中西藥促胃腸動(dòng)力藥治療慢傳輸型便秘的臨床研究進(jìn)展

楊稀，楊勇軍，劉仕鴻，李鐘艷，劉暢

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸科，四川 南充 637000)

慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)是指結(jié)腸的傳輸功能障礙，腸內(nèi)容物傳輸緩慢引起的便秘，主要癥狀為排便次數(shù)減少、糞便干結(jié)、排便費(fèi)力，為功能性便秘的一種，其特點(diǎn)為結(jié)腸傳輸時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)食后結(jié)腸高振幅推進(jìn)性收縮活動(dòng)減少[1]。在一項(xiàng)全球范圍的調(diào)查評(píng)估中顯示：12.3%的成年人患有便秘，其中女性發(fā)病率為男性的2.43倍，老年人是年輕人的1.5倍[2]。國(guó)內(nèi)，對(duì)上海閩行區(qū)大于18歲居民的調(diào)查中顯示便秘患病率為6.6%[3]。便秘患病率高，嚴(yán)重影響便秘患者的生活質(zhì)量。

目前對(duì)慢性便秘的研究較多，但是缺乏統(tǒng)一的分型，本文以2013年在武漢由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力組聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸肛門外科學(xué)組發(fā)布的《中國(guó)慢性便秘診治指南》為標(biāo)準(zhǔn)。胃腸道蠕動(dòng)減慢是慢傳輸型便秘發(fā)生的一個(gè)重要因素，胃腸道的運(yùn)動(dòng)受到人體神經(jīng)系統(tǒng)、體液系統(tǒng)等多種因素的調(diào)節(jié)，包括多種神經(jīng)介質(zhì)，如多巴胺(dopamine DA)、乙酰膽堿(acetylcholine ACH)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、胃動(dòng)素等，作用于其中之一即可增強(qiáng)胃腸的蠕動(dòng)，從而緩解便秘癥狀。促胃腸動(dòng)力藥通過(guò)不同環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的運(yùn)動(dòng)，抑制胃腸逆蠕動(dòng)，恢復(fù)胃腸正常蠕動(dòng)，改善胃腸道癥狀。近年來(lái)，促胃腸動(dòng)力藥在治療慢傳輸型便秘中應(yīng)用逐漸增加。本文就近年來(lái)促胃腸動(dòng)力藥治療慢傳輸型便秘綜述如下。

1 DA受體拮抗劑

1.1 甲氧氯普胺(胃復(fù)安)

甲氧氯普胺作為第一代促胃腸動(dòng)力藥，其作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，阻斷多巴胺受體，發(fā)揮中樞止吐作用；也可阻斷胃腸多巴胺受體，促進(jìn)胃蠕動(dòng)，加速胃排空，改善胃動(dòng)力。

1.2 多潘立酮(嗎叮啉)

多潘立酮為第二代促胃腸動(dòng)力藥，選擇性阻斷外周多巴胺受體而起到止吐作用。加強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)，防止食物反流。

以上兩種藥物均主要促進(jìn)胃的蠕動(dòng)，促腸道蠕動(dòng)作用不明顯，臨床主要作為止吐藥應(yīng)用，對(duì)其治療便秘的研究較少。

2 5-HT受體激動(dòng)劑

2.1 西沙比利(普瑞博斯)

西沙比利作為第三代促胃腸動(dòng)力藥，為苯酰胺類衍生物，是應(yīng)用最早的一種5-HT受體激動(dòng)劑，它既可激動(dòng)5-HT4受體，又能拮抗5-HT3受體，可通過(guò)刺激胃腸道肌間神經(jīng)叢，釋放ACH，增加胃排空，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，縮短排便間隔時(shí)間，從而改善便秘癥狀。Bak等[4]研究認(rèn)為西沙比利在至少一半的慢性特發(fā)性便秘患者的治療中有效。Nurko等[5]對(duì)40名兒童進(jìn)行了為期12周的雙盲實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示西沙比利治療組與安慰劑治療組比較，對(duì)小兒便秘癥狀有明顯改善。Altabas等[6]的研究顯示，西沙比利與安慰劑治療組比較，西沙比利可減少瀉藥的藥量，使大便硬度趨于正常，但在增加大便頻率，減輕患者焦慮，減少排便不盡感等方面沒(méi)有明顯差異。但在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究中，比較了便秘或腸易激綜合征的8個(gè)指標(biāo)，結(jié)果顯示沒(méi)有證據(jù)表明西沙比利治療便秘有效[7]。陳中和等[8]使用補(bǔ)中益氣丸加小劑量西沙比利治療老年功能性便秘第四周有效率達(dá)83.3%明顯高于單純中劑量使用西沙比利治療的69.1%?？梢?jiàn)西沙比利聯(lián)合中藥治療便秘值得進(jìn)一步研究。由于西沙比利的不良反應(yīng)(可致QT間期延長(zhǎng)，引起嚴(yán)重的心律失常，可致人死亡)，自2000年7月12日起在美國(guó)下市，同年9月1日，我國(guó)各零售藥店停止銷售，但可在醫(yī)院醫(yī)生處方下由醫(yī)院藥房發(fā)售。

