干眼診斷和治療的研究進(jìn)展

周米露，鐘森全，趙佐芳，王大慶

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，四川 南充 637000)

干眼是一類常見眼科疾病，近年來由于電視、電腦和空調(diào)的普及，環(huán)境污染加重等多方面因素，使得干眼的發(fā)病率逐年升高，越來越受到人們的重視。干眼的稱謂比較混亂，如干眼、干眼病、干眼癥、干眼綜合征、角膜結(jié)膜干燥癥、淚液功能障礙綜合征等。2013年中華醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組達(dá)成專家共識(shí)，統(tǒng)稱為干眼[1]。

1 干眼的定義

1995年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)領(lǐng)導(dǎo)下的干眼研究組最先提出了干眼的定義是“因淚液分泌減少或蒸發(fā)過強(qiáng)導(dǎo)致眼表上皮損害伴有眼部不適癥狀的眼表疾病”[2]。2005年我國學(xué)者對(duì)干眼的定義為“干眼是指由于淚液的量或質(zhì)的異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表面損害，從而導(dǎo)致眼不適癥狀的一類疾病”[3]。2007年國際干眼工作組(international dry eye work shop，DEWS)提出的干眼定義為“多因素所造成的一種淚液和眼表的疾病，包括眼表不適癥狀，淚膜不穩(wěn)定和視力變化并且有潛在眼表損害，伴隨淚液滲透壓升高和眼表炎癥反應(yīng)”[4]。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組給干眼做出了最新的定義為“淚液的質(zhì)或量或流體動(dòng)力學(xué)異常造成的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表損害，導(dǎo)致視功能障礙及眼不適狀的一類疾病。”

2 干眼的分類

目前國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多是沿用1995年美國干眼小組的分類方式，分為淚液生成不足型(淚腺疾病或者功能不良)和蒸發(fā)過強(qiáng)型(脂質(zhì)層異常)。因干眼的病因較為復(fù)雜，不能滿足實(shí)際臨床的需要，因此有學(xué)者將分類方式明細(xì)化，分為水樣液缺乏型、脂質(zhì)缺乏型、黏蛋白缺乏型、淚液動(dòng)力學(xué)異常型、混合型。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組基于我國現(xiàn)狀，同時(shí)參考Delphi小組報(bào)告提出了我國干眼的分類標(biāo)準(zhǔn)，分為：①水液缺乏型：淚液量生成不足或質(zhì)異常；②粘蛋白缺乏型：眼表上皮細(xì)胞的損害；③蒸發(fā)過強(qiáng)型：脂質(zhì)層分泌不足或質(zhì)的異常；④淚液動(dòng)力學(xué)異常型：淚液動(dòng)力學(xué)異常；⑤混合型：較常見，兩種及以上原因引起。為了便于臨床上更好的對(duì)干眼進(jìn)行治療，固對(duì)其的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分類，輕度：輕度主觀癥狀(無裂隙燈顯微鏡下的眼表損害)；中度：中重度主觀癥狀+裂隙燈顯微鏡下的眼表損害，經(jīng)治療可消失；重度：中重度主觀癥狀+裂隙燈顯微鏡下的眼表損害，治療后不能完全消失。

3 干眼的檢查和診斷

3.1 干眼的檢查

首先詢問患者的病史及癥狀，主要包括患者的工作環(huán)境，有無角膜接觸鏡的佩戴，全身及眼部的病史、用藥情況、手術(shù)史等；以及患者眼部與干眼相關(guān)的常見癥狀(視疲勞，干澀、異物感、眼紅、畏光、視力波動(dòng)等等)及嚴(yán)重程度。其次進(jìn)行相應(yīng)的臨床檢查，包括常規(guī)的基礎(chǔ)檢查：裂隙燈顯微鏡檢查、淚河寬度、淚膜破裂時(shí)間(BUT)、淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer’s test)、眼表活體細(xì)胞染色等；以及有條件的部分輔助檢查：淚液滲透壓測(cè)定、紅外線瞼板腺成像檢查、淚液乳鐵蛋白含量測(cè)定、共聚焦顯微鏡下活體形態(tài)學(xué)檢查、角膜地形圖檢查、印跡細(xì)胞學(xué)檢查、淚液清除率試驗(yàn)、眼前節(jié)OCT檢查、淚液蕨樣變?cè)囼?yàn)及淚液溶菌酶測(cè)定等等。

