米氮平與帕羅西汀治療中國(guó)抑郁癥患者療效及安全性的Meta分析

陳軻揚(yáng)，黃漢津，王小同

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

·論 著·

米氮平與帕羅西汀治療中國(guó)抑郁癥患者療效及安全性的Meta分析

陳軻揚(yáng)，黃漢津，王小同

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

目的：比較米氮平與帕羅西汀在治療中國(guó)抑郁癥患者中的療效及安全性。方法：對(duì)米氮平與帕羅西汀對(duì)比治療抑郁癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的研究方法，使用統(tǒng)計(jì)分析軟件Revman 5.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：14篇隨機(jī)對(duì)照研究滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果表明：①治療6周后米氮平組與帕羅西汀組的有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.15，95%CI（0.79，1.68），P=0.46]，其第6周治愈率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.17，95%CI（0.86，1.58），P=0.24]；療程為1、2周時(shí)，米氮平治療組與帕羅西汀治療組漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即米氮平起效速度優(yōu)于帕羅西?。化煶谭謩e為4、6周時(shí)，兩組HAMD評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即兩者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②不良反應(yīng)：米氮平組嗜睡、體質(zhì)量增加發(fā)生率高于帕羅西汀組［RR=2.40，95%CI（1.33，4.32）；RR=10.06，95%CI（4.55，22.22）]，口干、性功能障礙、惡心和失眠發(fā)生率低于帕羅西汀組［RR=0.45，95%CI（0.31，0.67）；RR=0.07，95%CI（0.03，0.17）；RR=0.12，95%CI（0.04，0.34）；RR=0.11，95%CI（0.04，0.27）]。其余常見不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：兩者長(zhǎng)期療效相當(dāng), 但米氮平起效快于帕羅西汀。在常見不良反應(yīng)中，米氮平更易引起嗜睡及體質(zhì)量增加，帕羅西汀更易引起口干、惡心、失眠及性功能障礙，其余不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

米氮平；帕羅西??；抑郁癥；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

抑郁癥是現(xiàn)代社會(huì)常見的一種精神疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，在2000年，抑郁癥為全球第4大疾病。到了2020年，抑郁癥將成為導(dǎo)致殘疾的第2大病因[1]。抗抑郁藥自20世紀(jì)50年代問世以來，已經(jīng)出現(xiàn)了單胺氧化酶抑制劑類、三環(huán)類、5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑等。米氮平與帕羅西汀是近來臨床應(yīng)用較多的新型抗抑郁藥物，本研究對(duì)這兩種藥對(duì)比治療抑郁癥的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究（randomized controlled trials，RCT），文種為中文。

1.1.2 觀察對(duì)象：符合2001年《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者必須年滿18周歲，漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression rating scale，HAMD）17項(xiàng)評(píng)分≥18分（排除嚴(yán)重軀體疾病，排除藥物依賴和哺乳期婦女，排除器質(zhì)性病變患者，無嚴(yán)重自殺意念和行為，無藥物過敏史）。

1.1.3 干預(yù)措施：治療組為米氮平，對(duì)照組為帕羅西汀，且為單一療法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：①本研究療效判斷的評(píng)價(jià)為治療6周后的有效率、治愈率，以HAMD量表評(píng)分及減分率來判斷，減分率=［（治療前評(píng)分－治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分］×100%。減分率≥25%為有效，減分率＜25%為無效，減分率≥75%為治愈。②治療1、2、4、6周后的HAMD量表評(píng)分評(píng)定米氮平和帕羅西汀的起效快慢。安全性指標(biāo)：治療6周后，典型不良反應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象為老年抑郁患者；②回顧性分析文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析；④研究對(duì)象為已用藥物治療無效的抑郁癥患者。

1.3 檢索策略資料來源通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合參考文獻(xiàn)追溯、手工檢索神經(jīng)及神經(jīng)精神科相關(guān)雜志，收集國(guó)內(nèi)外自2000年1月至2013年4月間發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)。關(guān)鍵詞：米氮平、帕羅西汀、抑郁癥、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、中文。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)，分別由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧則由第3位研究人員協(xié)助解決：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到隱蔽分組；③是否采用盲法；④是否有失訪或退出報(bào)道；⑤是否有選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥是否考慮其他偏倚情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用Revman 5.2軟件對(duì)米氮平與帕羅西汀治療抑郁癥療程分別為1、2、4、6周的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用RR表示，計(jì)量資料用權(quán)重的均差（weighted mean difference，WMD）表示，兩者均用95%的可信區(qū)間（confidence interval CI）表達(dá)，比值比（OR）評(píng)價(jià)總有效率。采用卡方檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型（Fixed Effects Model）作Meta分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≤0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Randomized Effects Model)作Meta分析。

2 結(jié)果和分析

2.1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征納入研究的14篇文獻(xiàn)共包括了941例實(shí)驗(yàn)對(duì)象，其中大部分文獻(xiàn)通過不同的療程對(duì)治療效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)， 進(jìn)行Meta分析時(shí)按不同的療程研究計(jì)算HAMD評(píng)分。納入研究的14篇米氮平與帕羅西汀治療抑郁癥文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入研究文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由表1可知14篇文獻(xiàn)未交代分配隱藏情況，1篇描述具體隨機(jī)方法，8篇報(bào)道有退出或失訪情況。

2.3 有效率的Meta分析共有12個(gè)RCT[4-15]比較了米氮平與帕羅西汀治療后的最終有效率OR，其中米氮平組有426例，帕羅西汀組有426例。兩組治療抑郁癥最終有效率的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型作Meta分析。結(jié)果表明，森林圖的菱形圖案與垂直線相交[OR=1.15，95% CI（0.79，1.68），P=0.46]。因此兩組的總有效率相當(dāng)（P＞0.05）。進(jìn)行漏斗圖法分析，結(jié)果顯示圖形基本對(duì)稱，說明不存在發(fā)表偏倚。見圖1。

