顱頜面硬組織植入用鈦合金材料的研究進(jìn)展

鄢榮曾，胡敏

(北京解放軍總醫(yī)院口腔科，北京 100085)

醫(yī)用金屬材料用于外科植入物和矯形器械的主要有:不銹鋼、鈷基合金和鈦合金三大類(lèi)［1］。鈦合金是硬組織植入物臨床使用中最普遍的材料，由于其良好的生物相容性及機(jī)械性能，也成為最理想的顱頜面植入物材料［2］。醫(yī)用鈦板、鈦釘、鈦網(wǎng)等植入物已廣泛應(yīng)用于口腔頜面部外傷后內(nèi)固定及頜面骨組織切除后功能性修復(fù)重建等包括上頜骨、下頜骨、眶壁、顱骨、乳突切除等，也可制作顱骨板用于顱骨的整復(fù)、微孔鈦網(wǎng)修復(fù)損壞的頭蓋骨和硬膜?？谇粌?nèi)制作種植體、個(gè)性化基臺(tái)、義齒支架、冠橋等鈦合金材料在口腔種植、口腔正畸等領(lǐng)域也有良好的臨床效果。顱頜面硬組織植入修復(fù)體的材料和制備工藝是影響修復(fù)體質(zhì)量的主要因素，也是頜面修復(fù)重建外科手術(shù)成功的關(guān)鍵。自20 世紀(jì)40 年代以來(lái)，很多學(xué)者開(kāi)展了鈦生物學(xué)性能相關(guān)性研究，研究涉及材料物理、化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)及先進(jìn)電子顯微及生化分析等多個(gè)學(xué)科［3］。保證鈦合金植入物良好的生物相容性、力學(xué)相容性以及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)、工藝等問(wèn)題是研制開(kāi)發(fā)外科植入物產(chǎn)品的關(guān)鍵，現(xiàn)將應(yīng)用于顱頜面硬組織鈦合金植入物材料的相關(guān)研究做一簡(jiǎn)述如下。

1 顱頜面鈦合金植入常用材料的生物學(xué)性能

1.1 醫(yī)用鈦合金材料的生物相容性 鈦合金與人體之間相互作用后產(chǎn)生的各種物理化學(xué)，生物電學(xué)等反應(yīng)或耐受能力，如細(xì)胞毒性、基因毒性、腐蝕性、溶血性、過(guò)敏性等各方面都具有良好的生物相容性，比不銹鋼和鈷基合金都要強(qiáng)。

鈦合金的顯微組織分類(lèi)有α 型(如純鈦系統(tǒng))、α +β雙相混合型(如Ti6Al4V 等)或者β 型鈦合金。在進(jìn)行醫(yī)用鈦合金材料顯微組織分類(lèi)選型設(shè)計(jì)時(shí)，合金中的不同的組成元素應(yīng)無(wú)不良反應(yīng)。第一代Ti-6Al-4V (TC4)是典型的α+β 兩相高溫鈦合金，但此類(lèi)合金含有V、Al 對(duì)生物體有毒副反應(yīng)，且臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)V 生物毒性要超過(guò)Ni 和Cr［4］。第二代是以Nb、Fe 替代V 的α +β 型鈦合金Ti-6A1-7Nb 和Ti-5A1-2.5Fe 先后在瑞士和德國(guó)開(kāi)發(fā)出并納入國(guó)際生物材料標(biāo)準(zhǔn)［5］。第三代低模量化近β 型醫(yī)用鈦合金Ti-13Nb-13Zr、Ti-12Mo-6Zr-2Fe (TMZF)，Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr (TNTZ)等成為全球醫(yī)用鈦合金材料的研究熱點(diǎn)和主攻方向。Ti-13Nb-13Zr 是美國(guó)1994 年研制且第一個(gè)被正式列入國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)用鈦金。Ti-12Mo-6Zr-2Fe (TMZF)在2000 年已被用來(lái)制造髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)的股骨柄。這些新型β 鈦合金的彈性模量都比較低，有著良好的生物學(xué)相容性，防止骨密度下降以及降低植入體的失效幾率具有十分重要的意義［6］。

影響生物相容性的因素有植入物材料類(lèi)型、器件形態(tài)及其表面形貌、組成、物理化學(xué)性質(zhì)及力學(xué)性質(zhì)等。為了改變生物材料表征和生物學(xué)性能，應(yīng)用不同處理工藝的方式可以在較大范圍內(nèi)控制顯微組織的形態(tài)，進(jìn)一步提高其生物相容性和成骨性能［7-8］。常規(guī)性處理方法大致可分為機(jī)械法、物理法、化學(xué)法和電化學(xué)法，包括有噴砂、等離子鈦漿噴涂、羥基磷灰石涂層、微弧氧化、酸蝕或噴砂酸蝕結(jié)合等處理的鈦及鈦合金能夠促進(jìn)表面類(lèi)骨磷灰石的形成，縮短骨愈合過(guò)程都有利于新骨組織長(zhǎng)入形成機(jī)械結(jié)合，從而提高植入物與骨組織的結(jié)合強(qiáng)度。

