非選擇性β受體拮抗劑在肝硬化門靜脈高壓患者中的合理應(yīng)用

涂傳濤綜述，王吉耀審校

·綜述·

非選擇性β受體拮抗劑在肝硬化門靜脈高壓患者中的合理應(yīng)用

涂傳濤綜述，王吉耀審校

曲張靜脈出血是肝硬化門靜脈高壓患者最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。近三十余年來，盡管對其治療取得了進(jìn)展，但其相關(guān)病死率仍達(dá)15%～20%左右。不僅如此，曲張靜脈出血常導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步的惡化，也是誘發(fā)肝硬化其他并發(fā)癥的共同啟動因素。因此，預(yù)防曲張靜脈首次出血與再出血是提高失代償期肝硬化和食管曲張靜脈患者生存率的重要措施。非選擇性β受體阻滯劑（nonselective beta-blockers,NSBB）因具有明確地降低肝靜脈壓力剃度的作用，被推薦用于預(yù)防曲張靜脈首次出血和再出血。盡管該類藥物具有耐受性好、口服方便和經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的優(yōu)點(diǎn)，但在使用過程中因存在副作用和潛在的不良作用，一般推薦應(yīng)有選擇地用于那些高危的曲張靜脈患者。

肝硬化；門靜脈高壓；曲張靜脈出；血β受體阻滯劑

肝硬化是由各種病因長期作用于肝臟引起慢性炎癥壞死與纖維化進(jìn)展的必然結(jié)局，其典型的特征是纖維間隔包繞的再生結(jié)節(jié)形成以及正常肝臟結(jié)構(gòu)被假小葉替代，同時導(dǎo)致了肝臟血管結(jié)構(gòu)的明顯扭曲變形[1]。這些結(jié)構(gòu)與功能的改變最終導(dǎo)致門靜脈高壓的形成，門靜脈高壓是肝硬化最主要的并發(fā)癥，其特征性的臨床表現(xiàn)是門-體側(cè)支循環(huán)的建立，其中胃食管曲張靜脈形成是最重要的側(cè)支循環(huán)。曲張靜脈出血（variceal hemorrhage）是肝硬化門靜脈高壓最常見的和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2，3]。近三十余年來，盡管曲張靜脈出血的治療取得了一些進(jìn)展，但目前曲張靜脈出血所致的死亡率仍高達(dá)20%左右[2，3]，此外，曲張靜脈出血不僅導(dǎo)致肝功能的進(jìn)一步惡化，而且是誘發(fā)肝硬化其它并發(fā)癥（如：自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等）形成的共同啟動因素[3]。因此，防治曲張靜脈和曲張靜脈出血是改善肝硬化預(yù)后的關(guān)鍵[3～5]。就藥物治療而言，非選擇性β受體阻滯劑（non-selective beta blockade，NSBB）具有明確地降低門靜脈壓力的作用，并且NSBB具有使用安全、經(jīng)濟(jì)、有效及口服方便等優(yōu)點(diǎn)，作為預(yù)防曲張靜脈首次出血和再出血一線治療措施[1，5]。然而，近年的研究提示我們在失代償期肝硬化患者中應(yīng)用NSBB仍需慎重，對合并難治性腹水或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）者應(yīng)禁用[6～9]。如何正確合理的應(yīng)用NSBB是臨床醫(yī)師經(jīng)常面對的問題。本文就NSBB在肝硬化門靜脈高壓患者中應(yīng)用的基本觀點(diǎn)與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NSBB應(yīng)用于門靜脈高壓治療的理論基礎(chǔ)

門靜脈壓力的升高是曲張靜脈形成與破裂出血的始動因素，臨床上通常以肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）來間接反映門靜脈的壓力，HVPG既為肝靜脈楔壓與自由肝靜脈壓力之差。門靜脈高壓通過界定為HVPG超過5mmHg[1，5]。測定HVPG可預(yù)測曲張靜脈形成和破裂的風(fēng)險，對于HVPG不超過10mmHg的肝硬化患者，極少形成曲張靜脈；只有當(dāng)HVPG超過12mmHg，才會發(fā)生曲張靜脈破裂出血[10，11]。因此，藥物治療的目標(biāo)就是將HVPG降低到有臨床意義的臨界值以內(nèi)，NSBB血流動力學(xué)應(yīng)答通常定義為藥物治療后HVPG絕對值低于12mmHg或經(jīng)過1～3月治療后較基線水平下降至少20%[12～16]。

