在真實世界中觀察對比劑的臨床安全性

凌寒

當(dāng)前，隨著血管造影和介入手術(shù)（PCI）新技術(shù)的快速發(fā)展，其適應(yīng)證也在不斷地擴展，PCI量隨之呈幾何級數(shù)增長。與此同時，PCI技術(shù)應(yīng)用中不可或缺的對比劑使用也隨之同步增長，特別是在一些復(fù)雜介入手術(shù)中，往往需要大劑量、反復(fù)多次使用對比劑。另外，目前我國心血管病介入診療中廣泛應(yīng)用的非離子型等滲對比劑碘克沙醇，己于2009年被納入國家醫(yī)保目錄，預(yù)期將來會更廣泛地使用。因此，對比劑的臨床使用安全性也越來越受到重視。在此背景下，現(xiàn)任同濟大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院心臟中心主任兼心內(nèi)科主任、大內(nèi)科主任、內(nèi)科學(xué)教研室主任的徐亞偉教授牽頭在我國開展了一項全球規(guī)模最大的等滲對比劑碘克沙醇的監(jiān)測研究臨床試驗。

2014年1月6日上午，徐亞偉教授在北京詳細(xì)解讀了這項以“立足真實世界，探尋循證依據(jù)”為宗旨的大規(guī)模試驗情況……

對比劑領(lǐng)域缺少

中國人群的安全性數(shù)據(jù)

徐亞偉教授在回顧對比劑應(yīng)用于臨床的發(fā)展過程時介紹說，自1895年發(fā)現(xiàn)X射線以后，對比劑也經(jīng)歷了100余年的發(fā)展歷程——從1928年苯酸鈉鹽用于靜脈腎盂造影開始，對比劑應(yīng)用于臨床，如今已經(jīng)歷了大約80年的歷史。

徐亞偉教授接著說：“20世紀(jì)50年代，首個離子型碘對比劑三甲苯-泛影酸憑借其毒性低、濃度高的特點，開始廣泛應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)造影。這算是迎來了現(xiàn)代對比劑的第一個突破性發(fā)展。目前仍在使用的各種離子型對比劑幾乎都是由它衍生出來的。但令人遺憾的是，離子型對比劑的副反應(yīng)發(fā)生率相對高，腎臟耐受性差。20世紀(jì)60年代末出現(xiàn)了非離子型單體對比劑甲泛葡胺——這是第一代非離子型對比劑，也是現(xiàn)代對比劑發(fā)展史上的第二個突破性進(jìn)展。它的滲透壓低，耐受性較離子型對比劑有了明顯提高，但性能不穩(wěn)定。1971年，首個第二代非離子型單體對比劑——碘帕醇面世。作為第二代非離子型低滲對比劑的代表，碘帕醇以其腎毒性低、性能穩(wěn)定、副反應(yīng)少等優(yōu)勢，迅速取代離子型對比劑應(yīng)用于CT增強檢查、心血管造影檢查和PCI手術(shù)。20世紀(jì)70年代中期至80年代，碘普羅胺、碘海醇等低滲對比劑相繼問世，并廣泛應(yīng)用于介入診療中，這標(biāo)志著對比劑發(fā)展史上的第三次突破。隨后，GE公司又推出了非離子型等滲二聚體對比劑——碘克沙醇，其滲透壓更低。需要說明的是，非離子型碘對比劑不與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合，而是通過血流快速分布于身體各部位，并幾乎全部在24小時內(nèi)通過尿液排泄……”

徐亞偉教授說，目前臨床面臨的情況是，血管造影和PCI新技術(shù)近些年得到快速發(fā)展，其適應(yīng)證也在不斷擴展，介入手術(shù)量隨之呈現(xiàn)幾何級數(shù)增長。與此同時，PCI技術(shù)應(yīng)用中不可或缺的造影劑使用也隨之同步增長，特別是在一些復(fù)雜介入手術(shù)中，往往需要大劑量、反復(fù)多次使用造影劑。

