不同劑量辛伐他汀治療腦梗死的效果比較

王玲　張?jiān)蕩X

[摘要] 目的 探討不同劑量辛伐他汀治療腦梗死的效果。方法 將新入院腦梗死患者隨機(jī)分成對(duì)照組、10 mg辛伐他汀組、20 mg辛伐他汀組、40 mg辛伐他汀組，比較不同組間血脂水平、腦血管狹窄條數(shù)、再發(fā)腦梗率、腦梗死體積恢復(fù)百分比及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。 結(jié)果 20 mg和40 mg辛伐他汀治療組平均每人腦血管狹窄條數(shù)分別為（2.1±0.3）和（1.2±0.3），低于對(duì)照組的（3.2±0.5）。20 mg和40 mg辛伐他汀治療組患者腦梗死體積恢復(fù)百分比為（9.1±1.8）%和（11.2±1.9）%，高于對(duì)照組（6.3±1.7）%。20 mg及40 mg辛伐他汀治療組MBI評(píng)分分別是（61.2±11.3）和（65.3±9.8），QOL評(píng)分分別是（31.3±10.1）和（35.8±7.3），均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 腦梗死患者口服20～40 mg辛伐他汀可以降低血脂水平，減少腦血管狹窄及梗死體積，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 辛伐他?。荒X梗死；缺血性腦卒中；腦血管狹窄；腦保護(hù)

[中圖分類號(hào)] R743.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）07-0016-04

缺血性卒中是目前威脅人類生命的重要疾病之一，因其高發(fā)病率、高死亡率及高致殘率，對(duì)其診斷和治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。缺血性腦卒中根據(jù)其發(fā)病機(jī)制的不同，可分為腦栓塞、腔隙性腦梗和腦血栓形成三種主要類型，其中腦血栓形成即“腦梗死”是最常見的類型，其發(fā)生率占缺血性腦卒中的60%[1]?！澳X梗死”病理生理主要為梗死血管所支配的腦組織血流障礙，腦組織缺血、缺氧性病變壞死及后期出現(xiàn)的腦水腫及神經(jīng)功能障礙?！澳X梗死”的演變過程主要是不穩(wěn)定的腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂造成腦血栓形成，直至供血血管完全閉塞。辛伐他汀為一線“他汀類”降脂藥，其可通過抑制羥甲基戊二基單酰輔酶A活性，減少甘油三酯及膽固醇的合成，穩(wěn)定腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，防止斑塊進(jìn)展、破裂及血栓的形成[2]。已有臨床試驗(yàn)證明辛伐他汀可預(yù)防“急性缺血性腦卒中”的發(fā)生，且能降低“腦梗死”患者再發(fā)腦梗的概率，提高“腦梗死”患者28周生存率[3]。但目前對(duì)其最佳給藥劑量仍有待于進(jìn)一步確定。本研究納入我院神經(jīng)內(nèi)科2012年10月～2013年10月新收入確診“腦梗死”患者共207例，并隨機(jī)分為對(duì)照組（常規(guī)治療組）、辛伐他汀10 mg/日組，辛伐他汀20 mg/日組，辛伐他汀40 mg/日組，評(píng)價(jià)不同劑量辛伐他汀對(duì)腦梗死患者腦保護(hù)作用及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

自2012年10月～2013年10月收入我科診斷明確的“腦梗死”患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1.經(jīng)核磁共振或DSA成像診斷明確的早期腦梗死患者。2.>18歲或<70歲。3.無(wú)基礎(chǔ)腦源性疾病及嚴(yán)重頭顱外傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.入院前1個(gè)月患者服用過降脂藥、抗凝藥、溶栓藥。2.肝腎功能嚴(yán)重不全者。3.自身免疫性疾病及感染性疾病患者。4.肌炎、皮肌炎、橫紋肌溶解癥及重大創(chuàng)傷導(dǎo)致大面積肌肉損傷者。5.腦梗死伴有急性冠脈綜合征者。若患者住院期間出現(xiàn)多次腦梗死，則按第一次腦梗死后數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)算。

