p38MAPK在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王淑香(綜述)，趙 強(qiáng)(審校)

(暨南大學(xué)第四附屬醫(yī)院 廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510220)

促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)屬于絲氨酸或者蘇氨酸蛋白激酶，它可以被某些配體包括受體、生長因子、G蛋白偶聯(lián)以及一些應(yīng)激源所激活。p38MAPK與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶1/2、細(xì)胞外調(diào)節(jié)信號(hào)5以及c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)同屬于MAPK系統(tǒng)，并可以被應(yīng)激源所激活。JNK、p38MAPK、細(xì)胞外調(diào)節(jié)信號(hào)5可在人類心臟中表達(dá)，JNK、p38MAPK的活性可在缺血性心肌病的心力衰竭(心衰)中明顯升高[1]。p38MAPK、細(xì)胞外調(diào)節(jié)信號(hào)5則可選擇性地在小鼠遠(yuǎn)期及心肌梗死后的心肌細(xì)胞中顯著表達(dá)[2]。此后，相繼有研究證實(shí)p38MAPK的激活還參與大鼠、犬、兔子以及某些魚類的心衰的發(fā)展[3-6]。目前已知的主要機(jī)制包括對(duì)瀕死心肌細(xì)胞的挽救與保護(hù)、心臟的重構(gòu)、心臟功能的紊亂、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、細(xì)胞凋亡等。

1 p38MAPK與心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)

心臟重構(gòu)是心衰發(fā)生與發(fā)展的基本過程，它包括在心腔擴(kuò)大、心室肥厚的過程中，與心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等各種組織結(jié)構(gòu)改變相關(guān)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及與各種信號(hào)通道改變相關(guān)的電重構(gòu)。研究表明，p38MAPK在心衰發(fā)展過程中可被明顯激活，并參與心室重構(gòu)的過程，而p38MAPK的抑制對(duì)改善心室重構(gòu)是有益的[2-3]。Lei等[3]用結(jié)扎左前降支動(dòng)脈方法建立心肌梗死模型，并以心肌內(nèi)注射藥物的方法處理斯普拉格-杜勒鼠，通過對(duì)重組腺病毒攜帶的多配體聚糖1(syndecan-1,Sdc-1)互補(bǔ)DNA轉(zhuǎn)染的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，Sdc-1的過度表達(dá)可明顯改善大鼠心肌梗死后出現(xiàn)的纖維化性的心臟重構(gòu)，而在心臟重構(gòu)的改善過程中，p38MAPK的活性受到了顯著的抑制，提示p38MAPK的激活在誘導(dǎo)心臟重構(gòu)纖維化過程中充當(dāng)了積極角色，而這種作用是受Sdc-1調(diào)控的，p38MAPK的抑制可改善心臟重構(gòu)過程。除了Sdc-1外，近年研究中發(fā)現(xiàn)參與此抑制p38MAPK過程的分子還包括激酶錨定蛋白-Lbc、微RNA-350以及心臟保護(hù)基因Dusp1和Dusp4[7-9]。Pérez等[7]在轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的血壓升高的反應(yīng)中，激酶錨定蛋白-Lbc/p38-MAPK的混合抑制的破壞可以抑制代償性心肌肥厚同時(shí)促進(jìn)早期心功能紊亂，而這種心功能紊亂是與細(xì)胞凋亡、壓力基因的激活以及心室擴(kuò)大密切相關(guān)的。Ge等[8]發(fā)現(xiàn)，p38MAPK的抑制同樣發(fā)生在微RNA-350誘導(dǎo)的大鼠病理性心肌肥厚的過程中，而其抑制現(xiàn)象與心臟保護(hù)基因Dusp1和Dusp4密切相關(guān)[9]。除心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)外，近年來在心臟電重構(gòu)的研究上也有較為新穎的發(fā)現(xiàn)。Tang等[10]在對(duì)大鼠心肌梗死后6～8周的心室組織研究發(fā)現(xiàn)，左心室電壓門控鉀離子信號(hào)通道的表達(dá)是由氧化還原反應(yīng)所調(diào)控，且心肌梗死后心臟硫氧還蛋白系統(tǒng)的慢性損害可通過持續(xù)激活的細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)控的激酶1-JNK-p38MAPK的信號(hào)通道來誘導(dǎo)瞬時(shí)外向鉀電流的重構(gòu)，提示心臟的硫氧還蛋白系統(tǒng)可能為心衰中逆轉(zhuǎn)或防止心律失常的重要靶點(diǎn)。

2 p38MAPK與心肌纖維化

心肌纖維化是膠原在心肌細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積的結(jié)果，是心臟疾病中重要而常見的病理過程，它在心臟功能從代償?shù)绞Т鷥斵D(zhuǎn)變、心肌重構(gòu)從可逆到不可逆變化中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。心肌纖維化及細(xì)胞凋亡均是心衰的早期特征[11]。較早前，Barasch等[12]通過嵌入式的病例對(duì)照分析方法，對(duì)869例平均年齡77歲且男女比例相當(dāng)?shù)睦夏昊颊?包括131例收縮性心衰患者，179例舒張性心衰患者,280例具有心血管高危因素者以及279例健康人)的血清纖維化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，纖維化的標(biāo)志物Ⅰ型膠原、Ⅲ型前膠原在舒張性或收縮性心衰的老年患者中均顯著升高，兩者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示心肌纖維化在心衰的發(fā)展過程中與年齡的增長密切相關(guān)。