3.2 干眼的診斷

我國最早的診斷是由張汗承[5]1987年提出的根據(jù)：①角膜染色(FL)，②角結(jié)膜虎紅染色，③ SchirmerⅠ試驗(yàn)，④ BUT，⑤淚液中乳鐵蛋白濃度(LF)的測(cè)定。②③④中有二項(xiàng)陽性或一項(xiàng)強(qiáng)陽性可確診；如其中一項(xiàng)陽性或可疑則加LF陽性進(jìn)行確診。而之后干眼的診斷及臨床的論著基本上都是參考美國和日本的標(biāo)準(zhǔn)。因美國的標(biāo)準(zhǔn)需對(duì)淚液滲透壓進(jìn)行測(cè)量，在我國較少開展，故日本眼科學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)更適合臨床操作。歐穗珍[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有臨床干眼癥狀，②FLⅠ級(jí)或以上，③BUT<10 s，④ShirmerⅠ試驗(yàn)<10 mm/5 min。有干眼癥狀+兩項(xiàng)(以上)檢查陽性可確診。嚴(yán)重程度分類為：輕度：FLⅠ級(jí)(染色點(diǎn)范圍<1/4角膜面積)、6 s1/2角膜面積)、BUT<5 s、SchirmerⅠ試驗(yàn)<5 mm/5 min。劉祖國[7]等的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①主觀癥狀：視疲勞、干澀感、不適感、異物感等必需癥狀。②淚膜穩(wěn)定性下降：BUT試驗(yàn)。③淚液分泌減少：淚河高度及Schirmer試驗(yàn)。④眼表面損害：熒光素染色、麗絲胺綠染色、虎紅染色。⑤乳鐵蛋白減少或淚液滲透壓增加。排除其他原因時(shí)，具有①+②(≤5 s)或①+(5 s<②≤10 s)+③或④可確診。④⑤兩項(xiàng)為加強(qiáng)診斷。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)是我國臨床較常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但為了更好的確診干眼，減少誤診，2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組對(duì)干眼的診斷進(jìn)行了系統(tǒng)規(guī)范的整理[1]，共識(shí)為：主觀癥狀(疲勞感、不適感、異物感、干燥感、燒灼感、視力波動(dòng))+Schirmer I試驗(yàn)(無表面麻醉)≤5 mm/5 min、主觀癥狀+BUT≤5 s、主觀癥狀+5mm/5min

4 干眼的治療

在干眼的治療中，發(fā)現(xiàn)病因，針對(duì)病因進(jìn)行治療是干眼治療的關(guān)鍵。首先指導(dǎo)人們對(duì)干眼的正確認(rèn)識(shí)以及引起對(duì)其的重視；其次是改善飲食和環(huán)境(一些干眼的發(fā)生和加重與生活及工作環(huán)境密切相關(guān)，如長期在空氣污染、高海拔、空調(diào)環(huán)境內(nèi)工作，經(jīng)常使用視屏終端或夜間駕車、游泳、吸煙等等)；盡可能減少有不良作用的局部或全身藥物(如長期局部使用多種眼藥，全身使用抗膽堿能藥、受體阻滯劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗抑郁藥、噻嗪類利尿藥物等等也可引起干眼)。對(duì)于干眼患者，保護(hù)視功能和緩解眼部不適癥狀是其治療的重要目標(biāo)。