1.2 醫(yī)用鈦合金材料的生物力學(xué)相容性 骨與關(guān)節(jié)的替代物在人體會(huì)受到各種的彎曲、擠壓、拉伸、剪切等生物力學(xué)作用，因此對(duì)植入物極高的力學(xué)性能要求［9］。機(jī)械性能決定如何選擇一種特殊的應(yīng)用金屬材料類(lèi)型，其中最重要的屬性是硬度、抗拉強(qiáng)度、彈性模量、耐磨性、疲勞性能、和延伸率等。如果一個(gè)骨植入物因強(qiáng)度不足或在骨和植入物之間的力學(xué)性能不匹配，那么這個(gè)被稱(chēng)為生物力學(xué)不相容。

鈦合金目前常用兩種方法研究以試圖減少或解決應(yīng)力遮擋現(xiàn)象，獲取良好的生物力學(xué)相容性:其一開(kāi)發(fā)新型醫(yī)用鈦合金降低鈦合金的彈性模量和提高鈦合金生物活性的研究。α 型(含Al 及O、N 等氣體元素)、β 型(含Mo、Nb、Ta、V 等)和α+β 型三類(lèi)鈦合金顯微組織類(lèi)型中的β型可再細(xì)分為近亞穩(wěn)定β 合金、亞穩(wěn)定β 合金及穩(wěn)定β 合金。對(duì)合金進(jìn)行不同的處理控制α 相和β 相的適當(dāng)比例及分布，形成不同的組織從而改善其力學(xué)性能。僅僅以一種鈦合金的某一單項(xiàng)力學(xué)指標(biāo)與人體骨組織是否接近或匹配簡(jiǎn)單判定其生物力學(xué)相容性的優(yōu)劣是不可取的。若提高鈦合金的強(qiáng)度，其金屬?gòu)椥阅Ａ?、硬?耐磨性、疲勞強(qiáng)度都將增加，而塑性將會(huì)降低。上述矛盾規(guī)律使得在應(yīng)用中有時(shí)必須犧牲材料的部分力學(xué)強(qiáng)度來(lái)保證其他力學(xué)性能的匹配。例如，Al、V 元素對(duì)鈦合金的強(qiáng)化非常有效，但降低了材料的塑韌性，又提高了彈性模量，因此醫(yī)用鈦合金應(yīng)避免采用或少量加入。但Zr、Nb、Ta、Mo、Hf、Sn 等元素能夠使鈦強(qiáng)化而對(duì)塑韌性不利影響較小，同時(shí)有利于降低鈦合金的彈性模量，可以優(yōu)選加入［10］。

其二可以改變修復(fù)體內(nèi)腔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)制備多孔鈦可以降低彈性模量或剛度［11］。作為顱頜面植入物的Ti-6A1-4V合金多以致密態(tài)用來(lái)制備醫(yī)用產(chǎn)品，然而致密Ti6-Al4-V彈性模量110 GPa 而天然皮質(zhì)骨從0.5 GPa 到20 GPa［12］。從生物力學(xué)相容性的角度來(lái)說(shuō)，大量臨床研究表明，傳統(tǒng)的金屬植入材料的生物力學(xué)相容性較差，與骨組織的力學(xué)性能不匹配，與所替代的硬組織之間的界面結(jié)合力較弱，最終導(dǎo)致植入體松動(dòng)或自體骨斷裂［13］。設(shè)計(jì)及制備一種具有三維孔隙結(jié)構(gòu)的鈦合金等新植入物技術(shù)的應(yīng)用及其性能的研究發(fā)現(xiàn)，孔隙的存在對(duì)植入物的性能有以下幾個(gè)方面的改善［14］。(1)金屬植入物的密度、強(qiáng)度和彈性模量可以通過(guò)對(duì)孔徑、孔隙率的大小來(lái)調(diào)整來(lái)達(dá)到力學(xué)相容性，避免植入體周?chē)墓菈乃溃鹿腔兗捌涑休d能力降低;(2)三維貫通的網(wǎng)孔狀結(jié)構(gòu)及粗糙的內(nèi)外表面有利于成骨細(xì)胞在其表面具有很強(qiáng)的粘附、分化和增殖潛能，能夠形成垂直性的骨愈合，實(shí)現(xiàn)植入物與骨的生物固定。除上述提到的組成、結(jié)構(gòu)可以影響到材料的性能外，鈦合金的制造和加工工藝同樣也可以在比較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)材料的力學(xué)性能和耐腐蝕性能。

