同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)研究進(jìn)展

趙翠萍 趙可寧

(南京中醫(yī)藥大學(xué)2011級碩士研究生，江蘇 南京 210029)

同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)研究進(jìn)展

趙翠萍 趙可寧△

(南京中醫(yī)藥大學(xué)2011級碩士研究生，江蘇 南京 210029)

流產(chǎn)，習(xí)慣性；中醫(yī)病因和病機(jī)；中西醫(yī)結(jié)合療法；綜述

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產(chǎn)[1]，是育齡婦女的常見病，約占生育期婦女的5%。目前RSA分為2種類型：非免疫型RSA及免疫型RSA，免疫型RSA又可分為自身免疫型RSA和同種免疫型RSA(發(fā)病率約占50%)[2]。同種免疫性RSA病因復(fù)雜，近年研究多認(rèn)為其與母胎界面多種免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子比例失調(diào)有關(guān)，治療上臨床多采用淋巴細(xì)胞主動免疫治療及靜脈注射丙種球蛋白以提高妊娠成功率。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病以脾腎兩虛多見，尤以腎虛為主，治療大法有補(bǔ)腎健脾法、補(bǔ)腎健脾寧心法、補(bǔ)腎健脾活血法及補(bǔ)腎益氣法等，雙向調(diào)節(jié)人體免疫功能，取得良好效果?，F(xiàn)對近年來中西醫(yī)方面研究進(jìn)展進(jìn)行歸納、整理如下。

1 病因病機(jī)

1.1 中醫(yī)病因病機(jī) 根據(jù)RSA的癥狀，可歸屬為中醫(yī)學(xué)之滑胎、數(shù)墮胎的范疇。隋·巢元方在《諸病源候論》提出“妊娠數(shù)墮胎候”，首次明確了數(shù)墮胎的概念?！短绞セ莘健分小皯烟?shù)落而不結(jié)實者”，“此是子宮虛冷所致”，明確提出滑胎病位在“胞宮”，病因為“虛冷”。宋·陳自明《婦人大全良方》提出“若氣血虛損者，子臟為風(fēng)寒所苦，則氣血不足，故不能養(yǎng)胎，所以數(shù)墮胎也?！睘楹笫泪t(yī)家研究RSA奠定了理論基礎(chǔ)。

夏桂成教授[3]認(rèn)為，導(dǎo)致本病的主要因素是心腎不交，尤以腎虛為前提；李光榮[4]提出，脾腎虛弱，氣血不足，血瘀損胎而發(fā)為本??；馬寶璋[5]認(rèn)為，RSA患者除腎脾兩虛外還有心陽氣虛。

此外，對于封閉抗體不足性RSA，一些學(xué)者對其病因病機(jī)進(jìn)行了探索。周艷敏[6]認(rèn)為，腎虛血瘀為封閉抗體低下RSA患者的主要發(fā)病機(jī)制。孫立新等[7]認(rèn)為，封閉抗體不足型RSA患者的主要病機(jī)為脾腎虛弱，尤以腎虛為主。傅萍等[8]通過對221例RSA患者中醫(yī)證候分布進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RSA證型中腎虛證占89.1%，脾腎兩虛證占10.4%，氣血虛弱證占0.5%。

1.2 西醫(yī)病因病機(jī) 正常妊娠時，胎兒相對于母體是同種半異體移植物。母胎界面富集著母方來源的免疫細(xì)胞和胎兒來源的絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞以及其他間質(zhì)細(xì)胞[9]。免疫細(xì)胞與胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞通過細(xì)胞表面分子的表達(dá)，構(gòu)成細(xì)胞間信息網(wǎng)絡(luò)，形成有利于維持正常妊娠的免疫微環(huán)境，免疫微環(huán)境失調(diào)就會導(dǎo)致RSA的發(fā)生[2]。近期研究表明，妊娠期母體對胎兒這一同種異體移植物的免疫耐受有賴于輔助性T細(xì)胞(Th)1/Th2細(xì)胞的平衡，正常的妊娠表現(xiàn)為一種特殊的Th2現(xiàn)象，Th1處于抑制狀態(tài)，以此來保護(hù)胎兒免受母體Th1細(xì)胞的攻擊[10]。近期，有研究者提出一種新的平衡模式—Th1/Th2/Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞模式，認(rèn)為妊娠期免疫耐受是由Th1、Th2、Th17及Treg細(xì)胞共同調(diào)節(jié)的，其中任何一方的異常，都會使平衡打破而導(dǎo)致妊娠丟失[11]。