心肌纖維化在分子水平的機(jī)制十分復(fù)雜，包括眾多分子及細(xì)胞成分的參與，如近年文獻(xiàn)中提到的骨髓來源的細(xì)胞、胰島素樣生長因子、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)β2以及p38MAPK[13-15]。骨髓來源的細(xì)胞在基質(zhì)導(dǎo)出因子1的影響下可促進(jìn)慢性心衰患者心臟的心肌纖維化[13]。胰島素樣生長因子1可通過阻滯心肌纖維化以及血清應(yīng)答因子依賴的結(jié)締組織生長因子誘導(dǎo)的途徑來改善心臟功能[14]。PKCβ2可促進(jìn)心衰進(jìn)展，持續(xù)選擇性抑制PKCβ2同樣可改善心肌梗死后心衰的心臟功能，而這與心肌纖維化以及前炎性反應(yīng)的減少密切相關(guān)[15]。眾多實(shí)驗(yàn)資料證明，p38MAPK的激活參與了心肌纖維化過程[16-19]。2007年，Cortez等[16]在人類主要的成纖維細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素(interleukin,IL)17誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)1通過p38MAPK以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)信號(hào)通道依賴的激活蛋白1進(jìn)行表達(dá)。近年研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK的激活同樣參與了人類成纖維細(xì)胞中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的IL-6、MMP-3，腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的MMP-9的表達(dá)以及在低氧狀態(tài)下成年大鼠心肌成纖維細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)的G0/G1阻滯[17-19]。然而,它們之間的相互作用關(guān)系目前還沒有完全明確。

3 p38MAPK與β腎上腺素能受體

近年報(bào)道了一些關(guān)于p38MAPK與β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor,β-AR)，包括：β1-AR、β2-AR、β3-AR等在心衰中作用機(jī)制的研究相關(guān)的文獻(xiàn)，并揭示了兩者在心衰發(fā)展過程中可能充當(dāng)?shù)慕巧妶D1。其中以β2-AR的研究居多。Xu等[20]通過對(duì)轉(zhuǎn)基因β2-AR超量表達(dá)的小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，β2-AR的激活可刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶衍生的活性氧類(reactive oxygen species,ROS)增多，而增多的ROS可激活p38MAPK導(dǎo)致明顯的心臟炎性反應(yīng)、心臟重構(gòu)以及心衰。然而，關(guān)于ROS與p38MAPK的上下游關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，p38MAPK才是ROS的上游調(diào)節(jié)，ROS的激活可通過肌纖維的氧化影響著左心室的功能[4]。另一研究中則指出，β2-AR的過度表達(dá)可通過減少煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸2/4氧化酶的上調(diào)導(dǎo)致ROS的釋放增多，而ROS的增多同時(shí)伴隨著p38MAPK活性的增高、心肌的纖維化、細(xì)胞凋亡以及心臟功能的紊亂[21]。除β2-AR外，近年也有關(guān)于β1-AR與p38MAPK在心衰作用中的研究。2012年Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酸腺苷直接激活交換蛋白依賴激活的p38MAPK和PKC共同參與了在新生老鼠心臟纖維細(xì)胞中β-AR激活的IL-6生成的過程。同年Du等[23]采用與正常人對(duì)照的方法，對(duì)95例擴(kuò)張型心肌病患者的血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，β1-AR自身抗體可通過β1-AR/cAMP/PKA和p38MAPK激活途徑促使T淋巴細(xì)胞增生，這揭示了p38MAPK與β1-AR兩者參與心衰發(fā)展的免疫途徑。目前對(duì)于β3-AR在心衰中的作用研究相對(duì)較少，近年有學(xué)者采用腹主動(dòng)脈縮窄方法建立大鼠心衰模型中發(fā)現(xiàn)，β3-AR在心衰大鼠心臟的心房及心室均顯著升高[24-25]。另有研究證實(shí)，β3-AR在小鼠超壓力負(fù)荷的肥大心肌以及心衰中能起到保護(hù)心臟作用[26]，對(duì)幼年及成年的虹鱒魚的心血管具有調(diào)控作用[5]。至于p38MAPK與β3-AR以及其他β-AR在心衰中的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

縱觀近年p38MAPK在心衰發(fā)生機(jī)制中的研究，主要集中在心室重構(gòu)、心肌纖維化以及氧化應(yīng)激等方面。隨著時(shí)間的推移，p38MAPK在心衰發(fā)生中所擔(dān)任的角色將日漸明朗。目前關(guān)于 p38MAPK 各種抑制劑的實(shí)驗(yàn)也不斷增多，研究水平也在不斷深入。但由于其作用機(jī)制復(fù)雜，除上述幾個(gè)近年較受歡迎的研究點(diǎn)外，其他如炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞保護(hù)等機(jī)制的研究仍十分欠缺?？v使在熱門的機(jī)制研究點(diǎn)上，其相關(guān)分子的作用鏈仍未完全清楚。將來如何在已認(rèn)識(shí)的機(jī)制中拓展研究，尋找潛在的作用機(jī)制以及更有價(jià)值分子靶向點(diǎn)，為心衰治療的發(fā)展邁上新一步，會(huì)是留給人類科學(xué)研究最大的難題。

p38AMPK：促分裂原活化的p38的蛋白激酶

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