中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應(yīng)用專家共識（2018年版）

中國醫(yī)師協(xié)會精準治療委員會乳腺癌專業(yè)委員會

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會乳腺腫瘤學(xué)組

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會

基于當前對乳腺癌易感基因（breast cancer gene 1，BRCA1）和乳腺癌易感基因2（breast cancer gene 2，BRCA2）在乳腺癌中發(fā)病、預(yù)防、治療及預(yù)后認識的深化、檢測技術(shù)的成熟以及新靶向藥物的應(yīng)用，中國醫(yī)師協(xié)會精準治療委員會乳腺癌專專業(yè)委員、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會乳腺腫瘤學(xué)組及中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《遺傳/家族性高風險評估：乳腺癌與卵巢癌（2018年第1版）》、歐洲臨床腫瘤學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）《乳腺癌BRCA基因篩查ESMO臨床實踐指南（2011年版）》及美國乳腺外科醫(yī)師協(xié)會（American Society of Breast Surgeons，ASBS）《乳腺癌患者遺傳基因檢測指南（2016年版）》等指南以及近10年來發(fā)表的重要參考文獻（包括中國人群的相關(guān)研究），結(jié)合我國部分腫瘤中心的數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗，在專家組討論與投票的基礎(chǔ)上，形成本共識。

1 BRCA1/2基因突變的臨床意義

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，居癌癥相關(guān)死因的第5位，年齡標化發(fā)病率為30.69/10萬［1］。中國人群乳腺癌診斷時年齡主要集中在45～55歲［2-4］，而美國81%的乳腺癌患者年齡大于50歲，平均診斷年齡為62歲，中國乳腺癌患者總體患病年齡比歐美女性更低［5］。研究表明，5%～10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳基因突變，稱之為遺傳性乳腺癌（hereditary breast cancer，HBC）［6-7］，其中BRCA1/2基因突變占15%［8-10］，其他主要易感基因有TP53、CDH1、LKB1、PTEN、CHEK2、ATM和PALB2等［8］。

BRCA1和BRCA2均屬腫瘤抑制基因，分別于1990年與1994年被鑒定出來［11-12］。其中BRCA1位于人類染色體17q21上，含有23個外顯子，編碼由1 863個氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)［11］；而BRCA2位于人類染色體13q12上，含有27個外顯子，編碼由3 418個氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)［12］。BRCA1/2編碼的蛋白作用于多種細胞生命活動過程，包括DNA損傷修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細胞周期調(diào)節(jié)等［13-15］。

1.1 BRCA1/2基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)病風險

攜帶BRCA1/2基因突變的女性不僅乳腺癌發(fā)病風險增加，其他如卵巢癌、輸卵管癌、胰腺癌、胃腸癌及黑素瘤等發(fā)病風險也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌風險增加［16-20］。歐美研究數(shù)據(jù)表明，女性BRCA1基因突變攜帶者70歲前發(fā)生乳腺癌累積風險為57.0%～60.0%，70歲前發(fā)生卵巢癌累積風險為40.0%～59.0%；女性BCRA2基因突變攜帶者風險分別為49.0%～55.0%和16.5%～18.0%，相較于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)病風險提高了10～20倍［21-24］。男性BRCA1基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)病風險增加10～50倍，BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)病風險增加50～100倍［25-26］。中國人群數(shù)據(jù)顯示，BRCA1基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)生風險在79歲前為37.9%，BRCA2基因突變攜帶者為36.5%［27］。

1.2 BRCA1/2基因突變種類、突變位點及種族、地域差異性

BRCA基因突變分為兩種類型：一種為胚系突變（germline mutation，gBRCAmut），是指來源于精子或卵母細胞的生殖細胞突變，導(dǎo)致機體所有細胞都帶有突變，可以遺傳給后代［28］；另一種為體細胞突變（somatic mutation，sBRCAmut），是指發(fā)生于腫瘤細胞中的BRCA基因突變，為非遺傳性突變［29］。截至2017年12月，乳腺癌信息中心（Breast Cancer Informationcore，BIC）報道約1 800個BRCA1和2 000多個BRCA2基因突變位點，其中53%～55%是個體突變，僅在個別家族中發(fā)現(xiàn)。致病突變（pathogenic mutation）大多是小片段缺失、插入及非同義突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能缺陷。除BRCA基因編碼區(qū)突變外，內(nèi)含子發(fā)生的一些變異亦可能通過干擾RNA剪切等方式影響蛋白質(zhì)功能，尤其是靠近剪接位點附近的突變［30-31］。