2.2 莫沙比利

莫沙比利為第四代促胃腸動(dòng)力藥，為高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，通過(guò)激活胃腸壁的膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，促進(jìn)胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)。與西沙比利相比，莫沙比利并不阻滯K+通道或多巴胺D2受體，因此沒(méi)有這些受體阻滯引起的椎體外系綜合征或扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速等副作用。莫沙比利作為促胃動(dòng)力藥已得到廣泛認(rèn)可，但其促腸道運(yùn)動(dòng)功能仍在進(jìn)一步研究中。有研究表明，莫沙比利通過(guò)激活豚鼠腸道5-HT4受體，提高結(jié)腸運(yùn)動(dòng)[9]，可顯著縮短豚鼠結(jié)腸傳輸時(shí)間[10]。Kim等[11]研究比較莫沙比利對(duì)近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸5-HT4密度變化的影響，發(fā)現(xiàn)莫沙比利可促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，且這種促結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的效果在近端結(jié)腸比遠(yuǎn)端結(jié)腸更明顯。并認(rèn)為，莫沙比利可作為一種有效的治療便秘的藥物，從而替代西沙比利或替加色羅。Kanazawa等[12]的研究顯示莫沙比利對(duì)便秘型腸易激綜合征患者腸道的疼痛感覺(jué)無(wú)明顯緩解，但可促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)且無(wú)明顯副作用。

2.3 替加色羅(澤馬可)

替加色羅是一種5-HT的氨基胍吲哚類衍生物，部分選擇性激動(dòng)胃腸道5-HT4受體，刺激腸道蠕動(dòng)和分泌，并抑制內(nèi)臟的敏感性。Kamm等[13]的相關(guān)研究中，對(duì)不同國(guó)籍的1 264名慢性便秘患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明替加色羅可有效緩解便秘癥狀，且耐受性良好。替加色羅還可顯著改善便秘型腸易激綜合征患者腹部不適或疼痛，明顯減輕腹脹，使排便習(xí)慣及糞便的一致性向有利的趨勢(shì)改變[14]。On Chan等[15]在替加色羅治療西方人群便秘有效的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究其對(duì)中國(guó)人便秘療效的研究中發(fā)現(xiàn)，替加色羅不僅可有效緩解中國(guó)人的慢性便秘，其效果甚至可能優(yōu)于治療西方人便秘。但是隨著在2007年由諾華制藥公司向美國(guó)FDA提交的替加色羅治療多種胃腸道疾病的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告中指出，在接受替加色羅治療的患者中有0.1%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重、危及生命的心血管不良反應(yīng)，而對(duì)照組的發(fā)生率僅0.01%[16]。美國(guó)、加拿大等國(guó)暫停了替加色羅的市場(chǎng)銷售，我國(guó)也于2007年6月8日起，停止替加色羅的生產(chǎn)、銷售和使用。近年來(lái)，有研究指出替加色羅對(duì)孤立的人類心房肌細(xì)胞不表現(xiàn)出致心律失常性[17]。但是該研究針對(duì)孤立的心房肌細(xì)胞，是否與正常人心臟反應(yīng)一致，還需進(jìn)一步研究。