1.2分組

納入患者按照是否服用辛伐他汀及服用劑量，隨機(jī)分成以下各組，入選時(shí)對(duì)四組患者血脂水平、腦血管狹窄情況、腦梗死體積等情況進(jìn)行檢測(cè)并記錄，作為基線值，按照以下方案進(jìn)行治療，療程共6個(gè)月。A組：即常規(guī)治療組，共52例；該組不包括任何降脂藥，并根據(jù)患者需要使用血管擴(kuò)張藥、抗凝藥、活血化瘀、溶栓藥物及對(duì)癥支持治療。B組：辛伐他?。ㄌ旖蚣t日藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)日期：2010-12-19，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030666）10 mg治療組，共50例；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日口服10 mg辛伐他汀。C組：辛伐他汀20 mg治療組，共51例；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日口服20 mg辛伐他汀。D組：辛伐他汀40 mg治療組，共53例；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日口服40 mg辛伐他汀。

1.3血脂檢測(cè)

治療后第14天留取患者清晨空腹靜脈血標(biāo)本。血脂檢測(cè)包括四項(xiàng)：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）。其中甘油三酯檢測(cè)采用GPO-PAP法測(cè)定，高密度脂蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白采用商業(yè)化試劑盒（上海biomark生物科技有限公司），所有檢驗(yàn)由我院檢驗(yàn)科批量完成。

1.4腦血管狹窄情況檢查

治療后第180天行腦血管功能評(píng)價(jià)，腦血管再發(fā)狹窄檢測(cè)采用經(jīng)顱超聲多普勒法（TCD）。使用2MHz的探頭通過枕窗和顳窗檢測(cè)雙側(cè)大腦前、中、后動(dòng)脈全長(zhǎng)、雙側(cè)椎動(dòng)脈基底動(dòng)脈系。記錄顱內(nèi)血管狹窄條數(shù)，計(jì)算平均每位患者動(dòng)脈狹窄條數(shù)。評(píng)價(jià)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄采用Baumgartner半定量標(biāo)準(zhǔn)，即：①大腦前動(dòng)脈收縮峰流速ACA（Vs）≥120 cm/s，大腦中動(dòng)脈峰值流速M(fèi)AC（Vs）≥155 cm/s，大腦后動(dòng)脈峰值流速PCA（Vs）≥100 cm/s，基底動(dòng)脈峰值流速BA（Vs）≥100 cm/s，椎動(dòng)脈峰值流速VA（Vs）≥90 cm/s。②血流速度增快，尤其是局限性血流速度增快或血流頻譜紊亂（頻窗消失、渦流伴雜音）。

1.5腦梗死體積恢復(fù)百分比

各組患者“腦梗死”即刻與梗死后180 d，行頭顱磁共振檢測(cè)，根據(jù)磁共振成像計(jì)算“腦梗死”體積。其具體公式為“腦梗死"體積=（長(zhǎng)×寬×MRI掃描陽(yáng)性層數(shù)/2），”腦梗死"恢復(fù)百分比=（腦梗死即刻的體積-恢復(fù)后梗死的體積）/梗死時(shí)的體積，比較各組“腦梗死”體積恢復(fù)百分比。

1.6入院后“腦梗死”再發(fā)率

患者自入院行常規(guī)及口服辛伐他汀治療，懷疑再次出現(xiàn)“腦梗死”后，即復(fù)查頭顱磁共振檢查，統(tǒng)計(jì)各組住院治療期間再發(fā)腦梗率。

1.7 治療后180 d日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（MBI）和生活質(zhì)量（QOL） 評(píng)分

治療后180 d電話隨訪或評(píng)估住院患者M(jìn)BI評(píng)分及QOL評(píng)分，比較對(duì)照組及口服不同劑量辛伐他汀組日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（MBI）及兩組生活質(zhì)量（QOL） 評(píng)分。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析， 計(jì)數(shù)資料以百分率表示， 采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩獨(dú)立樣本間比較采用t檢驗(yàn)，多組獨(dú)立樣本比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料