這些致病突變分散遍布于整條基因序列，很難找到固定的突變熱點，并且即使存在突變熱點，在不同地域及不同種族之間差異也很大，但在特定人群存在“始祖突變（founder mutation）”現(xiàn)象。最著名的“始祖突變”出現(xiàn)于德系猶太人中，表現(xiàn)為BRCA1 185delAG（攜帶率為1.00%）、BRCA1 5382insC（攜帶率為0.13%）和BRCA2 6174delT（攜帶率為1.52%）位點突變［32-33］。中國人群BRCA突變的數(shù)據(jù)，一項納入8 085例中國乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)BRCA總突變率為5.3%，其中5589del8突變共檢測到28次，占總突變的6.5%［34］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在177例家族性和早發(fā)性乳腺癌患者及426例散發(fā)性乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)3例5589del8突變攜帶者［35］。當前正在進行的一項針對2萬多例中國散發(fā)性乳腺癌大樣本研究發(fā)現(xiàn)，BRCA總陽性突變率為5.37%，其中BRCA1陽性突變率為2.14%，BRCA2陽性突變率為3.23%。圖1列出已知的中國人群相對高頻變異位點，其中5589del8位點突變率高達0.17%，占總突變的3%，由此推測BRCA1 5589del8 位點在漢族人群中可能具有部分始祖效應(yīng)，而該位點突變頻次在歐美極低，表明突變熱點在不同人群、不同地域之間存在顯著差異［36］。

1.3 BRCA1/2基因突變?nèi)橄侔┡R床病理特點

BRCA1/2基因突變相關(guān)性乳腺癌的病理學(xué)特征與非BRCA1/2關(guān)聯(lián)的散發(fā)性乳腺癌相比有很大不同。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的BRCA1/2基因突變率約為12%［37］，激素受體（hormone receptor）陽性/人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor2，HER-2）陰性的乳腺癌BRCA1/2基因突變率為4%［38］。60%～80%的BRCA1基因突變?nèi)橄侔門NBC，超過75%的BRCA2基因突變?nèi)橄侔長uminal型［39-40］?？傮w來說，這部分患者往往分期較高，分化較差。激素受體陽性乳腺癌雖然BRCA1/2基因突變率較低，但該部分患者占整個乳腺癌人群的70%［40］，不可忽視，尤其對于有家族史的患者。

1.4 BRCA1/2基因突變與乳腺癌患者預(yù)后

BRCA1/2基因突變與乳腺癌患者預(yù)后關(guān)系，目前尚無定論［41-42］。POSH研究結(jié)果顯示，對于年輕時（≤40歲）確診患乳腺癌的患者，攜帶BRCA基因突變的患者與未攜帶基因突變的患者生存率相似；在TNBC患者中，攜帶BRCA基因突變的患者比未攜帶此基因突變的患者2年生存率高，但5年和10年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［43］。一項匯總13項大型研究的Meta分析結(jié)果顯示，BRCA1基因突變?nèi)橄侔┛偵嫫冢╫verall survival，OS）短于未突變患者（HR=1.50，95%CI：1.11～2.04），而BRCA2基因突變與患者OS無相關(guān)性［44］。另一項納入60項研究共105 220例乳腺癌患者的Meta分析顯示，BRCA1基因突變患者OS和乳腺癌特異性生存期（breast cancerspecific survival，BCSS）短于未突變者（OS：HR=1.30，95%CI：1.11～1.52，P=0.001；BCSS：HR=1.45，95%CI：1.01～2.07，P=0.045），BRCA2突變患者BCSS短于未突變者（HR=1.29，95%CI：1.03～1.62，P=0.03），但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，該分析顯示TNBC患者中BRCA基因突變者預(yù)后較好（HR=0.49，95%CI：0.26～0.92，P=0.03）［45］，生存趨勢與POSH研究結(jié)果類似。一項納入119例早發(fā)性乳腺癌（確診年齡＜41歲）的研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2基因突變早發(fā)乳腺癌患者是否接受化療與患者預(yù)后存在相關(guān)性（HR=3.0，95%CI：1.2～7.7，P=0.014）［46］。關(guān)于BRCA1/2基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，2014年一項納入159例BRCA1/2基因突變HBC患者的研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性［47］。