2.4 普蘆卡必利

普蘆卡必利為一種新型的二氫苯并呋喃甲酰胺類衍生物，具有高選擇性和特異性的5-HT4受體激動(dòng)劑[18]，其與5-HT4受體結(jié)合后可激活腸道中間神經(jīng)元，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，推動(dòng)腸腔內(nèi)容物向肛門的運(yùn)動(dòng)，加速排便。普蘆卡必利可縮短糞便在結(jié)腸的通過(guò)時(shí)間，也能增加每周排便頻率[19]，并能減輕便秘患者腹痛，腹脹，腹部不適，腹肌緊張和排便痛苦等癥狀[20]。在一項(xiàng)為期8周的研究中顯示普蘆卡必利對(duì)兒童慢性功能性便秘有良好的療效和耐受性[18]。大量的研究中表明，普蘆卡必利對(duì)慢性便秘有良好療效，且副作用較其他5-HT4受體激動(dòng)劑少，沒(méi)有心血管副作用[21]，其中最常見(jiàn)的副作用為頭疼，但是反應(yīng)較小，可自行緩解[19]。世界腸胃病學(xué)組織全球指南，常用的便秘藥物推薦中普蘆卡必利的推薦水平為Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)為A級(jí)。

3 雙重作用拮抗劑

伊托必利(瑞復(fù)啉) 伊托必利具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制：一方面，它具有多巴胺D2受體阻滯作用，多巴胺D2受體為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)阻斷受體結(jié)合，從而增強(qiáng)胃腸道的收縮力度；另一方面，它有抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用，刺激乙酰膽堿的釋放并抑制乙酰膽堿降解，興奮胃腸道平滑肌，使其收縮幅度、張力、蠕動(dòng)增加，并可促進(jìn)胃、腸分泌，從而發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用。有研究指出，伊托必利的刺激可作用于整個(gè)胃腸道，且其對(duì)結(jié)腸收縮和轉(zhuǎn)運(yùn)的促進(jìn)作用優(yōu)于西沙比利和莫沙比利[22]。鄧現(xiàn)培等[23]應(yīng)用伊托必利對(duì)慢性便秘患者進(jìn)行分型治療，結(jié)果顯示伊托必利對(duì)慢傳輸型便秘療效較好，對(duì)出口梗阻型便秘患者無(wú)效，對(duì)混合型便秘患者排便頻率有改善，其余癥狀無(wú)變化。

4 胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑

胃動(dòng)素(motilin，MTL)通過(guò)作用于腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的胃動(dòng)素神經(jīng)元，對(duì)消化道移行性收縮起重要作用。紅霉素不僅是抗生素，也是一種胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑。紅霉素通過(guò)胃動(dòng)素受體作用于膽堿能神經(jīng)元和人體胃腸道系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞[24]，可有效的促進(jìn)胃與十二指腸的運(yùn)動(dòng)[25]。Venkatasubramani等[26]的研究顯示使用紅霉素1 mg/kg治療兒童慢性頑固性便秘效果無(wú)明顯效果，但在兒童使用20 mg·kg-1·d-1，每6 h使用一次，為期4周的研究中，顯示紅霉素治療兒童便秘有效[27]。且在成人使用更高劑量(1 g/kg)的研究中顯示，紅霉素可有效改善結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的時(shí)間，對(duì)慢性便秘有一定的治療價(jià)值[28]。但是紅霉素為抗菌藥物，且近年來(lái)因耐藥菌的產(chǎn)生，臨床應(yīng)用很少，如需利用其促胃腸道作用，應(yīng)該在其他藥物治療無(wú)效的情況下酌情使用。

5 中藥

近年來(lái)隨著對(duì)中藥研究的逐漸深入，一部分中藥及中藥復(fù)方被證明有“促胃腸運(yùn)動(dòng)”的功效。

5.1 單味中藥

5.1.1 大黃 大黃是中藥中治療便秘最具代表性的一味藥物。朱金照等[29]研究發(fā)現(xiàn)灌服大黃水提液的大鼠，小腸傳輸顯著增強(qiáng)，并通過(guò)對(duì)胃動(dòng)素(MTL)、P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)進(jìn)行放射免疫分析測(cè)定，考慮其機(jī)制可能與促進(jìn)腸道MTL及SP的釋放和抑制VIP的釋放有關(guān)。大黃素為大黃致瀉作用的有效成分之一，周成華等[30]研究大黃素對(duì)便秘小鼠小腸運(yùn)動(dòng)的影響，證明大黃素可促進(jìn)小腸蠕動(dòng)，并發(fā)現(xiàn)這一作用與其抑制Na+，K+-ATP酶的活性有關(guān)。

5.1.2 番瀉葉 惠瑯等[31]通過(guò)試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)番瀉葉初水提物、正丁醇部位、終水提物均有明顯的促腸推進(jìn)作用，其中正丁醇部位促動(dòng)藥效最好，腸推進(jìn)率達(dá)93.64%。