2 治 療

2.1 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)流派較多，治療方法不盡相同，多認(rèn)為本病以腎虛為前提，以脾腎兩虛證型多見，且與機(jī)體的免疫功能低下有關(guān)，免疫功能低下引起的流產(chǎn)與先天稟賦不足、營衛(wèi)氣血失調(diào)、臟腑功能紊亂等因素有關(guān)。近年來，許多醫(yī)家致力于中醫(yī)藥在治療反復(fù)自然流產(chǎn)方面的研究，亦取得較好的臨床療效。

2.1.1 健脾補(bǔ)腎法 李愛青等[12]采用補(bǔ)腎健脾法治療脾腎兩虛型不明原因的RSA患者20例，觀察治療前后患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr)表達(dá)頻率的變化。結(jié)果：治療后患者血中CD4+CD25+Tr數(shù)量較治療前明顯升高(P<0.05)，且妊娠成功婦女CD4+CD25+Tr明顯高于妊娠失敗者(P<0.05)，CD25+平均熒光強(qiáng)度無明顯變化，提示補(bǔ)腎健脾中藥可能提高了外周血CD4+CD25brightTr細(xì)胞數(shù)量，降低了CD4+、CD25dimTr細(xì)胞數(shù)量，參與了母胎免疫調(diào)控，增強(qiáng)母體保護(hù)性免疫，有利于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而維持了妊娠。

孫立新等[7]認(rèn)為封閉抗體不足性RSA病機(jī)為脾腎虛弱，脾虛不能運(yùn)化水谷而致氣血虛弱，腎虛不能固養(yǎng)胎元為病發(fā)之根本，最終導(dǎo)致墮胎。若屢孕屢墮，氣血愈弱，久病及腎，腎氣虧損，沖任不固，胎失所系，遷延日久，脾腎愈虛，故每至孕必墮。所以，在封閉抗體不足性RSA的治療中當(dāng)脾腎兼顧，尤以補(bǔ)腎為本；具體治療分2個階段，在受孕前采用夏桂成教授的“補(bǔ)腎調(diào)周法”，提高機(jī)體免疫力，已孕后采用明·徐春甫所輯 《古今醫(yī)統(tǒng)大全》中泰山磐石散隨證加減，以安胎元。保胎遵循“及時、足量、長期”的原則，用藥應(yīng)超過既往流產(chǎn)月份。

張迎春等[13]以壽胎丸加減組成補(bǔ)腎固胎合劑(藥物組成：黃芪、黨參、續(xù)斷、桑寄生、阿膠、杜仲、枸杞子各15 g，菟絲子20 g，白術(shù)12 g，炙甘草6 g)治療RSA 38例，對照組37例預(yù)防性給予維生素E、葉酸治療。結(jié)果：治療組妊娠成功率90.32%，對照組48.28%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.1.2 補(bǔ)腎健脾寧心法 李冬梅[14]認(rèn)為臨床治療滑胎不僅要注重脾、腎二臟，也要注重心神調(diào)養(yǎng)，腎氣足，脾氣健，心神寧，則血循常道，胎有所養(yǎng)。反之長期憂思過度，耗傷心血，精血同源，日久腎精匱乏，沖任不固而終致滑胎。以補(bǔ)腎健脾寧心法治療滑胎60例，對照組以壽胎丸治療滑胎30例。結(jié)果：治療組痊愈率91.7%，對照組70.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.1.3 補(bǔ)腎健脾活血法 韓永梅[15]認(rèn)為大多數(shù)RSA患者屬于脾腎兩虛，兼血瘀之證，瘀血阻絡(luò)，血行失常，終致胎失所養(yǎng)而發(fā)為滑胎，屬虛實夾雜之證。治療RSA 40例，以壽胎丸加減補(bǔ)腎健脾治本，復(fù)方丹參注射液活血化瘀治標(biāo)，改善循環(huán)，標(biāo)本兼顧，提高機(jī)體免疫力，從而使妊娠得以維持。結(jié)果：痊愈38例，有效1例，無效1例，有效率占97.5%。