NSBB降低門靜脈壓力的作用機(jī)制在于[16，17]：①主要通過對β2受體阻滯，促進(jìn)脾動脈為主的內(nèi)臟動脈的收縮，從而降低門靜脈血流量；②其次通過對β1受體阻滯降低心輸出量和反射性引起脾動脈收縮，降低門靜脈血流量；③此外，β受體阻滯劑還通過對門靜脈側(cè)支循環(huán)的直接效應(yīng)，降低胃食管側(cè)支循環(huán)血流量和防止門-體分流的進(jìn)一步發(fā)展。正是因為門靜脈壓力的降低在很大程度上歸因于拮抗了β2受體的作用，所以NSBB優(yōu)于選擇性β受體阻滯劑。臨床常用于治療門靜脈高壓的NSBB主要包括普萘洛爾、納多洛爾和噻嗎洛爾(timolol)。近年來卡維地洛應(yīng)用引人注目，因為其同時具有內(nèi)源性拮抗α1腎上腺素能受體的作用，從而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)，使門靜脈壓力下降的幅度更大[1，17]。

此外，近年研究發(fā)現(xiàn)NSBB還能降低SBP的發(fā)生率，這可能與其改善腸黏膜通透性和抑制腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)位有關(guān)[9，17]。

2 NSBB預(yù)防曲張靜脈首次出血

在初診的代償期肝硬化患者中，30～40%存在曲張靜脈，失代償期肝硬化患者則高達(dá)60%[2，16]。最初沒有曲張靜脈的肝硬化患者，每年大約5～10%出現(xiàn)新的曲張靜脈[2]，曲張靜脈一旦形成就會由小變大，每年5～30%發(fā)生曲張靜脈進(jìn)展[5，18]；大的曲張靜脈最終出現(xiàn)破裂出血，未經(jīng)處理的患者2年內(nèi)發(fā)生曲張靜脈破裂出血者為8～35%。曲張靜脈的大小、內(nèi)鏡下見紅色征、進(jìn)展期肝?。–hild-Pugh分級B或C級）、酒精性肝硬化以及HVPG明顯升高是預(yù)測曲張靜脈出血的高危因素[2，5，19]，通常聯(lián)合應(yīng)用這些指標(biāo)來評估曲張靜脈出血的風(fēng)險。據(jù)最近的一項研究表明：曲張靜脈的大小是預(yù)測曲張靜脈破裂出血的最好指標(biāo)，小的曲張靜脈（＜5mm）患者在2年內(nèi)出現(xiàn)破裂出血的發(fā)生率大約為7%，而大的靜脈曲張患者則增加到30%[20]。

基于曲張靜脈形成、進(jìn)展與出血的自然進(jìn)程及臨床病程，初級預(yù)防應(yīng)達(dá)到三個目的：①防止曲張靜脈的形成；②阻止小的曲張靜脈向大的曲張靜脈進(jìn)展；③預(yù)防中等-大的曲張靜脈破裂出血。

NSBB在防止曲張靜脈的形成和阻止小的曲張靜脈向大的曲張靜脈進(jìn)展方面，目前尚無明確結(jié)論。Merkel et al[21]報道的一項臨床研究證實(shí)失代償期肝硬化患者在出現(xiàn)小的曲張靜脈形成時，開始給予納多洛爾治療對預(yù)防首次出血是有利的。但Groszmann et al[22]報道的一項RCT研究結(jié)果未能證實(shí)NSBB在預(yù)防曲張靜脈進(jìn)展方面的有益作用，該研究對肝硬化和門靜脈高壓（定義為HVPG≥6mmHg）患者隨機(jī)分別應(yīng)用TimoloI（n=108）或安慰劑（n=105）治療，平均隨訪54.9月，發(fā)現(xiàn)兩組曲張靜脈進(jìn)展的發(fā)生率并無差異（噻嗎洛爾組為39%，安慰劑組40%，P=0.89），但噻嗎洛爾組副作用明顯高于安慰劑組（18%vs.6%，P=0.006）。因此，在目前臨床實(shí)踐中不推薦NSBB應(yīng)用于防止曲張靜脈的形成與進(jìn)展[3，23]。當(dāng)然，對于具有出血高危因素的小的曲張靜脈應(yīng)開始給予NSBB治療[23]。但必須強(qiáng)調(diào)的是：在此階段針對肝硬化潛在的病因進(jìn)行治療對防止門靜脈高壓形成以及阻止其相關(guān)的臨床并發(fā)癥尤為關(guān)鍵[24，25]。