專家組意見：BRCA1/2基因突變與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)性并不十分明確，現(xiàn)有研究結(jié)果不一致，需要更多的前瞻性研究進一步分析。

圖 1 BRCA在中國、亞洲其他國家和歐洲的突變熱點對比

1.5 BRCA1/2基因突變與乳腺癌患者的治療決策

B R C A基因編碼蛋白通過同源重組（homologous recombination）參與DNA雙鏈（dsDNA）損傷修復(fù)，BRCA1/2基因突變?nèi)橄侔┗颊哂捎谕粗亟M修復(fù)功能缺陷，可能對鉑類或多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑等致DNA損傷藥物更為敏感［48-54］。

1.5.1 基于BRCA基因突變的靶向治療藥物

PARP是DNA單鏈斷裂進行有效修復(fù)視頻必需的。當PARP抑制劑與DNA相關(guān)的PARP活性位點結(jié)合，抑制其酶活性，同時將其捕獲在DNA上，從而阻滯修復(fù)。當復(fù)制叉遇到PARP DNA復(fù)合物時，這也引起DNA雙鏈斷裂（double strand break，DSB）的形成。在BRCA1/2基因突變導(dǎo)致的同源重組修復(fù)功能缺陷腫瘤中，DNA DSB無法得到準確或有效的修復(fù)，替代性和易錯配通路被激活，如典型的非同源性末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）通路，引起基因組不穩(wěn)定性增加，從而引起腫瘤細胞死亡［55-57］。

2017年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議報道了PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。該研究納入302例gBRCAmut轉(zhuǎn)移性激素受體陽性或TNBC患者，入組患者前期最多接受兩線化療，激素受體陽性乳腺癌患者至少接受1個療程內(nèi)分泌治療并在內(nèi)分泌治療期間進展。研究結(jié)果顯示，Olaparib組與標準化療組相比降低了gBRCAmut乳腺癌42%的疾病進展風險，無進展生存期（progressionfree survival，PFS）延長約2.8個月。Olaparib組客觀緩解率（overall response rate，ORR）達59.9%，顯著高于化療組（59.9% vs 28.8%）。同時與對照組相比健康相關(guān)生活質(zhì)量更好［59］。2018年1月美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了Lynparza（Olaparib）用于治療攜帶BRCA基因突變的HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。目前尚有OlympiA、BROCADE3和BRAVO等3項PARP抑制劑在晚期乳腺癌中的研究，OlympiA乳腺癌輔助治療的研究正在進行中。已經(jīng)完成的晚期/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的PARP抑制劑Ⅱ/Ⅲ期臨床研究匯總見表1。

表 1 已完成PARP抑制劑在BRCA基因突變性乳腺癌的臨床研究匯總

一項Meta分析納入兩項RCT（n=733）旨在評價單藥PARP抑制劑用于BRCAmutHER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，分析發(fā)現(xiàn)單藥PARP抑制劑相比單藥化療顯著改善PFS（HR=0.56，95%CI：0.45～0.70）和ORR（HR=0.82，95%CI：2.82～6.10），但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.82，95%CI：0.64～1.05）。在安全性方面，單藥PARP抑制劑相比單藥化療顯著增加貧血和任何級別頭痛，但能降低中性粒細胞減少癥和手足綜合征的風險，其他不良事件和治療中斷率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［60］。

專家組意見：對于伴有BRCA基因突變的晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以選擇PARP抑制劑如Olaparib作為化療方案的替代方案，在部分美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的ECOG評分較高、或?qū)煵荒褪?、或?qū)ι钯|(zhì)量有較高要求的患者可以優(yōu)先考慮使用PARP抑制劑（證據(jù)等級2A類）。