郝莉等[16]認(rèn)為封閉抗體不足性RSA患者病機(jī)為腎虛血瘀，腎虛為本，血瘀為標(biāo)。瘀血阻絡(luò)，血運(yùn)失常，胞宮失養(yǎng)而致胎動不安，瘀不去則沖任不通，瘀不散則新血不生，胎元缺少精血濡養(yǎng)，則胎動易墮。采用補(bǔ)腎養(yǎng)血活血中藥(藥物組成：熟地黃10 g，當(dāng)歸10 g，山茱萸10 g，白芍藥10 g，淫羊藿10 g，菟絲子10 g，川芎6 g，丹參10 g)，治療后封閉抗體抗配偶CD3轉(zhuǎn)陽率73.3%，抗配偶CD4轉(zhuǎn)陽率87.5%，抗配偶CD8轉(zhuǎn)陽率68.8%。

2.1.4 補(bǔ)腎益氣法 崔英等[17]認(rèn)為腎為先天之本，藏精主生殖，腎氣虛則沖任不固而致滑胎，或胚胎缺陷，不能成形，故而屢孕屢墮。采用自擬桑芪湯(藥物組成：續(xù)斷12 g，桑寄生15 g，杜仲10 g，黃芪15 g，白術(shù)10 g，淮山藥10 g，女貞子10 g，肉蓯蓉10 g，知母6 g，砂仁5 g等)治療同種免疫型RSA30例，檢測治療前后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-10，并與健康女性30例對照。結(jié)果：治療組治療前TNF-α、IL-2較健康對照組高，IL-10較對照組低(P<0.05)，治療后TNF-α、IL-2降低，IL-10升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：補(bǔ)腎益氣中藥通過加強(qiáng)Th2型細(xì)胞因子的分泌能力，減少Th1型細(xì)胞因子的分泌，降低CD4+，增加CD8+，使CD4+/CD8+比值降低，誘導(dǎo)母胎界面免疫耐受，從而起到保胎的作用。

金麗華等[18]認(rèn)為脾化生萬物，為氣血生化之源，“五臟六腑皆受氣于脾”，“胎漏，氣虛不能攝血，多服補(bǔ)中益氣湯”，且現(xiàn)代免疫藥理研究認(rèn)為，補(bǔ)中益氣湯對人體免疫有雙向調(diào)節(jié)作用，對維持妊娠起重要作用的人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR和Th1/Th2型細(xì)胞因子的平衡及細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)等有著良好的調(diào)節(jié)作用。采用補(bǔ)中益氣湯治療封閉抗體缺乏的RSA 22例，對照組29例采用淋巴細(xì)胞體外誘生免疫療法。結(jié)果：補(bǔ)中益氣湯可使RSA患者封閉效率(BE-Ab1)、封閉抗體抗獨特型抗體(BE-Ab2)明顯上升，并可觀察到隨治療次數(shù)的增加，BE-Ab1、BE-Ab2也逐漸上升，妊娠率明顯上升，與對照組臨床療效相近。

2.2 西醫(yī)治療

2.2.1 淋巴細(xì)胞主動免疫治療(lymphocyte Immunotherapy，LIT) 1981年，Taylor和Beer等創(chuàng)立了RSA主動免疫療法，開辟了治療RSA的新途徑?，F(xiàn)在的主要方法是采用丈夫或第三者的血液中分離提純的淋巴細(xì)胞注射到妻子皮下來治療RSA，根據(jù)國內(nèi)外治療經(jīng)驗，目前較多采用妊娠前3次(部分病例6次)、妊娠后加強(qiáng)3次的淋巴細(xì)胞免疫療法，每次間隔時間為3～4周，隨后指導(dǎo)受孕，妊娠成功率可達(dá)70%～90%[19]。關(guān)于妊娠前后免疫治療的次數(shù)，研究報道略有不同，多為妊娠前后3次，而吳菁等[20]希望采用次數(shù)少但療效不變的方法，比較發(fā)現(xiàn)妊娠前后2次免疫治療的療效與妊娠前后3次無顯著差別，并減少免疫治療的潛在風(fēng)險。

