木犀草苷的藥理作用研究

管仁偉，曲永勝，顧正位，邵 新，林慧彬*，林建強(qiáng)

(1.山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；3.山東大學(xué) 微生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250100)

木犀草苷(Luteoloside)是植物中廣泛存在的一種化合物，是天然黃酮的代表性物質(zhì)。長期以來，關(guān)于糖苷和苷元等天然產(chǎn)物的生理活性研究一直是尋找有效臨床藥物的熱點(diǎn)。本文通過對(duì)木犀草苷主要藥效學(xué)作用的綜合分析，為木犀草苷的開發(fā)利用提供基礎(chǔ)。

1 木犀草苷的植物來源

木犀草苷(Luteoloside)又名木犀草素-7-O-葡萄糖苷(Luteolin-7-O-glucoside)，青蘭苷(Cynaroside)，為黃酮苷類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。其苷元為木犀草素，因最初是從木犀草科(Resedaceae)木犀草屬植物木犀草(ResedaodorataL.)中分離出而得名。目前發(fā)現(xiàn)木犀草苷主要存在于唇形科植物青蘭(DracoceplalumintegrifoliumBge.)葉，荊芥[Schizonepetatenuifolia(Benth)Briq.]的干燥地上部分；豆科植物狹葉槐(SophoraangustifoliaSiebold et Zuccarini)葉，雞眼草(MicrolepedezaseriataMekino)全草；菊科植物洋薊(CynarascolymusL.)葉；忍冬科植物忍冬(LonicerajaponicaThunb.)；薔薇科植物日本龍牙草[AgrimoniapilosaLedeb.var.japonica(Miq.)Nakai]莖葉[1]。木犀草苷在金銀花中含量較高，可達(dá)0.09%[2]。自2005年版中國藥典新增木犀草苷(C21H20O11)作為控制金銀花藥材質(zhì)量的指標(biāo)之一[3]。其它以木犀草苷含量控制藥材質(zhì)量的中藥材尚有菊花(Flos Chrysanthemi)，錦燈籠(Calyx seu Fructus Physalis)[4]。

圖1 木犀草苷化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 藥理作用研究

2.1 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用

木犀草苷具有止咳、祛痰、平喘的作用。木犀草苷具有較強(qiáng)的呼吸道殺菌作用，是新疆特有藥材青蘭中治療氣管炎的主要有效成分[5]，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)研究和臨床驗(yàn)證40多例對(duì)治療咳、痰、喘癥狀均有療效[6]。

2.2 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

木犀草苷具有增強(qiáng)毛細(xì)血管的舒張，降低膽固醇的作用。藥理實(shí)驗(yàn)表明，大鼠0.5 g/kg皮下注射木犀草苷，具有增強(qiáng)毛細(xì)血管的作用；10 mg/(kg·d)有降低兔實(shí)驗(yàn)型動(dòng)脈粥樣硬化中膽固醇的作用[7]。木犀草苷對(duì)阿霉素所致的大鼠乳鼠心肌細(xì)胞損傷有明顯的保護(hù)作用。與模型組相比，木犀草苷各處理組心肌細(xì)胞存活率均明顯增加(P<0.05)；木犀草苷與阿霉素同時(shí)給藥12.5 mg·L-1、6.25 mg·L-1組(P<0.05)能明顯降低乳酸脫氫酶(LDH)漏出量、增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活力、降低細(xì)胞上清中丙二醛(MDA)含量；預(yù)孵育4 h后，與阿霉素同時(shí)給藥各劑量組均能明顯降低LDH漏出量(P<0.05)，增強(qiáng)SOD活力、降低MDA含量(P<0.01)，其初步作用機(jī)制可能與抗自由基、減輕脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)[8]。木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷能明顯提高H2O2損傷細(xì)胞存活率，提高細(xì)胞內(nèi)SOD活性，降低胞內(nèi)MDA和細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)生成量，同時(shí)使細(xì)胞內(nèi)鈣含量降低，表明木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷對(duì)H2O2氧化損傷心肌細(xì)胞具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抑制脂質(zhì)過氧化、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)[9]。木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷對(duì)缺血缺氧培養(yǎng)的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與清除氧自由基，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[10]。木犀草苷對(duì)H2O2誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞氧化性損傷有較強(qiáng)保護(hù)作用，黃酮糖苷的保護(hù)作用由強(qiáng)到弱依次為：木犀草苷>蘆丁>黃芩苷>楊梅苷>甘草苷和柚皮苷；并且發(fā)現(xiàn)降香中木犀草苷可顯著降低H2O2引起的H9c2心肌細(xì)胞凋亡的比例，木犀草苷可通過增加抗氧化能力，維持線粒體功能及調(diào)節(jié)JNK和P53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而對(duì)H2O2引起的H9c2細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。其機(jī)制為木犀草苷增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶SOD，GSH-Px，CAT的活性，因而抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的生成；可顯著抑制H2O2引起的Caspase酶活性的增加，抑制線粒體膜電位的下降，并增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，降低促凋亡蛋白bax的表達(dá)，從而抑制促凋亡因子(細(xì)胞色素C和smac)從線粒體的釋放，穩(wěn)定線粒體功能；進(jìn)一步抑制H2O2誘導(dǎo)的JNK及P53的表達(dá)的增加[11]。