2 顱頜面鈦合金個(gè)性化植入物加工工藝性能

鈦合金具有優(yōu)異的性能，因此需要各種成型方法來(lái)將其加工成為滿足要求的特定形狀。顱頜面醫(yī)用鈦合金植入物可采用精密鍛造工藝、軋制型材工藝制備、真空熔模精密鑄造工藝等減材制造方法制備，熱等靜壓工藝可以消除合金鑄件內(nèi)部疏松組織，使合金性能得到改善。由于顱頜面骨結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，對(duì)于其缺損畸形的修復(fù)體設(shè)計(jì)制造一直是個(gè)研究的難點(diǎn)，采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(CAD)、計(jì)算機(jī)輔助數(shù)值模擬技術(shù)(CAE)，增材制造技術(shù)(AM:Additive Manufacturing)等制備，可以保證最終修復(fù)體與顱頜面骨復(fù)雜的外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)精確控制?；陔娮邮蚣す獾目焖僭?D 打印技術(shù)可以根據(jù)任意復(fù)雜的三維CAD 模型設(shè)計(jì)來(lái)直接獲得各種內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)和不同孔隙度的三維網(wǎng)狀多孔鈦合金植入物，生物學(xué)表面粗化更為合理，工藝更為可靠。且能夠通過(guò)精確設(shè)計(jì)制備網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)單元及網(wǎng)孔大小、空間分布、外形形狀等，進(jìn)而調(diào)整其力學(xué)性能，達(dá)到與人體硬組織力學(xué)性能相匹配，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化制造。

增材制造技術(shù)，也叫自由成型制造，又叫3D 打印技術(shù)。應(yīng)用包括上、下頜骨等顱頜面不同程度的缺損重建中成為3D 金屬打印技術(shù)制備個(gè)性化植入物的主要目標(biāo)。用于直接制造鈦合金植入物的3D 金屬打印技術(shù)主要有:電子束熔化(Electron Beam Melting，EBM)、選區(qū)激光熔化(Selective Laser Melting，SLM)等。這兩種方法已經(jīng)引起極大的關(guān)注，因?yàn)樗麄兲峁?zhǔn)確控制內(nèi)部孔隙結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的形狀。3D 打印制造鈦合金技術(shù)之所以難度大，是因?yàn)榻饘俚娜埸c(diǎn)比較高，涉及到了金屬的固液相變、表面擴(kuò)散以及熱傳導(dǎo)等多種物理過(guò)程。需要考慮的問(wèn)題還包括，鈦合金成型后的晶體組織是否良好、整個(gè)試件是否均勻、內(nèi)部雜質(zhì)和孔隙的大小等等。另外，快速的加熱和冷卻還將引起試件內(nèi)較大的殘余應(yīng)力。

2.1 電子束熔化技術(shù)是20 世紀(jì)90 年代中期發(fā)展起來(lái)的以電子束為能量源，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制電子通過(guò)對(duì)金屬粉末進(jìn)行選區(qū)熔化和鋪粉再熔化，整個(gè)加工過(guò)程是在真空環(huán)境下進(jìn)行的。Ti-6Al-4V 合金在制備過(guò)程中成型腔溫度保持在626～700 ℃，使得合金有較好的顯微組織形態(tài)和力學(xué)性能的匹配。其優(yōu)點(diǎn)在于較高的溫度使得制備的合金處于去應(yīng)力退火狀態(tài)，消除零件的殘余應(yīng)力;保證了合金顯微組織的均勻性;使得零件的合金成分更純凈，降低氧含量;減少了馬氏體相的生成。英國(guó)的Al-Bermani、Blackmore 等學(xué)者利用Arcam S12 型EBM 設(shè)備制備出Ti-6Al-4V 合金，并對(duì)合金的顯微組織、織構(gòu)和力學(xué)性能進(jìn)行了深入研究。美國(guó)學(xué)者Bass 對(duì)EBM 法制備的Ti-6Al-4V 合金顯微組織和力學(xué)性能進(jìn)行了研究，指出合金具有良好的力學(xué)性能，用此種方法制備的合金拉伸性能與傳統(tǒng)方法制備的合金具有可比性［15］。美國(guó)的Koike 和Joshi 等學(xué)者利用Arcam A2型EBM 設(shè)備制備了用于牙科植入的Ti-6Al-4V ELI 合金，并對(duì)合金進(jìn)行了拉伸測(cè)試和疲勞測(cè)試［16-17］。美國(guó)的Murr 等對(duì)EBM 法Ti-6Al-4V 合金的組織和力學(xué)性能進(jìn)行了研究，并與鍛態(tài)的Ti-6Al-4V 合金進(jìn)行對(duì)比。研究論證了利用EBM 法可制備出與鍛態(tài)合金強(qiáng)度和塑性相當(dāng)?shù)腡i-6Al-4V 合金，并可應(yīng)用于醫(yī)療植入件的制備［18］。另有國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)EBM 法Ti-6Al-4V 合金多孔材料進(jìn)行了壓縮性能測(cè)試和疲勞測(cè)試［19］。臨床首例應(yīng)用EBM 制造的下頜骨于2011 年成功為一個(gè)83 歲的女性植入體內(nèi)。大多數(shù)定制的鈦種植體都是通過(guò)機(jī)械加工，鑄造、鍛造等制備工藝完成，而直接金屬制造例如EBM 優(yōu)于這些技術(shù)，因?yàn)樗恢挥兄苯痈淖冎踩胛锏谋砻嫘蚊玻€可以根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)文件制造具有特定的形狀和結(jié)構(gòu)植入物。用EBM 制造植入物替代傳統(tǒng)的銑削和車(chē)削是經(jīng)濟(jì)可行已在Cronskr 等研究中討論過(guò)。