Check JH[21]報道使用丈夫淋巴細(xì)胞聯(lián)合孕激素治療與單獨使用淋巴細(xì)胞治療相比效果更好，其機(jī)制可能是孕激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生從而有利于受精卵的植入和發(fā)育。

叢林等[22]對48例不明原因RSA患者進(jìn)行主動免疫治療前后的淋巴細(xì)胞壞死率和CD3、CD4、CD8及CD16+、CD56+自然殺傷(NK)細(xì)胞的比率進(jìn)行測定。結(jié)果：43例成功妊娠至孕12周之后，主動免疫治療成功率89.6%，治療后患者淋巴細(xì)胞壞死率上升，CD3、CD4及CD16+、CD56+NK亞群比率下降，而CD8亞群比率上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。結(jié)論：淋巴細(xì)胞主動免疫治療對原因不明RSA治療效果滿意，CD8亞群的升高可能有利于妊娠。

2.2.2 靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG) 被動免疫治療自孕早期(擬受孕當(dāng)月月經(jīng)周期第8～10 d中任意1 d或妊娠5周均有報道)，每次300～400 mg/kg IVIG，加入5%葡萄糖注射液250 mL(250～1 000 mL均有報道)中緩慢靜脈滴注，每隔2周1次，至妊娠3～4月，研究證明妊娠成功率達(dá)70%～90%[23]。IVIG的劑量問題，劉娟等[24]使用小劑量200 mg/kg IVIG靜脈滴注治療封閉抗體陰性RSA 27例，妊娠成功率88.9%，與采用大劑量IVIG靜脈滴注治療的妊娠成功率基本一致；藥物劑量小不僅減少了相關(guān)副反應(yīng)，且減少了患者的醫(yī)療費(fèi)用。

Stricker等[25]使用小劑量免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)0.2 g/kg靜脈注射，治療RSA患者72例，并與未接受治療的29例空白對照組對比觀察。結(jié)果：治療組活產(chǎn)率86%，對照組僅為10%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

植自勤等[26]應(yīng)用大劑量IVIG(首次予400 mg/kg，后3～4周重復(fù)300 mg/kg，至妊娠24周止)及傳統(tǒng)保胎治療(黃體酮20 mg，每日1次肌肉注射，人絨毛膜促性腺激素2 000 U，隔日1次肌肉注射，口服葉酸、維生素及孕康口服液)，治療封閉抗體缺乏所致RSA 40例，并與傳統(tǒng)保胎治療方法治療40例對照觀察。結(jié)果：治療組妊娠成功率87.5%，對照組47.5%，2組妊娠成功率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

同種免疫型RSA病因復(fù)雜，缺少統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)，目前仍在研究實驗階段。近年多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為其與母胎界面多種免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子比例失調(diào)有關(guān)。國內(nèi)外主要采用淋巴細(xì)胞主動免疫治療的方法治療封閉抗體不足性RSA，可顯著提高妊娠率，但有檢測、治療繁瑣復(fù)雜及血源性感染等缺點。IVIG被動免疫治療亦有部分醫(yī)家采用，但價格較昂貴，且就IVIG 輸注最佳時間，是否孕前給藥等問題亦存在爭議。同時，許多專家學(xué)者將傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合治療同種免疫型RSA取得了一定的成果，RSA是一個多種因素參與的復(fù)雜過程，中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體辨證，對于滑胎一證多從脾腎論治，雙向調(diào)節(jié)作用人體免疫功能，亦取得明顯臨床療效，是一種安全、經(jīng)濟(jì)、副作用小的方法。但如何進(jìn)一步闡述中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療RSA機(jī)制，從而制訂出更加簡單、方便、療效確切的治療方案仍需要進(jìn)一步多中心大樣本的臨床及實驗研究。

[1] 張建平，林其德，李大金，等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷與治療[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2006，15(7)：481-492.

[2] 劉長明，叢林.免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制與治療[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38(5):398-401，406.