2.3 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

木犀草苷具有縮短苯巴比妥鈉所致大鼠睡眠時(shí)間延長的作用[5]。從藏藥獨(dú)一味地上部分提取分離篩選出的木犀草苷單體，通過小鼠醋酸扭體法及熱板法藥理實(shí)驗(yàn)表明其具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[12]。

2.4 解熱抗炎、抗病毒作用

木犀草苷具有解熱抗炎的活性[13]。通過金銀花藥材中抗呼吸道病毒感染的黃酮類成分的定量研究中發(fā)現(xiàn)，木犀草苷具有很強(qiáng)的抗呼吸道合胞體病毒的活性，其50%有效濃度IC50為5.2 μg·mL-1，治療指數(shù)為48.1，其治療指數(shù)高于陽性對(duì)照藥病毒唑，而木犀草素具有中等強(qiáng)度的抗呼吸道合胞體病毒的活性，其50%有效濃度IC50為20.8 μg·mL-1，治療指數(shù)為10.7。另外木犀草苷具有一定強(qiáng)度的抗副流感3型病毒活性，其50%有效濃度IC50為41.7 μg·mL-1，治療指數(shù)為6.0。隨著對(duì)金銀花中有效成分的分析與研究，木犀草苷的抗病毒活性也逐漸明晰[14]。

2.5 抗腫瘤作用

木犀草素和木犀草苷對(duì) K562細(xì)胞增殖均可表現(xiàn)出抑制作用，且木犀草苷的作用比木犀草素強(qiáng)。木犀草苷和木犀草素的抑癌性具有濃度依賴性；在0.1%DMSO的溶劑中，木犀草苷比木犀草素有更強(qiáng)的抑癌性(P<0.01)；在水溶液中，1.15×10-6mol·L-1的木犀草苷比其在0.1%DMSO的溶劑中有更強(qiáng)的抑癌性。木犀草苷與木犀草素相比，其水溶性強(qiáng)，溶解在水中的木犀草苷比溶解在0.1%DMSO中的木犀草苷的抑癌率高，可能原因是水作為溶劑增強(qiáng)了木犀草苷與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和性[15]。木犀草苷對(duì)人食管癌Eca109細(xì)胞生長有抑制作用，利用MTT法測(cè)定木犀草苷對(duì)Eca109細(xì)胞增殖的影響，在倒置顯微鏡下觀察不同劑量木犀草苷對(duì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化，并采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期變化及細(xì)胞凋亡情況，采用RT-PCR檢測(cè)細(xì)胞cyclin D1、survivin和c-myc基因表達(dá)情況，結(jié)果表明80、120、160、200、240 μM木犀草苷對(duì)Eca109具有抑制作用[16]。應(yīng)用四甲基偶氮唑鹽比色法(MTT)法和細(xì)胞病變法(CPE)兩種方法，在豚鼠胚肺細(xì)胞株上研究表明木犀草苷具有抗豚鼠巨細(xì)胞病毒作用[17]。

3 藥代動(dòng)力學(xué)研究

木犀草苷在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)表明，口服木犀草苷后約2 h可達(dá)最大吸收峰，峰濃度可達(dá)24.73 mg·L-1，屬于中速吸收藥物。消除半衰期t1/2為2.44 h±0.54 h，AUC0-∞為82.31 mg·h·L-1±3.22 mg·h·L-1[12]。通過對(duì)低、中、高3個(gè)劑量木犀草苷在家兔血漿中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，其消除半衰期t1/2分別為2.10、2.31、4.36，AUC0-∞為1.90、6.83、12.05，木犀草苷具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)的特征，體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化以及高劑量下代謝酶的飽和可能是產(chǎn)生非線性藥代動(dòng)力學(xué)的原因[18]。木犀草苷在大鼠體內(nèi)的平均滯留時(shí)間(MRT)在20 min左右，提示木犀草苷在大鼠體內(nèi)的滯留時(shí)間較短；對(duì)實(shí)驗(yàn)劑量下木犀草苷的AUC進(jìn)行分析，木犀草苷同樣表現(xiàn)出了非線性藥代動(dòng)力學(xué)的特征[19]。

4 小結(jié)與討論

4.1 木犀草苷具有較強(qiáng)的殺菌消炎，解熱鎮(zhèn)痛的功效，在抗病毒和抗腫瘤方面表現(xiàn)出較好的作用，目前有關(guān)木犀草苷的研究主要集中在天然產(chǎn)物的提取分離方面，有關(guān)木犀草苷藥理作用的研究還較少，很有必要加強(qiáng)這方面的工作，為其更好地開發(fā)利用提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

4.2 木犀草苷是具有生物活性的黃酮類有效化學(xué)成分，其在體內(nèi)的吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化和代謝過程等尚不十分明確，其作用的機(jī)制也不十分清楚，對(duì)其作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的研究有助于更好地發(fā)揮其治療作用，規(guī)避不良反應(yīng)。

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