共納入患者207例，年齡（58.3±19.9）歲。其中男145例，女62例。大腦前動(dòng)脈系梗死患者26例，大腦中動(dòng)脈系梗死患者72例，大腦后動(dòng)脈系梗死患者25例，椎基底動(dòng)脈系梗死患者57例，腦橋、小腦系梗死患者27例。住院期間腦梗患者58例死亡，住院死亡率為28%，再發(fā)腦梗16例，腦梗再發(fā)率為10%。對(duì)照組、10 mg辛伐他汀治療組、20 mg辛伐他汀治療組、40 mg辛伐他汀治療組患者接受治療前性別、年齡、甘油三酯、總膽固醇、腦梗死體積百分比等指標(biāo)組間均衡，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 見表1。

2.2治療后第14天患者靜脈血脂水平

治療后第14天，與對(duì)照組相比，口服辛伐他汀治療組的膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平存在組間差異（P<0.05），且血脂水平隨著辛伐他汀治療劑量增加而遞減，但高密度脂蛋白各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。 見表2。

2.3治療180 d后患者預(yù)后情況

2.3.1治療后180 d腦血管再發(fā)狹窄情況 治療后180d，每組可隨訪人數(shù)見表3。對(duì)照組每位患者腦血管狹窄條數(shù)平均為（3.2±0.5），而20 mg和40 mg辛伐他汀治療組每位患者腦血管狹窄條數(shù)分別為（2.1±0.3）和（1.2±0.3），與對(duì)照組相比狹窄條數(shù)明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。與對(duì)照組相比，10 mg辛伐他汀治療組腦血管狹窄條數(shù)雖呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2治療后180 d腦梗死體積恢復(fù)百分比 治療后180 d，對(duì)照組每位患者腦梗死體積恢復(fù)百分比為（6.3±1.7）%，而20 mg和40 mg辛伐他汀治療組每位患者腦梗死體積恢復(fù)百分比為（9.1±1.8）%和（11.2±1.9）%，與對(duì)照組相比腦梗死體積明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組相比，10 mg辛伐他汀治療組腦梗死體積有縮小趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3治療后28d腦梗死再發(fā)率 治療28d后對(duì)照組的腦梗死再發(fā)率為10%，而10 mg辛伐他汀組、20 mg辛伐他汀組及40 mg辛伐他汀組腦梗死再發(fā)率均為9%，與對(duì)照組相比，辛伐他汀各治療組間腦梗死再發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.4治療后180d日常生活能力 治療180 d時(shí)，20 mg及40 mg辛伐他汀治療組MBI評(píng)分分別是（61.2±11.3）和（65.3±9.8），顯著高于對(duì)照組（53.2±11.8），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同樣，治療180d時(shí)，20 mg及40 mg辛伐他汀治療組QOL評(píng)分分別是（31.3±10.1）和（35.8±7.3），顯著高于對(duì)照組（24.4±8.8），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

他汀類藥物是羥甲基戊二基單酰輔酶A還原酶抑制劑，是合成膽固醇的關(guān)鍵酶。它可抑制膽固醇的合成途徑，從而減少膽固醇的生成，也可以促進(jìn)低密度脂蛋白LDL的清除，有效降低血脂。另外，有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以通過非代謝途徑降低血清甘油三酯水平，是目前運(yùn)用最為廣泛的降脂藥[4]。最近有研究報(bào)道，他汀類藥物不僅可以通過經(jīng)典的降低血脂，也可以通過影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，如MAPK信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路等，影響血清炎性因子水平，減輕血管內(nèi)皮的炎癥損傷，從而減少內(nèi)皮損傷誘導(dǎo)的血栓形成及不穩(wěn)定斑塊的破裂，降低心腦血管急性事件的發(fā)生率[5]。辛伐他汀是他汀藥物中治療高脂血癥和高膽固醇血癥的有效藥物，且一般耐受性良好，較少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，是臨床治療高脂血癥及高膽固醇血癥的一線藥物[6]。其治療高脂血癥及高膽固醇血癥推薦起始劑量為10 mg/d，最大劑量為40 mg/d，本研究通過比較不同劑量辛伐他汀對(duì)腦梗死后患者的腦保護(hù)作用的影響，擬探討腦梗死患者服用辛伐他汀的最佳劑量，為臨床治療提供參考。