4.1 非藥物治療

①物理療法：是較為基礎(chǔ)和重要的治療方式，尤其是針對(duì)蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼，有很好的療效。具體的方法為：首先熱敷眼瞼5～10 min，使眼瞼溫度升高，達(dá)到脂質(zhì)的熔點(diǎn)，有利于瞼板腺內(nèi)脂質(zhì)的流動(dòng)。其次垂直于瞼緣的方向按摩眼瞼，促進(jìn)瞼板腺內(nèi)分泌物的排出。最后沿瞼緣的方向擦洗，清潔瞼緣的油性分泌物、碎屑、菌群。②硅膠眼罩及濕房鏡：適用于角膜暴露的干眼患者。主要作用是提供密閉的環(huán)境，減少淚液的蒸發(fā)，保存淚液。③繃帶角膜接觸鏡：適用于角膜損傷的干眼患者，使用時(shí)需保持接觸鏡的濕潤狀態(tài)，否則易干燥脫落。④淚道栓塞：可根據(jù)病情，臨時(shí)或永久性的阻塞淚道，減慢淚液的排出。

4.2 藥物治療

4.2.1 人工淚液 人工淚液是治療干眼最常用的藥物。主要是起替代淚液的成份，補(bǔ)充眼表水分、營養(yǎng)眼表、滋潤眼表，從而改善眼表情況。目前市面上的人工淚液制品繁多，常用的是含纖維素醚類、黏多糖類、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯醇、含細(xì)胞因子、維生素A[8]等成分的人工淚液。因干眼是慢性疾患，大多數(shù)的患者需長期用藥，因此現(xiàn)階段人工淚液的大部分研究注重了其在安全性和長期性方面。Malik Kahook等[9]通過對(duì)含不同生物防腐劑的人工淚液進(jìn)行了比較，認(rèn)為：長期使用以季銨鹽化合物苯扎氯銨(benzalkoniumchloride，BAK)為防腐劑的0．1%的透明質(zhì)酸鈉和0．001%多季銨聚合物-1(polyquad，PQ)為防腐劑的聚乙二醇對(duì)人角膜上皮細(xì)胞和結(jié)膜上皮細(xì)胞的毒性作用，前者的毒性作用明顯大于后者。

4.2.2 自體血清 自體血清是一種生理性淚液補(bǔ)充劑，理論上是比較理想的人工淚液。其含有較多的生物活性成分，如上皮生長因子(EGF)、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、維生素A(VitA)等。這些生物活性成分可加速角膜上皮的分裂促進(jìn)修復(fù)。血清中還包含溶菌霉、IgG、補(bǔ)體和多種營養(yǎng)成分，這些血清中的成分，可為角膜提供營養(yǎng)，增加受損后眼表的抗感染作用。大量研究[10-11]表明：自體血清眼液對(duì)頑固性干眼有較好的療效。

4.2.3 刺激淚液分泌藥物 理論上，能提高環(huán)核苷酸(cAMP或cGMP)水平的藥物可使淚液量的分泌增加，如鹽酸溴己新及其衍生物、擬副交感藥物(毛果蕓香堿、新斯的明、必漱平等)，這些藥物與M 受體結(jié)合，可刺激唾液腺和汗腺的分泌，也可增加淚液的產(chǎn)量。刺激黏蛋白分泌的P2Y2核苷酸受體激動(dòng)劑等。由于此類藥物口服可引起全身性毒副作用，并且在淚腺已經(jīng)嚴(yán)重?fù)p害的患者中收效甚微，因此在臨床上應(yīng)用并不普遍。