“一般而言，造影劑根據(jù)其滲透壓的不同可分為高滲、低滲和等滲造影劑三大類。目前臨床上廣泛使用的是以碘克沙醇為代表的等滲造影劑?！毙靵唫ソ淌谶M(jìn)一步介紹說，2001年，碘克沙醇被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在臨床使用，但既往在中國進(jìn)行的一項Ⅲ期研究樣本量較小——那項研究共涉及120例患者，其中碘克沙醇組60例，對照組60例，并且對延遲發(fā)生的不良反應(yīng)未進(jìn)行深入研究。而在2010年，德國曾對9515例CT血管造影使用碘克沙醇的患者的急性不良反應(yīng)率進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其急性不良反應(yīng)率達(dá)到0.75%；更重要的是，目前我國心血管病介入診療中廣泛應(yīng)用的非離子型等滲對比劑碘克沙醇，己于2009年被納入國家醫(yī)保目錄，這意味著碘克沙醇將來會在臨床上更廣泛地得到使用?！?/p>

徐亞偉教授加重語氣說：“在這樣的背景下，鑒于我們?nèi)鄙僦袊巳旱陌踩詳?shù)據(jù)、特別是延遲發(fā)生的藥物不良反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)，所以我們有必要開展一個大規(guī)模的研究，進(jìn)而收集中國人群使用該產(chǎn)品上市后的安全性數(shù)據(jù)。上市后的監(jiān)測研究是在臨床實際使用情況下，從大樣本、非選擇性人群中進(jìn)一步獲得藥物安全性和耐受性數(shù)據(jù)的有效方法。在真實世界中觀察碘克沙醇的安全性，在指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行臨床實踐的同時，以期達(dá)到更好地保護(hù)患者的目的。這就是我們開展大規(guī)模的中國患者使用碘克沙醇檢測研究的初衷……”

兩萬余患者入選的

全球最大規(guī)模臨床檢測

徐亞偉教授還認(rèn)為：“客觀地說，目前關(guān)于心血管介入病人CIN發(fā)生率和對比劑種類的相關(guān)比較研究已經(jīng)開展了較多，且主要集中于非離子型低滲對比劑與非離子型等滲對比劑兩者之間的比較，但具有共同的局限性——每項研究的入組例數(shù)相對有限。其中，2003年發(fā)表的NEPHRIC研究入選了129例患者；2007年6月公布的CARE研究入選了414例患者；ACC2008公布的CONTRAST研究入選了324例患者；之前最大規(guī)模的臨床試驗是德國一項入組9515例患者的研究。但需要強調(diào)的是，這些研究提示術(shù)者，無論選擇等滲或者低滲對比劑，術(shù)前對患者進(jìn)行危險分層，術(shù)中減少造影劑的使用量和圍術(shù)期的充分水化對于預(yù)防CIN，均顯得十分重要；而且，這些預(yù)防工作也是最基本的安全措施。同時，國外的多項雙盲、隨機、與其他造影劑對比的研究已經(jīng)評估了碘克沙醇的安全性，使用碘克沙醇出現(xiàn)的中度至重度不適感明顯低于碘海醇、碘克酸、碘普羅胺和碘帕醇。相比碘美普爾和碘海醇，碘克沙醇引起的注射部位疼痛和熱感更低。所以，通過上述學(xué)科研究結(jié)果也可以看出，我們迫切需要一個大規(guī)模多中心的臨床研究來進(jìn)一步證實碘克沙醇的安全性，同時對其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施進(jìn)行更深入的研究?！?/p>

據(jù)記者掌握的資料顯示，碘克沙醇作為一種新型的非離子型、等滲的雙體含碘造影劑，各種臨床應(yīng)用濃度的碘克沙醇即用型溶液在加入電解質(zhì)后均與血液等滲。因為等滲，所以對血流動力學(xué)和電生理的影響較小，注入血液后不會引起血漿滲透壓的改變，使局部細(xì)胞內(nèi)外和血管內(nèi)外發(fā)生液體轉(zhuǎn)移的可能性減小，從而減小細(xì)胞形態(tài)改變和血管舒縮改變，減輕了患者的不適和不良反應(yīng)。對此，徐亞偉教授也介紹說，國外進(jìn)行的一項對比研究顯示，碘克沙醇所致的注射部位疼痛和發(fā)熱感明顯少于低滲造影劑碘美普爾；另兩項國外研究還表明，碘克沙醇可明顯降低已有腎損害和糖尿病高?；颊甙l(fā)生造影劑腎病的危險性。endprint

同時，鑒于對比劑主要用于診斷而不是治療，所以與治療性藥物相比，它們的安全性界值需要更高，安全性特征也需要更好。因此，通過大樣本、非選擇性的上市后監(jiān)測使用碘克沙醇的患者群，有助于全面獲得其在臨床應(yīng)用中的安全性資料。