NSBB是預(yù)防首次出血的基石與一線治療措施，主要選擇性應(yīng)用于中等或大的靜脈曲張的肝硬化患者，其有效性得到了許多臨床試驗的證實(shí)[3，5]。綜合已往的與安慰劑對照的普萘洛爾或納多洛爾預(yù)防首次出血的多項臨床對照試驗報道資料，可以得出一些基本結(jié)論：①在隨訪的第1年內(nèi)（出血的高危險時段），應(yīng)用NSBB者與安慰劑相比明顯降低了出血危險性（0～18%vs.12～30%）。在隨后的2年隨訪中，NSBB的益處更加明顯，使出血率從25%下降到15%[16]。②與安慰劑相比，NSBB降低曲張靜脈首次出血的風(fēng)險達(dá)45～50%，使絕對風(fēng)險下降10%（95%CI:-16～-5%），這意味著用NSBB治療10人能避免一人發(fā)生出血，即需要治療人數(shù)（number needed to treat，NNT）為10[26]。③總體生存優(yōu)勢在各研究報道中還不一致，應(yīng)用NSBB治療者1年總生存率為76～95%，而安慰劑治療者為66～89%。然而，在死亡的患者中，因曲張靜脈出血直接導(dǎo)致死亡的，在NSBB治療組低于安慰劑治療組（分別為30%vs.50%）。近期研究提示，與普萘洛爾相比較，卡維地洛降低HVPG的幅度更大（-12%vs.-19%），并且卡維地洛更易達(dá)到血流動力學(xué)應(yīng)答，即使是對普萘洛爾無應(yīng)答的患者[27]。

因此，藥物治療是預(yù)防曲張靜脈首次出血的重要方法，NSBB為首選藥物。而單獨(dú)應(yīng)用擴(kuò)血管藥物如5-單硝酸異山梨酯（isosorbide 5-mononitrate，ISMN）未證實(shí)是有效的。在應(yīng)用NSBB的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類，在理論上講應(yīng)該能提高療效。然而，大規(guī)模隨機(jī)對照研究表明：NSBB聯(lián)合ISMN應(yīng)用在預(yù)防首次出血率和降低死亡率方面并不優(yōu)于單用NSBB，并且聯(lián)合治療更易出現(xiàn)低血壓這一副作用[3]。也沒有足夠的證據(jù)表明NSBB聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用NSBB，故不推薦藥物聯(lián)合預(yù)防曲張靜脈首次出血。

與NSBB預(yù)防首次出血相比，內(nèi)鏡套扎（endoscopic band ligation，EBL）治療的出血率低于或相當(dāng)于NSBB治療，但兩者死亡率無差異[3，28]。早期的一項多中心RCT研究比較了卡維地洛（n=77）與EBL治療（n=75）在預(yù)防首次出血方面的療效，認(rèn)為卡維地洛組首次出血率低于EBL治療組（為10%vs.23%，P=0.04），但兩治療組在總體死亡率和出血相關(guān)的死亡率無差異[29]。近期另一項多中心RCT研究則提示：與EBL治療組（n=86）相比，卡維地洛治療組（n=82）在降低首次出血率方面的優(yōu)勢并不明顯（為8.5%vs.6.9%用高昂，少數(shù)會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至是致死性[28]?；诖?，臨床上多首選相對安全的、經(jīng)濟(jì)的、有效的NSBB治療，對于存在使用NSBB禁忌癥或因嚴(yán)重副作用不能耐受的，以及不能獲得血流動力學(xué)應(yīng)答的患者，才考慮應(yīng)用EBL治療[3，5，28]。