1.5.2 化療藥物

研究結(jié)果顯示，BRCA1/2基因突變的乳腺癌細胞對導(dǎo)致DNA交聯(lián)的藥物更加敏感，如順鉑、卡鉑和絲裂霉素等［61-62］。由于這些藥物所致的DNA損傷需要DNA同源重組修復(fù)，而BRCA1/2基因突變所致功能缺陷使得腫瘤細胞對此類藥物更加敏感。有研究結(jié)果顯示，紫杉醇誘導(dǎo)細胞調(diào)亡需要BRCA1蛋白參與，故BRCA1基因突變導(dǎo)致對紫杉醇耐藥。上述針對晚期TNBC的研究結(jié)果較為一致。2014年圣美國圣·安東尼奧乳腺癌會議（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）首次報道，2018年更新結(jié)果的TNT研究結(jié)果顯示，BRCA1/2胚系突變患者中接受卡鉑治療組的ORR為多西他賽治療組的2倍，PFS也顯著延長（ORR： 68.0% vs 33.3%，P=0.030；PFS：6.8個月 vs 4.4個月，P=0.002），但該研究中納入胚系BRCA1/2基因突變患者數(shù)量過少（n=43）。另一項鉑類單藥治療86例mTNBC患者的多中心單組Ⅱ期臨床研究（TBCRC009研究）也得到了類似的研究結(jié)果，BRCA1/2基因突變攜帶組（n=11）ORR為54.5%，BRCA1/2非基因突變攜帶組（n=66）ORR為19.7%（P=0.02）。但一項針對TNBC新輔助化療的Ⅱ期回顧性研究（GeparSixto研究）有不一致的結(jié)果，共計291例患者中50例患者存在致病性BRCA1/2胚系突變。在非卡鉑組，BRCA1/2基因突變患者的pCR率為66.7%，無BRCA1/2基因突變患者的pCR率為36.4%（OR=3.50，95%CI：1.39～8.84，P=0.008）。在BRCA1/2基因突變患者中觀察到的高pCR率，并未因為添加卡鉑而被進一步提高（65.4% vs 66.7%）。相反，卡鉑提高了無BRCA基因突變患者的pCR率（55.0% vs 36.4%，OR=2.14，95%CI：1.28～3.58，P=0.004）和無病生存率（85.3% vs 73.5%，HR=0.53，95%CI：0.29～0.96，P=0.04）［63］。

專家組意見：在晚期或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，若存在BRCA1/2胚系突變，制定化療方案時可以優(yōu)先考慮鉑類藥物而非紫杉類藥物［64］（證據(jù)等級2B類），而在新輔助化療時，目前研究尚不充足，需要進一步研究（證據(jù)等級3類）。

2 對乳腺癌患者進行BRCA基因檢測的建議

目前NCCN、ESMO、ASBS及英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NIHCE）等指南對于BRCA基因檢測人群的選擇主要基于以下因素：確診時乳腺癌患者年齡較低，有高風險家族史以及TNBC患者，但對于BRCA基因檢測建議的具體細節(jié)仍存在較大差異（如年齡、患者乳腺癌原發(fā)灶數(shù)量及家族史的定義等）。本專家組結(jié)合NCCN、ESMO等國外指南，以及我國現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，提出推薦進行BRCA基因篩查的乳腺癌患者特征（證據(jù)等級2B類），具體內(nèi)容見表2。

表 2 乳腺癌患者推薦進行BRCA基因檢測的專家共識

3 乳腺癌遺傳門診的建立以及個人/家系隨訪的專家共識意見

3.1 乳腺癌遺傳咨詢門診

為了保障對遺傳高風險人員進行規(guī)范的腫瘤遺傳學(xué)專業(yè)評估，共識推薦有條件的醫(yī)院或腫瘤中心建立乳腺癌遺傳咨詢門診。具體評估內(nèi)容包括以下幾個方面：

⑴ 患者需求和關(guān)注：主要向患者介紹用于癌癥風險評估的基因檢測，包括其益處、風險和局限；讓患者了解通過癌癥家庭風險評估能夠?qū)崿F(xiàn)哪些目標。

⑵ 家族史：對家族史的詢問需要進一步拓展，這些信息主要圍繞被診斷為癌癥的個體，近親包括三代親屬；了解并采集家族內(nèi)患者所患的癌癥類型、單雙側(cè)和診斷年齡；每個患者的化學(xué)預(yù)防史和（或）降風險手術(shù)史；收集必要的醫(yī)療記錄文檔，尤其需要原發(fā)癌的病理診斷報告。