5.1.3 枳實(shí) 王賀玲等[32]觀察10味常用理氣中藥對(duì)健康小鼠小腸推進(jìn)率的變化研究中發(fā)現(xiàn)枳實(shí)可增強(qiáng)小鼠小腸推進(jìn)率。賀梅娟等[33]研究發(fā)現(xiàn)枳實(shí)揮發(fā)油可增強(qiáng)慢傳輸型便秘(STC)大鼠結(jié)腸推進(jìn)率，并可使結(jié)腸慢波振幅增強(qiáng)、頻率加快，振幅及頻率變異系數(shù)均減小，枳實(shí)揮發(fā)油通過(guò)增強(qiáng)STC大鼠結(jié)腸推進(jìn)功能，從而改善大鼠便秘癥狀。陶春虹[34]研究發(fā)現(xiàn)枳實(shí)可明顯提高大鼠腸神經(jīng)遞質(zhì)SP、VIP含量，促進(jìn)腸運(yùn)動(dòng)，從而起到治療便秘的作用。該研究中便秘癥狀改善后的大鼠VIP含量增高，與朱金照[29]研究中VIP含量降低不一致。在劉詩(shī)等[35]的研究中發(fā)現(xiàn)便秘患者直腸活檢組織中SP含量較正常健康人減少，而對(duì)比VIP的含量則沒(méi)有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，說(shuō)明SP與便秘有關(guān)，而VIP則可能在便秘的病理生理中不起主要作用。陶春虹與朱金照研究中VIP含量變化不一致的結(jié)果有可能是因?yàn)閂IP在便秘的病理生理中不起主要作用引起，亦有可能是不同藥物作用機(jī)制不同引起。

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后反酸噯氣、胃脘脹滿、雙脅疼痛、胸悶、食欲不振及大便不暢等中醫(yī)證候積分比較。中年治療組與對(duì)照組比較，χ2=6.624，P=0.010(P＜0.05)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；老年治療組與對(duì)照組比較，χ2=6.624，P=0.010(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中老年治療組比較，χ2=5.875，P=0.017(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 中老年對(duì)照組比較，χ2=2.43，P=0.119(P＞0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

5.1.4 小茴香 滕光壽等[36]研究表明，小茴香精油對(duì)胃腸動(dòng)力有促進(jìn)作用，其機(jī)制可能為通過(guò)對(duì)抗阿托品對(duì)M膽堿受體的拮抗作用，增加胃腸道興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Ach分泌，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)。

5.1.5 木香 吳承艷等[37]實(shí)驗(yàn)證實(shí)木香可顯著增強(qiáng)小鼠胃腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，使離體大鼠回腸收縮幅度明顯增強(qiáng)，炭末推進(jìn)率與對(duì)照組比較有顯著差異。

5.1.6 大腹皮 衣蘭娟等[38]的研究中記錄觀察了生白術(shù)、小茴香、蒲公英、萊菔子、大腹皮、莪術(shù)對(duì)離體結(jié)腸肌條收縮活性的效應(yīng)，通過(guò)對(duì)比振幅峰值、收縮時(shí)間和曲線下面積，認(rèn)為這6味中藥對(duì)肌條均有不同程度的興奮效應(yīng)，且以大腹皮的效果最佳。朱金照等[39]研究發(fā)現(xiàn)大腹皮可明顯增強(qiáng)大鼠胃腸動(dòng)力。

5.1.7 白術(shù) 孟萍等[40]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量生白術(shù)(以60 g劑量最好)能改善結(jié)腸大鼠結(jié)腸組織 Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)數(shù)量，且能通過(guò)改變STC大鼠結(jié)腸黏膜一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)而降低一氧化氮(NO)的合成[41]，而加快結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，使腸蠕動(dòng)增強(qiáng)，起到治療STC的作用。

5.1.8 黃芪 王光明等[42]報(bào)道黃芪能增強(qiáng)大鼠的胃腸推進(jìn)功能。

5.1.9 厚樸 彭博等[43]研究表明厚樸可使胃腸動(dòng)力障礙小鼠胃內(nèi)殘留率減少，小腸推進(jìn)率增強(qiáng)，從而緩解小鼠胃腸動(dòng)力障礙，且其作用與藥物劑量呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。