為此，在徐亞偉教授和呂濱教授的協(xié)同組織下，在95個研究中心共入組了20185例患者使用研究藥物碘克沙醇，觀察其臨床安全性，成為目前全球最大規(guī)模的對比劑相關(guān)臨床研究。此外，在這項研究過程中，失訪的患者極少，僅為0.08%。資料表明，這是該領(lǐng)域迄今為止規(guī)模最大的臨床研究項目。

作為“20185位中國患者使用碘克沙醇的前瞻性研究”的牽頭專家，徐亞偉教授進(jìn)一步介紹說，這項全球最大的臨床研究為描述性臨床試驗，共有國內(nèi)19個省市95家研究中心參與。研究自2011年7月正式啟動，2012年10月試驗結(jié)束。是一項前瞻性、非干預(yù)、多中心、開放設(shè)計臨床試驗。研究的主要目的是分析各種適應(yīng)證——包括冠脈CT血管造影（CCTA）/CT增強（CECT）、介入放射（IR）、采用或不采用經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）的冠脈造影（CAG）的中國人群使用碘克沙醇的藥物不良反應(yīng)。評估碘克沙醇用于中國人群中的安全性特征，該研究的設(shè)計是入組2萬名患者。基于這一樣本量，可以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率為1.5/10000的罕見的藥物不良反應(yīng)（ADR）。這項研究的次要目的有兩個方面：一是評估急性發(fā)生和延遲發(fā)生藥物不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險因素；二是評價碘克沙醇給藥后的患者不適感——注射部位疼痛、熱感或冷感。

徐亞偉教授強調(diào)，這項臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計學(xué)分析，嚴(yán)格遵循了臨床研究的GCP指導(dǎo)原則。

碘克沙醇在中國人群中

安全性和耐受性較好

據(jù)徐亞偉教授介紹，由他牽頭的這項涉及95個醫(yī)學(xué)中心、20185例中國患者使用等滲對比劑碘克沙醇的上市后監(jiān)測研究臨床試驗研究結(jié)果顯示，使用碘克沙醇后的不良反應(yīng)患者總發(fā)生率為1.52%，其中急性不良反應(yīng)患者總發(fā)生率為0.58%，最常見的為胃腸系統(tǒng)疾病，發(fā)生率為0.22%，包括惡心、嘔吐等；延遲不良反應(yīng)患者總發(fā)生率為0.97%，最常見于皮膚及皮下組織類疾病，發(fā)生率為0.68%，包括皮疹、蕁麻疹等；嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為0.01%——1例是PCI術(shù)中出現(xiàn)過敏性休克，另1例是急性變態(tài)反應(yīng)并發(fā)冠脈痙攣；無與碘克沙醇相關(guān)的死亡病例報道。從檢查類型來看，不良反應(yīng)最多見于冠脈CT血管造影，增強占3.18%；其次為CT造影，占2.15%。多因素回歸分析顯示，患者不良反應(yīng)發(fā)生率與女性、靜脈使用對比劑、體重≥80 kg、年齡小于65歲、注射造影劑流速、患者有既往發(fā)生對比劑反應(yīng)史高度相關(guān)。碘克沙醇給藥后的患者不適感為：94.8%的病人不適感為無或輕度。

徐亞偉教授繼續(xù)介紹說：“在該研究風(fēng)險因素的分析中，我們得出的結(jié)果是：既往發(fā)生過對比劑反應(yīng)的患者以及低年齡組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，這與國外的風(fēng)險因素相關(guān)分析一致。但在該研究中，有高血壓的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于無此風(fēng)險因素的患者，但國外的研究中未提示這一結(jié)果?！?/p>

在進(jìn)行冠脈CT血管造影/CT 增強檢查中，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他檢查類型。靜脈穿刺狀態(tài)“差”的患者不良反應(yīng)發(fā)生率也高于“適中”的患者，研究中雖出現(xiàn)穿刺狀態(tài)“好”的患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于“適中”的患者，但兩組發(fā)生率之間比較無差異。靜脈穿刺患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于動脈穿刺患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率。同時研究結(jié)果還顯示，不同給藥劑量組間不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異。