⑶ 詳細的醫(yī)療史和手術(shù)史：針對患者個人，采集詳細的腫瘤病史，包括診斷年齡、病變組織類型及部位；詢問并記錄患者致癌物暴露情況（比如放射治療史）；個人的孕產(chǎn)史；激素或口服避孕藥的使用情況；前期的乳腺活組織檢查和病理結(jié)果；是否有輸卵管-卵巢切除術(shù)史。

⑷ 專項查體：需要由有資質(zhì)的內(nèi)科醫(yī)師實施，明確患者乳腺癌或卵巢癌的基本情況；為了鑒別診斷，同時需要進行針對Cowden綜合征/PHTS的專項檢查，主要包括皮膚、口腔黏膜、頭周長和甲狀腺檢查。

⑸ 其他檢測：完成以上評估后，還需繼續(xù)考察咨詢者是否符合BRCA相關(guān)的乳腺和（或）卵巢癌癥綜合征、Li-Fraumeni綜合征或Cowden綜合征/PTEN錯構(gòu)瘤綜合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）各自對應(yīng)的靶向基因檢測標準，或者更適合進行多基因檢測。

3.2 高?；颊呋駼RCA1/2突變患者隨訪監(jiān)測

乳腺腫瘤的監(jiān)測以臨床觸診結(jié)合影像學(xué)檢查為主。影像學(xué)檢查以超聲、鉬靶及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）為主要檢測手段，不同影像學(xué)方法各有優(yōu)缺點（表3）。鑒于東方女性乳房較致密，且遺傳性乳腺癌年輕患者相對較多，鉬靶篩查檢出率較低。一項前瞻性研究比較BRCA基因突變者不同篩查手段，發(fā)現(xiàn)MRI檢出率為77%，而鉬靶為36%，超聲為33%［65-68］。研究發(fā)現(xiàn)，BRCA基因突變攜帶者每年通過MRI檢測，可以顯著降低晚期乳腺癌的發(fā)生率［69-70］。每年一次MRI和鉬靶檢查相結(jié)合，可以使BRCA1基因突變者的生存期延長2年，使BRCA2突變者的生存期延長18個月［71］。雖然超聲聯(lián)合鉬靶檢查可提高腫瘤檢出率，但研究結(jié)果表明在腫瘤檢出方面MRI優(yōu)于超聲，特別是在已知或懷疑BRCA基因突變的情況［72］。

專家組意見：建議在有條件的地區(qū)，對于BRCA基因突變攜帶者首選MRI檢測；對于沒有條件進行MRI檢查的地區(qū)或人群，可以考慮超聲聯(lián)合鉬靶的檢查（證據(jù)等級2B類）。

表 3 BRCA基因突變攜帶者影像學(xué)監(jiān)測建議

4 BRCA基因突變攜帶者預(yù)防性措施的專家共識意見

2018年更新的Cochrane綜述指出，預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)能有效地降低乳腺癌的發(fā)生率和死亡率，但仍需要更嚴格的前瞻性研究驗證。預(yù)防性對側(cè)乳腺切除術(shù)被證明可以降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率，但沒有足夠的證據(jù)表明預(yù)防性對側(cè)乳腺切除術(shù)能提高生存率，并且存在偏移情況，比如選擇更健康、年輕女性入組等。在進行預(yù)防性乳房切除手術(shù)時，不要忘記還有其他的措施，應(yīng)進行綜合考量，如預(yù)防性雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和藥物預(yù)防［73］。

基于當前國內(nèi)對于BRCA基因突變攜帶者外科預(yù)防研究較少，專家組成員主要根據(jù)已發(fā)表的國外文獻進行篩選和解讀，結(jié)合國內(nèi)部分中心的經(jīng)驗，經(jīng)討論后進行相應(yīng)的推薦。

4.1 預(yù)防性乳腺切除術(shù)（risk-reducing mastectomy，RRM）及預(yù)防性雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（prophylactic bilateral salpingooophorectomy，PBSO）