5.1.11 萊菔子 石艷婷等[45]觀察不同濃度萊菔子含藥血清對(duì)離體大鼠結(jié)腸平滑肌肌條收縮活動(dòng)的影響，證實(shí)萊菔子含藥血清具有明顯的促結(jié)腸動(dòng)力作用，以100%濃度血清效果最佳。

此外，還有相關(guān)報(bào)道藿香、巴豆、丹參、香附、柴胡等均有一定的促腸道動(dòng)力作用。

5.2 中藥復(fù)方

5.2.1 枳術(shù)煎劑 陳瑋[46]采用炭末推進(jìn)測(cè)定法，通過(guò)計(jì)算墨汁推進(jìn)率，發(fā)現(xiàn)大劑量枳術(shù)煎劑能促進(jìn)便秘小鼠胃腸平滑肌蠕動(dòng)。

5.2.2 大承氣湯 李穎等[47]采用放射免疫方法研究大承氣湯對(duì)胃動(dòng)素和血管活性肽含量的影響，大承氣湯的促胃腸運(yùn)動(dòng)機(jī)制為增加胃腸組織中胃動(dòng)素的含量，降低模型組大鼠腸中VIP含量。趙耀東等[48]研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯對(duì)正常和便秘小鼠均有較強(qiáng)的促進(jìn)排便和增加腸蠕動(dòng)作用。

5.2.3 四逆散 羅丹[49]采用四逆散灌胃小鼠研究發(fā)現(xiàn)其有較好的促胃排空及小腸推進(jìn)作用，并進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明其安全、毒副作用小。

5.2.4 保和丸 劉欣等[50]研究發(fā)現(xiàn)保和丸可促進(jìn)小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)。

5.2.5 枳實(shí)消痞丸 曾嶸等[51]通過(guò)研究枳實(shí)消痞丸對(duì)小鼠在體胃腸運(yùn)動(dòng)的影響及對(duì)兔離體腸運(yùn)動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)低劑量的枳實(shí)消痞丸對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)有促進(jìn)作用。

6 問(wèn)題與展望

促胃腸動(dòng)力藥種類繁多，各類藥物有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，各種藥物針對(duì)胃、腸或全腸道起作用。近年來(lái)，使用促胃腸動(dòng)力藥治療胃腸道疾病的研究越來(lái)越多，其中，使用促胃腸動(dòng)力藥治療便秘的相關(guān)研究也在逐年增多。但是，各類藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)，甲氧氯普胺和多潘立酮主要作用于胃，臨床主要用于治療反胃、嘔吐，而對(duì)便秘的效果欠佳；西沙比利與替加色羅均可促全結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，治療便秘效果良好，但因有嚴(yán)重的心臟副作用，臨床使用受到限制；莫沙比利沒(méi)有嚴(yán)重的心臟副作用，但是其主要作用于近端結(jié)腸，對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸的促動(dòng)效果較差；普蘆卡必利是近年來(lái)主要用于便秘的藥物，在相關(guān)研究中其促腸道運(yùn)動(dòng)作用良好，無(wú)明顯副作用，但是普蘆卡必利臨床使用時(shí)間較短，且價(jià)格昂貴，研究中使用周期較長(zhǎng)，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，在西方國(guó)家使用較多，但是在國(guó)內(nèi)，尤其中小城市，欲廣泛使用難度較大；伊托必利對(duì)上消化道作用較強(qiáng)，用于治療功能性消化不良、緩解惡心、嘔吐、上腹飽脹等上消化道癥狀有較強(qiáng)作用，雖有研究用其治療慢性功能性便秘，但具體療效，仍需進(jìn)一步研究；胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑是一類促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)的藥物，紅霉素為其中的代表藥物之一，但是目前相關(guān)的研究較少，臨床應(yīng)用也少。因此，研究一種安全、有效、價(jià)廉的促胃腸動(dòng)力藥物治療慢性功能性便秘有很重要的臨床價(jià)值。中藥對(duì)慢性功能性便秘的治療效果良好，而且可根據(jù)不同患者的體質(zhì)差異，針對(duì)性治療。如何充分利用中藥安全、有效、價(jià)廉的優(yōu)勢(shì)，研究出中藥類的促胃腸動(dòng)力藥物，提高慢性功能性便秘的臨床治療效果，造福廣大的便秘患者，亟待進(jìn)一步的相關(guān)研究。

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