3 NSBB預(yù)防曲張靜脈再出血

食管曲張靜脈首次出血控制后，仍存在較高的再出血風(fēng)險。未經(jīng)處理的患者，1年內(nèi)再出血的發(fā)生率達(dá)60%～70%[31]，這些患者的死亡率達(dá)20%～35%[32]。另有文獻(xiàn)報道6周內(nèi)的早期再出血率為30%～40%，晚期再出血（指出血發(fā)生第6周以后）的發(fā)生率為32%～84%，平均為59%，長期死亡率為4%～78%（平均為46%）[26]。正是因為存在這種高風(fēng)險，必須盡早采取有效措施預(yù)防再出血發(fā)生[23]。

NSBB治療是預(yù)防再出血的主要措施之一，臨床上以普萘洛爾和納多洛爾最常用，他們均具有中度降低門靜脈壓力的作用，能使HVPG下降大約15%。既往的觀察研究和RCT研究表明，藥物治療后HVPG低于12mmHg或較基礎(chǔ)水平下降超過20%與再出血的風(fēng)險顯著降低有關(guān)[15]。NSBB長期治療的安全性與有效性被很多RCT研究證實(shí)[3]。Meta分析顯示NSBB預(yù)防再出血的優(yōu)勢在于：降低再出血率（NSBB組與安慰劑組分別為：42%vs.63%），再出血相對危險和絕對危險分別下降33%和21%，為了預(yù)防1例再出血患者，需要服β受體阻滯劑的患者數(shù)（NNT）為4.76，降低死亡率（NSBB組與對照組分別為：20%vs.27%）[26]。然而，在接受NSBB治療的患者中大約35～40%的獲得血流動力學(xué)達(dá)標(biāo)。此外，據(jù)一項研究報道在最初NSBB治療有效的患者中，40%的患者在經(jīng)過2～3年治療隨訪后將失去作用[33]。普萘洛爾治療期間患者發(fā)生再出血的危險因素包括：存在肝癌、依從性差和繼續(xù)飲酒者。在最初治療的1月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)低門靜脈壓力的似乎是一個重要的預(yù)測因素。當(dāng)然門靜脈血流動力學(xué)測定是預(yù)測療效重要的因素，對血流動力學(xué)良好應(yīng)答的患者，再出血的危險顯著降低。因此，根據(jù)HVPG的應(yīng)答來指導(dǎo)NSBB的應(yīng)用似乎具有合理性。

NSBB聯(lián)合ISMN治療已顯示比單用NSBB有進(jìn)一步降低門靜脈壓力的作用，這是因為ISMN可作為肝內(nèi)一氧化氮（NO）的供體，NO的擴(kuò)張血管作用導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力和門體側(cè)支血管阻力下降，從而反過來改善肝臟血流量和降低門靜脈壓力[34，35]。然而，臨床實(shí)踐中NSBB聯(lián)合ISMN治療與單一普萘洛爾治療相比，并不能降低再出血率和改善生存率。

NSBB聯(lián)合ISMN治療在改善生存率和降低再出血率的有效性方面與內(nèi)鏡下硬化劑治療類似，NSBB聯(lián)合硬化劑治療似乎并不優(yōu)于內(nèi)鏡下硬化劑治療或NSBB任一單獨(dú)治療。Meta分析表明EBL聯(lián)合NSBB治療，在控制再出血方面優(yōu)于NSBB或EBL單獨(dú)治療，但對總的生存率而言無差異[3，5]。因此，目前多推薦EBL聯(lián)合藥物（NSBB＋I(xiàn)SMN）預(yù)防曲張靜脈再出血[3]。

4 應(yīng)用NSBB的注意事項

4.1 禁忌癥與副作用應(yīng)用NSBB前必需應(yīng)掌握藥物的禁忌證，在NSBB應(yīng)用過程中要密切監(jiān)測藥物的副作用。約15%的患者存在使用NSBB的禁忌證，包括竇性心動過緩、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、充血性心力衰竭、低血壓、房室傳道阻滯、胰島素依賴性糖尿病、肝硬化合并難治性腹水等。16%～20%患者在使用NSBB時出現(xiàn)藥物副作用，其中6%～12%的患者因嚴(yán)重的副作用而被迫終止治療[4，22]。NSBB可引起心源性和非心源性的副作用，心源性副作用大多與β1受體抑制后導(dǎo)致心輸出量下降有關(guān)[17，22]。文獻(xiàn)報道NSBB主要副作用包括：低血壓、氣急、精神癥狀（如抑郁）、心動過緩、支氣管痙攣、陽痿、雷諾現(xiàn)象等，也正是因為禁忌癥與副作用的問題，在中等或大的曲張靜脈患者中真正應(yīng)用NSBB預(yù)防首次出血的為6%～22%[17，22]。