早期基于受試者家族史區(qū)別危險程度的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，中高?；颊卟扇☆A(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)（bilateral risk-reducing mastectomy，BRRM）可降低約90%的乳腺癌發(fā)病風險，其中亞組分析結(jié)果顯示，BRRM可降低BRCA突變基因攜帶者85%～100%的乳腺癌發(fā)病風險［74-76］；前瞻性非隨機隊列研究6.4年隨訪發(fā)現(xiàn)，BRRM可以降低BRCA基因突變者95%的乳腺癌發(fā)病風險［77］。2004年后幾項研究基本與之前大型研究結(jié)果一致，目前尚無明確的生存獲益分析，通過分析決策模型顯示突變基因攜帶人群可獲得約3年的生存獲益。一項納入6項研究總計2 555例患者的Meta分析表明，預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)可以降低乳腺癌發(fā)生的風險（RR=0.11，95%CI：0.04～0.32），但手術(shù)并不能顯著降低全因死亡率，并且手術(shù)并發(fā)癥也不容忽視。一項前瞻性隊列研究對112例BRRM后即刻乳房重建術(shù)的患者進行了2.8年隨訪，其中10%發(fā)生出血，9%發(fā)生感染，14%發(fā)生包膜攣縮。共有33%的女性患者需要再次手術(shù)［78］。除此之外，社會心理學(xué)問題也應(yīng)重視，手術(shù)前應(yīng)進行多學(xué)科評估，選擇不同的重建方式，也應(yīng)有整形科醫(yī)師一同參與。

在突變基因攜帶者中僅行PBSO或合并BRRM均可顯著降低總死亡率、乳腺癌相關(guān)死亡率及婦科癌癥相關(guān)死亡率［79-81］。進一步分析BRCA基因突變?nèi)巳?，研究結(jié)果顯示BRCA1組存在顯著意義的生存獲益，而BRCA2組無顯著獲益（可能與該項研究中納入的BRCA2病例數(shù)過少有關(guān)）［82］。腫瘤相關(guān)死亡率降低與總生存率的提高主要發(fā)生在小于50歲的女性患者中，總的預(yù)期生存率會隨著接受手術(shù)年齡的增長而降低。

專家組意見：對于攜帶BRCA基因突變的健康人群，預(yù)防性切除可以減少腫瘤的發(fā)生風險。但考慮到我國患者群體BRCA基因突變數(shù)據(jù)不夠完善、接受程度有限以及存在手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，總體原則為慎重，建議對于基因檢測存在BRCA基因突變的人群要重視乳腺癌篩查，可考慮行預(yù)防性BRRM（證據(jù)等級3類）。對于計劃乳房重建的患者，為了保持雙側(cè)乳房對稱美觀，可以考慮預(yù)防性對側(cè)切除及雙側(cè)乳房重建?？紤]做BRRM的女性應(yīng)該首先進行全面的多學(xué)科評估，包括乳房檢查、雙側(cè)鉬靶和MRI檢查，在結(jié)果正常的情況下，可考慮進行手術(shù)。對于罹患乳腺癌的BRCA基因突變攜帶患者，如果組織學(xué)分級、細胞增殖指數(shù)較高，且激素受體表達陰性，對側(cè)乳房預(yù)防性切除手術(shù)也是可以考慮推薦的治療策略（證據(jù)等級2B類）。對于小于50歲的高危年輕患者可以推薦盡早行PBSO以取得最大獲益（證據(jù)等級2B類）。

4.2 藥物預(yù)防

已有三項前瞻性大型臨床試驗（NSABP P1試驗、IBIS-1試驗和STAR試驗）顯示SERM類藥物對于高危人群乳腺癌有預(yù)防作用。在NSABP-P1研究中［83］，19例突變攜帶者，他莫昔芬使得BRCA2基因突變者乳腺癌發(fā)生風險降低了50%，但是對BRCA1基因突變者的預(yù)防效果不佳。由于突變患者過少，所以證據(jù)似乎還不夠充分。到目前為止，應(yīng)用他莫昔芬及其類似藥物預(yù)防BRCA相關(guān)性乳腺癌的有效性尚未得到充分肯定。