此外，這項研究結(jié)果也顯示了對碘克沙醇進(jìn)行預(yù)熱的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率高于未預(yù)熱的患者。碘類造影劑使用前進(jìn)行預(yù)熱至體溫（37℃）水平，能降低造影劑的黏度，而且在靜脈注射使用中能減少不良事件的發(fā)生率和加快造影劑輸入靜脈的速度。一項行CT檢查的造影劑研究結(jié)果顯示，在靜脈內(nèi)注射碘帕醇300的患者中，當(dāng)注射流速小于6 ml/s時，造影劑是否預(yù)熱（加熱至37℃）與不良事件的發(fā)生率無明顯相關(guān)性；在靜脈內(nèi)注射較為黏性的碘帕醇370患者中，未預(yù)熱組出現(xiàn)了高于預(yù)熱組近3倍的滲出液情況，同時還發(fā)生了較多的不良事件。

徐亞偉教授更詳細(xì)地介紹說，在這項研究的亞組分析中有3種情況，第一是動/靜脈穿刺狀態(tài)為“好”的患者，靜脈穿刺患者不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于動脈穿刺患者；第二是進(jìn)行自動高壓注射碘克沙醇的患者不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著高于手工注射的患者；第三是多數(shù)患者使用碘克沙醇后無疼痛和熱、冷的不適感，且具有不適感的患者均以輕度為主，這可能與碘克沙醇的等滲特點有關(guān)。同時他們還發(fā)現(xiàn)，動/靜脈穿刺狀態(tài)與疼痛感、熱感、冷感和整體不適感的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性，研究顯示穿刺狀態(tài)“好”的患者發(fā)生率最低，穿刺狀態(tài)“差”的患者發(fā)生率最高，這與國外已報道的造影劑研究結(jié)果相似。研究藥物碘克沙醇在使用前進(jìn)行預(yù)熱的患者中，除注射部位冷感外，疼痛感、熱感和整體不適感的發(fā)生率均高于未預(yù)熱的患者。在這項研究中，進(jìn)行自動高壓注射碘克沙醇的患者較多，結(jié)果顯示手動注射碘克沙醇的患者疼痛感和冷感的發(fā)生率均高于自動高壓注射碘克沙醇的患者，而熱感則相反。

徐亞偉教授最后總結(jié)說：“秉持了‘在真實世界中觀察對比劑的臨床安全性的這項全球最大的碘克沙醇安全性臨床研究表明，等滲對比劑碘克沙醇在中國人群中是一種安全性和耐受性好的對比劑。而且這項研究也使碘克沙醇的安全性再次得到了證實。同時，研究還明確了哪些患者是發(fā)生不良反應(yīng)事件的高危人群，哪些措施可以減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。更為重要的是，這項臨床試驗入組人群為常規(guī)進(jìn)行各項需要對比劑注射的患者，同時患者來自95個不同的中心，這也保證了這項試驗應(yīng)用于臨床的適用性、可靠性極高，而發(fā)生偏倚的可能性降至了最低。因此，該試驗結(jié)果對指導(dǎo)臨床工作者從選擇性使用碘克沙醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)使用碘克沙醇提供了依據(jù)……”

專家簡介

徐亞偉，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，美國心臟病學(xué)院院士（FACC），現(xiàn)任同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院心臟中心主任兼心內(nèi)科主任、大內(nèi)科主任、內(nèi)科學(xué)教研室主任。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會常委、中華醫(yī)學(xué)會心電生理與起搏分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會常委、中國心律學(xué)會常委、衛(wèi)生部海峽兩岸醫(yī)療技術(shù)交流委員會心血管專委會副主任委員、中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會副主任委員、中國老年保健協(xié)會心血管專業(yè)委員會副主任委員，系多家專業(yè)學(xué)術(shù)期刊的副主編、編委，國家自然科學(xué)基金和上海自然科學(xué)基金評審專家等。多次獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎及上海市科技進(jìn)步獎，是上海市勞動模范。近年來共承擔(dān)國家及省部級基金，國家自然科學(xué)基金、科技部支撐計劃、上海市重大項目等總額逾千萬元。作為PI主持VIS PMS、TOTAL、VIVE等大型國際、國內(nèi)多中心臨床試驗，其中VIS PMS試驗為2003年發(fā)布的全球最大規(guī)模的多中心臨床試驗。主編4部專著，近3年來發(fā)表文章120余篇，其中以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI文章54篇，累計影響因子200分以上，其中單篇影響因子最高達(dá)30.026。endprint