4.2 臨床治療的時間窗近期的研究提示NSBB應(yīng)用于進(jìn)展期肝病，僅在特定的臨床窗口期是有效的。在窗口期之外，如肝硬化早期可能無效，反而增加了副作用，在肝硬化進(jìn)展期也存在潛在的有害作用[9，17]。需要強(qiáng)調(diào)的是，進(jìn)展期肝硬化存在特殊血流動力學(xué)機(jī)制，其有效循環(huán)血容量和動脈血壓的維持依賴于交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，NSBB對這種代償性血流動力學(xué)的打破可能會降低平均動脈壓和心輸出量，導(dǎo)致一些患者生存期下降[17，22]。由于卡維地洛對心輸出量和平均動脈壓的影響更大，其導(dǎo)致心源性副作用多于普萘洛爾，不僅如此，卡維地洛還會導(dǎo)致血容量增加、體重增加和加劇業(yè)已存在的腹水[22]。對151例肝硬化合并難治性腹水患者應(yīng)用NSBB治療的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)NSBB治療組的生存率更低[6]，NSBB治療同時增加了肝硬化難治性腹水患者因放腹水誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙[7]，晚近的研究提示，肝硬化合并SBP患者在接受NSBB治療后，其血流動力學(xué)失代償發(fā)生率增加、住院天數(shù)延長、發(fā)生肝腎綜合癥及急性腎損傷的風(fēng)險增加[9]。因此，對于進(jìn)展期肝硬化合并難治性腹水或SBP患者應(yīng)禁忌應(yīng)用NSBB。

4.3 劑量與療程從小劑量開始，逐漸增加劑量直至能耐受的最大劑量或至靜息狀態(tài)下的心率為50～60次/分，隨后按此劑量長期維持治療。在維持過程中注意檢測心率并根據(jù)心率變化及時調(diào)整劑量，避免陡然中止治療，否則會引起心絞痛、心肌梗死等嚴(yán)重不良事件，甚至猝死。

4.4 應(yīng)答監(jiān)測并非所有的患者均是有效，臨床應(yīng)用過程中必須加強(qiáng)對患者藥物應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。最好監(jiān)測HVPG，達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)是治療后HVPG下降至12mmHg以下或從基線水平下將至少20%[3，15]。若不能測HVPG，則使靜息時心率下降到基礎(chǔ)心率的75%或靜息時心率達(dá)50～60次/分才能達(dá)到預(yù)防出血的目標(biāo)[3，15]。在治療的患者中，能獲得良好血流動力學(xué)應(yīng)答的占20～35%。因為HVPG測定是有創(chuàng)的，需要專門設(shè)備和專業(yè)人員，多次監(jiān)測的醫(yī)從性差，以及費(fèi)用高昂，臨床上不能普及。探索無創(chuàng)的、經(jīng)濟(jì)的、重復(fù)性好的監(jiān)測指標(biāo)具有重要的臨床價值。

5 小結(jié)與展望

預(yù)防曲張靜脈首次出血與再出血是提高肝硬化失代償期和食管曲張靜脈患者生存率的重要措施。NSBB不僅能確切的降低HVPG的作用，而且具有耐受性好、口服方便以及經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等優(yōu)點(diǎn)，因此，在目前的臨床實(shí)踐與指南中被推薦為預(yù)防曲張靜脈首次出血和再出血首選措施。當(dāng)然，在應(yīng)用過程中不僅要把握NSBB應(yīng)用的指針與禁忌癥，而且還得密切監(jiān)測藥物治療的應(yīng)答性與副作用。在目前的臨床實(shí)踐中，如何進(jìn)一步普及并優(yōu)化NSBB在肝硬化曲張靜脈患者中應(yīng)用，如何通過無創(chuàng)方法精準(zhǔn)的監(jiān)測藥物的應(yīng)答性，以及探索最佳治療時間窗是未來著力解決的問題。

[1]Tsochatzis EA，Bosch J，Burroughs AK.Liver cirrhosis.Lancet，2014，383（9930）:1749-1761.