既往的關(guān)于辛伐他汀的治療多集中在冠心病及急性冠脈綜合征的研究，MIRACL試驗(yàn)表明早期使用他汀類藥物強(qiáng)化降脂可使急性冠脈綜合征的終點(diǎn)事件率降低約16%[7]。PRINCE試驗(yàn)表明：無(wú)論急性心急梗死發(fā)生即刻血脂水平如何，早期使用西立伐他汀可以明顯降低再次心肌梗死的發(fā)生率[8]。而另一項(xiàng)Ato Z試驗(yàn)評(píng)價(jià)急性冠脈綜合征患者早期使用大劑量辛伐他汀也得到類似的結(jié)論，即早期使用辛伐他汀可以降低心血管急性事件的發(fā)生率、心肺復(fù)蘇需求率、死亡率及住院時(shí)間[9]。而對(duì)于他汀類藥物的治療腦血管急性事件的大規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道較少，多集中于基礎(chǔ)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。已有研究表明，辛伐他汀可以改善實(shí)驗(yàn)大鼠的腦血管內(nèi)皮功能，有效減少缺血性腦卒中大鼠的梗死體積，目前認(rèn)為這種效應(yīng)與他汀類藥物誘導(dǎo)一氧化氮合成酶生成NO介導(dǎo)的擴(kuò)血管效應(yīng)及他汀類藥物介導(dǎo)的抑炎效應(yīng)有關(guān)[10]。我們的臨床試驗(yàn)也表明，早期使用20～40 mg的辛伐他汀可以明顯提高腦梗死體積恢復(fù)百分比，同時(shí)減少腦血管狹窄的發(fā)生率。它的腦保護(hù)作用可能是改善腦梗死患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的機(jī)制。但我們的研究顯示，辛伐他汀不能降低腦梗死的再發(fā)率，這與目前國(guó)內(nèi)外的主流研究結(jié)果不一致。美國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究（SPARCL）表明，服用他汀類藥物可以明顯降低二次卒中的概率及嚴(yán)重性[11]。RRIELM等報(bào)道的只納入隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的meta分析結(jié)論也表明他汀類降脂藥可以降低改善腦卒中患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低腦卒中患者的再次梗死率及死亡率[12]。我們認(rèn)為，這種不一致的原因可能是因?yàn)槲覀冄芯棵拷M納入的患者樣本量較小，觀察時(shí)間較短，在觀察的時(shí)間內(nèi)未能顯示出組間差異。所以，在今后的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，需擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)觀察時(shí)間以確定不同劑量的辛伐他汀是否對(duì)二次卒中發(fā)生率有影響。

綜所上述，我們的研究表明：腦梗死患者服用中到大劑量（20～40） mg/d辛伐他汀，可明顯降低血脂水平，減少腦血管狹窄率，增加腦梗死后體積恢復(fù)百分比，提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，但對(duì)預(yù)防住院再發(fā)腦梗死無(wú)明顯療效。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2013-10-08）

綜所上述，我們的研究表明：腦梗死患者服用中到大劑量（20～40） mg/d辛伐他汀，可明顯降低血脂水平，減少腦血管狹窄率，增加腦梗死后體積恢復(fù)百分比，提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，但對(duì)預(yù)防住院再發(fā)腦梗死無(wú)明顯療效。

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（收稿日期：2013-10-08）

綜所上述，我們的研究表明：腦梗死患者服用中到大劑量（20～40） mg/d辛伐他汀，可明顯降低血脂水平，減少腦血管狹窄率，增加腦梗死后體積恢復(fù)百分比，提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，但對(duì)預(yù)防住院再發(fā)腦梗死無(wú)明顯療效。

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（收稿日期：2013-10-08）