2.2 選區(qū)激光熔化技術(shù)是1995 年德Fraunhofer 研究所提出的利用金屬粉末在激光束的熱作用下完全熔化、經(jīng)冷卻凝固而成型的一種技術(shù)。SLM 技術(shù)現(xiàn)已被驗(yàn)證能夠成功應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)鈦合金制造，可以成型實(shí)體材料，也能夠根據(jù)要求獲得可控孔隙率及對(duì)應(yīng)抗壓強(qiáng)度的多孔材料。德國(guó)基爾大學(xué)的Warnke PH 等運(yùn)用LDH，MTT，BrdU 和WST 等典型方法測(cè)試了SLM 成型Ti-6Al-4V 支架的孔隙大小對(duì)其生物相容性和抗壓性能的影響［20］。

3 結(jié) 語(yǔ)

作為外科植入件要求植入的鈦合金材料在長(zhǎng)期生理環(huán)境中具有良好的生物相容性及力學(xué)相容性，是確保在體內(nèi)長(zhǎng)期安全穩(wěn)定服役并發(fā)揮治療效果重要因素。除了需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)和選擇無(wú)不良反應(yīng)的合金添加元素并保證材料冶金及加工質(zhì)量外，對(duì)其內(nèi)部顯微組織、微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行控制和對(duì)材料表面狀態(tài)改性、優(yōu)化處理也是重要技術(shù)手段。

對(duì)顱頜面用鈦金屬植入材料的研究還包括:(1)改進(jìn)現(xiàn)有的和開(kāi)發(fā)新的表面活化方法，提高植入材料的耐磨性和耐蝕性等性能，進(jìn)一步提高鈦合金材料與顱頜面硬組織的相容性;(2)個(gè)性化定制三維網(wǎng)狀植入物設(shè)計(jì)及制備。關(guān)于顱頜面硬組織修復(fù)及替換材料三維網(wǎng)狀鈦合金植入物的3D 金屬打印研究是一個(gè)交叉多學(xué)科的綜合領(lǐng)域，需要醫(yī)工加強(qiáng)交流，下一步的研究趨勢(shì)為:(1)不同顱頜面缺損部位CT 掃描數(shù)據(jù)，逆向工程CAD 再建模后設(shè)計(jì)三維多孔結(jié)構(gòu)植入物的個(gè)體化設(shè)計(jì);(2)在網(wǎng)狀狀結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中，基于生物力學(xué)模擬分析仿生設(shè)計(jì)提出網(wǎng)孔狀結(jié)構(gòu)及分布達(dá)到應(yīng)有足夠的剛度和強(qiáng)度，解決應(yīng)力屏蔽問(wèn)題，同時(shí)具有一定的強(qiáng)度以滿足承力需要，保證其被植入人體體內(nèi)后不會(huì)發(fā)生變形破壞;(3)體外實(shí)驗(yàn)力學(xué)及體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)的研究所得數(shù)據(jù)信息，對(duì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鈦合金的孔隙參數(shù)、力學(xué)性能及內(nèi)外表面狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，加快其在臨床植入的應(yīng)用進(jìn)程;(4)3D 金屬打印技術(shù)應(yīng)用于三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鈦合金支架結(jié)構(gòu)制造，克服了傳統(tǒng)制造方法中存在的支架復(fù)雜外形制造困難和內(nèi)部微結(jié)構(gòu)無(wú)法控制的缺陷，不受支架幾何結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的限制，對(duì)制造的支架的孔徑、孔隙率以及孔隙率和微觀結(jié)構(gòu)的分布進(jìn)行控制。而且還可以通過(guò)有限元分析預(yù)先支架的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)改善支架機(jī)械強(qiáng)度等某些特殊要求

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