[2]Reverter E，Tandon P，Augustin S，et al.A MELD-based model todetermineriskofmortalityamongpatientswithacute variceal bleeding.Gastroenterology，2014，146（2）:412-419.

[3]Turon F，Casu S，Hernández-Gea V，et al.Variceal and other portalhypertensionrelatedbleeding.BestPractResClin Gastroenterol，2013，27（5）:649-664.

[4]Garcia-Tsao G，Bosch J.Management of varices and variceal

[5]O'Brien J，Triantos C，Burroughs AK.Management of varices in patients with cirrhosis.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10（7）:402-412.

[6]Serste T，Melot C，F(xiàn)rancoz C，et al.Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites.Hepatology，2010，52（3）:1017-1022.

[7]Serste T，F(xiàn)rancoz C，Durand F，et al.Beta-blockers cause paracentesis-inducedcirculatorydysfunctioninpatientswith cirrhosis and refractory ascites:a cross-over study.J Hepatol，2011，55（4）:794-799.

[8]Hernández-Gea V，Aracil C，Colomo A，et al.Development of ascites in compensated cirrhosis with severe portal hypertension treated with β-blockers.Am J Gastroenterol，2012，107（3）: 418-427.

[9]Mandorfer M，Bota S，Schwabl P，et al.Non-selective β Blockersincreaseriskforhepatorenalsyndromeanddeathin patientswithcirrhosisandspontaneousbacterialperitonitis. Gastroenterology，2014 Mar 12.doi:10.1053/j.gastro.2014.03.005.

[10]Albillos A，Banares R，González M，et al.Value of the hepatic venous pressure gradient to monitor drug therapy for portal hypertension:a meta-analysis.Am J Gastroenterol，2007，102（5）: 1116-1126.

[11]Ripoll C，Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，et al.Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients withcompensatedcirrhosis.Gastroenterology，2007，133（2）: 481-488.

[12]Merkel C，BolognesiM，Sacerdoti D，et al.The hemodynamic responsetomedicaltreatmentofportalhypertensionasa predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis.Hepatology，2000，32（5）:930-934.

[13]Vorobioff JD，Groszmann RJ.Hepatic venous pressure gradient measurement in pre-primary and primary prophylaxis of variceal hemorrhage.Ann Hepatol，2013，12（1）:22-29.

[14]Villanueva C，Aracil C，Colomo A，et al.Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-termoutcome in primary prophylaxis of variceal bleeding.Gastroenterology，2009，137（1）:119-128.

[15]D’Amico G，Garcia-Pagan JC，Luca A，et al.HVPG reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis.A systematic review.Gastroenterology，2006，131（5）:1611-1624.

[16]Zhang C，Thabut D，Kamath PS，et al.Oesophageal varices in cirrhotic patients:from variceal screening to primary prophylaxis of the first oesophageal variceal bleeding.Liver Int，2011，31（1）:108-119.

[17]Ge PS，Runyon BA.The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis.J Hepatol，2014，60（3）:643-653.

[18]Merli M，Nicolini G，Angeloni S，et al.Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients.J Hepatol，2003，38（3）:266-272.

[19]Kim JN，Sohn KM，Kim MY，et al.Relationship between the hepatic venous pressure gradient and first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis:a multicenter retrospective study in Korea.Clin Mol Hepatol，2012，18（4）:391-396.

[20]Turnes J，Garcia-Pagan JC，Abraldes JG，et al.Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleedinginpatientswithcirrhosis.AmJGastroenterol，2006，101（3）:506-512.

[21]Merkel C，Marin R，Angeli P，et al.A placebo-controlled clinical trailof nadololintheprophylaxisofgrowthofsmall esophageal varices in cirrhosis.Gastroenterology，2004，127（2）: 476-484.

[22]Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al.Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis.N Engl J Med，2005，353（21）:2254-2261.