4.2.4 抗炎治療 炎癥是干眼癥的重要致病因子，伴隨對(duì)干眼癥病理機(jī)制的研究，近年來抗炎治療漸漸地開始應(yīng)用，抗炎治療可抑制炎癥因子，減輕干眼的癥狀。研究表明干眼的發(fā)病可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，且在整個(gè)發(fā)病過程中炎癥發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[12]。根據(jù)2007年DEWS給出的干眼新定義與傳統(tǒng)定義相比，強(qiáng)調(diào)了炎癥在干眼發(fā)病中的重要作用。因此，抗炎治療已成為今年來干眼治療的重要措施?？寡字委熤饕饔糜谥兄囟雀裳郯橛醒鄄垦装Y反應(yīng)的患者，目前臨床上使用的藥物主要有四種①糖皮質(zhì)激素：起效較快，能夠迅速控制炎癥，故在臨床上較長使用，但用藥應(yīng)遵循低濃度，短時(shí)間的原則，可間斷使用，使用時(shí)需注意眼壓升高及其它并發(fā)癥；氯替潑諾(LE)是一種新型的糖皮質(zhì)激素類藥物，是唯一的酯基類眼科應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素。大量國內(nèi)外的研究表明其治療安全有效[13-15]。②CsA：有數(shù)據(jù)表明局部應(yīng)用0．05%CsA是較好治療干眼的藥物[16-18]，但其常見的副作用眼部刺痛，導(dǎo)致許多患者中途停藥[19]；③FK-506：CsA有相同的作用機(jī)制，都是針對(duì)特異性免疫反應(yīng)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡。所以需要一個(gè)反應(yīng)的過程，因此起效較慢，但較CsA其作用更強(qiáng)，副作用較??；④四環(huán)素：具有抗炎特性，但全身用藥負(fù)作用較大。

4.2.5 性激素治療 眼是性激素作用的靶器官。性激素水平的降低可引起眼部淚液分泌質(zhì)和量的改變，導(dǎo)致淚膜的結(jié)構(gòu)和功能的異常，引發(fā)眼表組織的病理性改變，產(chǎn)生干眼癥。許忠新等[20]認(rèn)為瞼板腺腺泡上皮Bc-l 2和Bax具有形成二聚體的能力，二者之間的比例決定著細(xì)胞的生存還是凋亡。雌激素水平降低狀態(tài)下，瞼板腺腺泡上皮細(xì)胞的Bax/Bax 二聚體更容易形成，使細(xì)胞處于促進(jìn)凋亡狀態(tài)。而Shaharuddin等[21]比較了絕經(jīng)后接受和不接受激素替代療法的婦女，否定了激素替代療法具有防止干眼癥發(fā)生的作用。

4.2.6 其他藥物治療 胸腺肽是由胸腺上皮細(xì)胞分泌的多肽類激素，其作用是調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育、分化和成熟，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的一種免疫藥物。近年隨著醫(yī)療技術(shù)成熟，胸腺肽受到了更多專家學(xué)者的關(guān)注，Sosne等[22]對(duì)胸腺肽β4進(jìn)行的研究表明，其作為一種新型潛在的治療方式用于干眼是安全，有效的。

4.3 手術(shù)治療

手術(shù)治療適用于常規(guī)治療法療效不佳，且有可能導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損的嚴(yán)重干眼患者?，F(xiàn)有的手術(shù)方式包括永久性淚小點(diǎn)封閉、瞼緣縫合術(shù)、眼瞼手術(shù)、頜下腺移植手術(shù)等[23-24]。

4.4 中醫(yī)治療

根據(jù)中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)書籍中記載干眼屬中醫(yī)眼科的“神水將枯”范疇。本病以眼部干燥為主要特征，醫(yī)家多以陰津虧虛為其基本病機(jī)，治療以滋陰生津明目為主。當(dāng)前中醫(yī)治療手段主要包括：辨證論治、專方專藥、針灸推拿、熏洗噴霧、中醫(yī)藥聯(lián)合治療[25]等，通過調(diào)理全身功能，增加淚液的分泌，故在根本上改善干眼癥狀。

總之，干眼是目前眼科臨床最常見的眼表疾病，已成為目前國際眼科領(lǐng)域一個(gè)研究新熱點(diǎn)。其病因既涉及局部又牽連全身，既有自身因素又有環(huán)境因素。正因?yàn)槠洳∫虻亩鄻有院蛷?fù)雜性，使我們意識(shí)到光靠單一的治療手段無法解決全部問題。在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)深入的研究干眼的病因及發(fā)病機(jī)制，才能針對(duì)不同的患者選擇有效的治療方法，并制訂有效的個(gè)體化治療方案。

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