBB5，ANXA2，F(xiàn)ABP4，ApoA1andAOP1，CIDE’sfamily，ATGLandHSL，ACADL，SCD1，F(xiàn)ASNor ACC1，and so on，are related to hepatic lipid metabolism and play some roles in the hepatocarcinogenesis.Some molecules in these genes might be the targets for tumor therapy in the future.

Hepatoma；Lipid metabolism；New gene

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.032

100069北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院北京市肝病研究所

謝棒祥，男，42歲，理學(xué)博士，副研究員E-mail: yhx7201@126.com

樸正福，E-mail:zfpiao88@126.com

由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在能量代謝上存在明顯的差異，因此根據(jù)這種區(qū)別以能量代謝途徑上的某個(gè)分子作為腫瘤治療的靶點(diǎn)是完全有可能的。

Hepatocarcinogenesis and new genes that related to hepatic lipid metabolismXie Bangxiang，Piao Zhengfu.Institute of Liver Disease，Youan Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069，China