[23]Franchis R；Baveno V Faculty.Revising consensus in portal hypertension:report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.J Hepatol，2010，53（4）:762-768.

[24]Manolakopoulos S，Triantos C，Theodoropoulos J，et al.Antiviral therapy reduces portal pressure in patients with cirrhosis duetoHBeAg-negativechronichepatitisBandsignificant portal hypertension.J Hepatol，2009，51（3）:468-474.

[25]Bruix J，Poynard T，Colombo M，et al.Maintenance therapy withpeginterferon alfa-2b does not prevent hepatocellular carcinoma in cirrhoticpatients with chronic hepatitis C.Gastroenterology，2011，140（7）:1990-1999.

[26]Franchis R，Dell'Era A，Iannuzzi F.Diagnosis and treatment of portal hypertension.Dig Liver Dis，2004，36（12）:787-798.

[27]Reiberger T，Ulbrich G，F(xiàn)erlitsch A，et al.Carvedilol for primary prophylaxisofvaricealbleedingincirrhoticpatientswith haemodynamic non-response to propranolol.Gut，2013，62（11）: 1634-1641.

[28]Burroughs AK，Tsochatzis EA，Triantos C.Primary prevention of varicealhaemorrhage:apharmacologicalapproach.JHepatol，2010，52（6）:946-948.

[29]Tripathi D，F(xiàn)erguson JW，Kochar N，et al.Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed.Hepatology，2009，50（3）:825-833.

[30]ShahHA，AzamZ，RaufJ，etal.Carvedilolvs.esophageal variceal band ligation in the primary prophylaxis of variceal hemorrhage:Amulticentrerandomizedcontrolledtrial.J Hepatol，2014，60（4）:757-764.

[31]Graham DY，Smith JL.The course of patients after variceal hemorrhage.Gastroenterology，1981，80（4）:800-809.

[32]BendtsenF，KragA，MallerS.Treatmentofacutevariceal bleeding.Dig Liver Dis，2008，40（5）:328-336.

[33]Augustin S，Gonzalez A，Badia L，et al.Long-term followup of hemodynamicresponderstopharmacologicaltherapyafter variceal bleeding.Hepatology，2012，56（2）:706-714.

[34]Merkel C，F(xiàn)inucci G，Zuin R，et al.Effects of isosorbide dinitrate on portal hypertension in alcoholic cirrhosis.J Hepatol，1987，4（2）:174-180.

[35]Escorsell A，F(xiàn)eu F，Bordas JM，et al.Effects of isosorbide-5-mononitrate on variceal pressure and systemic and splanchnic haemodynamics in patients with cirrhosis.J Hepatol，1996，24（4）:423-429.

（收稿：2014-03-05）

（校對：張駿飛）

Insight into the rational use of nonselective beta-blockers in cirrhotic patients with portal hypertension

Tu Chuantao, Wang Jiyao.Department of Gastroenterology and Hepatology,Institute of Liver diseases，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University, Shanghai 200032,China

It is well established that variceal hemorrhage is one of the most common and severe complications in patients with liver cirrhosis and portal hypertension.Despite the advances in the last three decades in its treatment,mortality from variceal bleeding is still around 15%～20%.Moreover，variceal bleeding often leads to deterioration of liver functions.Furthermore，it is a common trigger for other complications of liver cirrhosis.Therefore,primary and secondary preventions of variceal hemorrhageare important strategy for improving the survival in patients with decompensated liver cirrhosis and esophageal varices.Nonselective beta-blockers（NSBB）have been shown to reduce the hepatic venous portal pressure gradient and are recommended for the preventionofthefirstvaricealhemorrhageandrebleeding.TheadvantagesofNSBBtherapyaregoodtolerance，oral administrationand lowcost.However,the indication of NSBB should be limited to patientswith a high risk of variceal bleeding because of the potential side effects of the therapy.

Cirrhosis；Portal hypertension；Variceal hemorrhage Non-selective beta blockade

200032上海市復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科/上海市肝病研究所

涂傳濤，男，43歲，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事慢性肝病基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:tu.chuantao@zs-hospital.sh.cn

王吉耀，E-mail:wang.jiyao@zs-hospital.sh.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.031