[3] 羅元愷，班秀文，夏桂成，等.習(xí)慣性流產(chǎn)的防治[J].中醫(yī)雜志，1988，(4)：4-6.

[4] 趙瑞華.李光榮治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)經(jīng)驗[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2005，12(5):78-79.

[5] 趙銳，馬寶璋，時思毛.從心論治原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[J].中醫(yī)藥信息，2009，26(6):87-88.

[6] 周艷敏.補(bǔ)腎活血法對封閉抗體低下型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的臨床研究[D].南京:南京中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[7] 孫立新，談勇.封閉抗體不足性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的臨證心得[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，23(3):194-195.

[8] 傅萍，周菲菲，盛曉園.221例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中醫(yī)證候分布規(guī)律研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(4):803-805.

[9] Sanguansermsri D，Pongcharoen S.Pregnancy immunology:decidual immune cells[J].Asian Pac J Allergy Immunol，2008，26(2-3):171-181.

[10] Chaouat G，Lédée-Bataille N，Zourbas S，et al.Cytokines，implantation and early abortion:re-examining the Th1/Th2 paradigm leads to question the single pathway，single therapy concept[J].Am J Reprod Immunol，2003，50(3)：177-186.

[11] Peck A，Mellins ED.Plasticity of T-cell phenotype and function：the T helper type 17 example[J].Immunology，2009，129(2)：147-153.

[12] 李愛青，焦榕芳，劉潔，等.補(bǔ)腎健脾法治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床研究[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2010，10(3):8-9.

[13] 張迎春，李芳園.補(bǔ)腎固胎合劑防治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)38例[J].陜西中醫(yī)，2012，33(7):775-776.

[14] 李冬梅.補(bǔ)腎健脾寧心法治療滑胎60例臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技，2011，18(5):402.

[15] 韓永梅.中西醫(yī)結(jié)合治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)40例[J].中醫(yī)研究，2008，21(7):35-37.

[16] 郝莉，曹佩霞.封閉抗體低下反復(fù)自然流產(chǎn)中醫(yī)藥治療研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，12(11):256-257.

[17] 崔英，胡麗莎.補(bǔ)腎益氣法治療同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)30例臨床觀察[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2009，9(6):41-42.

[18] 金麗華，葉平，張麗，等.補(bǔ)中益氣湯對封閉抗體缺乏的反復(fù)自然流產(chǎn)患者生殖免疫調(diào)節(jié)研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28(4):827-829.

[19] Kheshtchin N，Gharagozloo M，Andalib A，et al.The expression of Th1-and Th2-related chemokine receptors in women with recurrent miscarriage:the impact of lymphocyte immunotherapy[J].Am J Reprod Immunol，2010，64(2):104-112.

[20] 吳菁，黃艷儀，黃華梅，等.不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主動免疫治療[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，27(3):392-393.

[21] Check JH.A practical approach to the prevention of miscarriage:part 2--active immunotherapy[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2010，37(1)：5-9.

[22] 叢林，劉長明，朱立新，等.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者淋巴細(xì)胞主動免疫治療前后細(xì)胞亞群的變化[J].中醫(yī)實用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，28(5):378-380.

[23] Graphou O，Chioti A，Pantazi A，et al.Effect of intravenous immunoglobulin treatment on the Th1/Th2 balance in women with recurrent spontaneous abortions[J].Am J Reprod Immunol，2003，49(1):21-29.

[24] 劉娟，林萍，周玲，等.小劑量免疫球蛋白治療封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察[J].中外婦兒健康：學(xué)術(shù)版，2011，19(5):91-92.

[25] Stricker RB，Winger EE.Update on treatment of immunologic abortion with low-dose intravenous immunoglobulin[J].Am J Reprod Immunol，2005，54(6)：390-396.

[26] 植自勤，黃惠萍，黃小靜.大劑量免疫球蛋白在封閉抗體陰性反復(fù)自然流產(chǎn)孕婦中的應(yīng)用[J].廣州醫(yī)藥，2010，41(3):33-34.

(本文編輯：李珊珊)

△ 通訊作者：江蘇省中醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210029

趙翠萍(1988—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向：不孕癥。

R714.21；R241.4

A

1002-2619(2014)05-0780-03

2013-08-01)