目前有兩項大型預(yù)防性臨床研究結(jié)果顯示，芳香化酶抑制劑不僅可降低絕經(jīng)后婦女浸潤性乳腺癌的發(fā)生率，而且可用于乳腺癌早期患者對側(cè)乳腺癌的預(yù)防。以上兩項臨床研究都沒有限定在BRCA基因突變?nèi)巳?，所以阿那曲唑和依西美坦是否能夠預(yù)防BRCA相關(guān)乳腺癌的發(fā)生目前結(jié)論不明確［84-85］。

專家組意見：目前對BRCA基因突變攜帶者的藥物預(yù)防效果，還需要進一步研究確認（證據(jù)等級3類）。但對于ER陽性的BRCA基因突變的乳腺癌患者，可以推薦使用內(nèi)分泌治療進行預(yù)防（證據(jù)等級2A類）。

5 BRCA基因突變攜帶者監(jiān)測和管理方案的專家共識意見

BRCA基因檢測結(jié)束后應(yīng)告知被檢者其親屬可能的癌癥遺傳風險以及他（她）的風險評估和管理策略。如果檢測到已知的BRCA致病突變，則可按照表4中的方案進行管理及預(yù)防。

表 4 不同BRCA突變陽性攜帶者人群對應(yīng)的管理方案

6 BRCA1/2基因突變檢測流程、質(zhì)控及報告內(nèi)容和解讀規(guī)范

6.1 檢測前咨詢

詢問家族史信息，一級、二級及三級雙方親屬是否有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及胰腺癌病史；家族中是否有人已進行過BRCA1/2基因檢測；評估被檢者的患病風險；告知被檢者關(guān)于乳腺癌遺傳方式、外顯率、遺傳異質(zhì)性及變異多樣性的相關(guān)知識；告知被檢者檢測潛在的風險及可能的檢測結(jié)果，并簽署知情同意書。

6.2 突變檢測及驗證

① 家族中存在已知變異位點：建議采用一代測序的方法檢測家族特異位點；② 家族中未存在已知變異位點或家族中從未進行過BRCA基因檢測：建議采用二代測序技術(shù)結(jié)合大片段缺失檢測方法檢測BRCA1/2基因的全部外顯子以及外顯子和內(nèi)含子連接區(qū)域±20 bp。

6.3 檢測后咨詢

向被檢者詳細解釋檢測結(jié)果以及針對檢測結(jié)果應(yīng)采取何種預(yù)防和治療手段；向被檢者推薦一些臨床幫助，比如參與藥物臨床試驗及其他疾病互助資源；建議家族中其他高風險成員進行BRCA基因檢測（圖2）。

圖 2 BRCA具體檢測及風險管理流程

6.4 檢測報告格式和解讀流程

建議參考《中華病理學(xué)雜志》2017年第5期刊發(fā)的《BRCA數(shù)據(jù)解讀中國專家共識》。

6.5 BRCA1/2檢測結(jié)果的解讀

結(jié)果解讀的責任屬于臨床實驗室，應(yīng)根據(jù)所檢測的人群特征、綜合臨床分子診斷的實驗數(shù)據(jù)和臨床信息，對醫(yī)師和患者描述此結(jié)果對疾病診斷的含義，為個體化用藥提出建議。臨床解釋的責任屬于臨床醫(yī)師，其應(yīng)根據(jù)檢測結(jié)果和臨床信息向患者解釋檢測結(jié)果。

對于陽性結(jié)果的判定解讀是BRCA基因檢測中最為重要的環(huán)節(jié)。BRCA基因突變解讀需要依據(jù)各類信息（包括來自群體數(shù)據(jù)庫、疾病數(shù)據(jù)庫、文獻和患者病史的信息）進行綜合評判。在國外數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)之上，構(gòu)建我國大樣本BRCA基因突變數(shù)據(jù)庫并進行規(guī)范解讀，可以指導(dǎo)與規(guī)范BRCA基因檢測在我國的臨床應(yīng)用，改善相應(yīng)患者的治療策略，提高高危人群的篩查和預(yù)防水平。相信隨著中國人群特有的BRCA基因突變數(shù)據(jù)庫的建立以及BRCA基因突變的致病性理解加深，我們對BRCA基因檢測結(jié)果的判定會越來越準確。