2.4 治愈率的Meta分析第6周治愈率共納入11個(gè)RCT[4-14]進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性分析顯示P=1.00，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果表明，森林圖的菱形圖案與垂直線相交 [OR=1.17，95%CI（0.86，1.58），P=0.24] ，兩組第6周治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），即治療6周米氮平和帕羅西汀治愈率相當(dāng)。見圖2。

表1 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 米氮平組與帕羅西汀組治療6周后總有效率比較森林圖和漏斗圖

圖2 米氮平組與帕羅西汀組治療后治愈率比較森林圖

2.5 HAMD評(píng)分通過對(duì)米氮平與帕羅西汀治療抑郁癥療程分別為1、2、4、6周的HAMD抑郁量表評(píng)分進(jìn)行Meta分析，判斷2種藥物起效快慢之間是否存在差異。2種藥治療抑郁癥療程為1、2、4、6周的HAMD抑郁量表評(píng)分的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明P＞0.05，I2≤50%，各研究之間異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此采用固定效應(yīng)模型作Meta分析。結(jié)果表明，療程為1、2周時(shí)，森林圖中菱形圖案均位于垂直線左側(cè)且不與垂直線相交，WMD值為負(fù)數(shù)，且1周時(shí)P＜0.00001，2周時(shí)P＜0.0007，說明米氮平治療組的HAMD評(píng)分在開始治療前2周比帕羅西汀治療組低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即米氮平起效快于帕羅西汀。療程為4、6周時(shí)，森林圖中95% CI橫線與無效豎線相交，治療4周時(shí)P=0.11，治療6周時(shí)P=0.87，所以米氮平組的HAMD評(píng)分與帕羅西汀組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖3-6。

圖3 米氮平組與帕羅西汀組治療1周后HAMD有效率比較森林圖

圖4 米氮平組與帕羅西汀組治療2周后HAMD有效率比較森林圖

圖5 米氮平組與帕羅西汀組治療4周后HAMD有效率比較森林圖

圖6 米氮平組與帕羅西汀組治療6周后HAMD有效率比較森林圖

2.6 不良反應(yīng)的RR本次研究選取了發(fā)生率較高，文獻(xiàn)中普遍都有報(bào)道的不良反應(yīng)，通過Meta分析，發(fā)現(xiàn)口干、惡心/嘔吐、便秘、失眠、嗜睡、頭痛、體質(zhì)量增加、性功能障礙等這些不良反應(yīng)的各研究結(jié)果不存在異質(zhì)性差異，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。其中口干、性功能障礙、失眠、惡心/嘔吐這4個(gè)不良反應(yīng)的合并RR值分別為0.45[95%CI（0.31，0.67）]，0.07[95%CI（0.03，0.17）]和0.12[95%CI（0.04， 0.34）]，0.11[95%CI（0.04，0.27）]，菱形處于中間線的左側(cè)，均P值＜0.0001＜0.05，所以米氮平口干、性功能障礙、惡心/嘔吐和失眠的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于帕羅西汀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而便秘和頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率兩種藥相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。嗜睡，體質(zhì)量增加這2個(gè)不良反應(yīng)的合并值分別為2.40[95%CI 1.33，4.32]，10.06[95%CI 4.55，22.22]，菱形處于中間線的右側(cè)，均P＜0.05，所以，米氮平嗜睡、體質(zhì)量增加的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于帕羅西汀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

3 討論

表2 米氮平與帕羅西汀不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果

近年來，抑郁癥的發(fā)病率逐漸增加，然而抑郁癥的發(fā)病機(jī)制不十分清楚。目前認(rèn)為大腦中去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)減少與抑郁癥有十分密切的關(guān)系。帕羅西汀為選擇性5-HT再攝取抑制劑的一種，而米氮平屬于去甲腎上腺素（NE）能與特異性5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁藥（NaSSA），它通過阻斷α2受體，促進(jìn)了NE的釋放，增強(qiáng)了NE能神經(jīng)傳導(dǎo)，從而起到較強(qiáng)的抗抑郁作用[16]。另外，NE水平升高，又增加了5-HT能神經(jīng)元放電，從而促進(jìn)5-HT在神經(jīng)末梢的釋放，這種雙重作用機(jī)制可能是其起效快的原因。本研究分析顯示，在治療初期米氮平組比帕羅西汀組更有效，惡心發(fā)生率也低，但更易引起嗜睡，這有助于治療抑郁癥患者的睡眠問題，同時(shí)提高用藥的依從性。因此， 從藥品的有效性、安全性來評(píng)價(jià)， 米氮平為相對(duì)較優(yōu)治療方案， 值得臨床推薦。

Meta分析是指對(duì)某一個(gè)特定的研究問題的多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析的一系列過程，目的在于增加樣本含量，減少隨機(jī)誤差所造成的假陰性、假陽(yáng)性的可能性，從而提供較為可靠的結(jié)論。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)盡管納入14個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)941例患者，但仍存在樣本量較小、缺乏未發(fā)表的資料、政府報(bào)告等其他證據(jù)，可能會(huì)漏掉陰性結(jié)果的研究而產(chǎn)生發(fā)表偏倚；所有研究雖均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但隨機(jī)分配方案的隱藏方法不明確，因此可能產(chǎn)生選擇、實(shí)施和結(jié)果測(cè)量偏倚，從而影響了結(jié)果。

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（本文編輯：吳健敏）

Meta-analysis of the efficacy and safety of mirtazapine versus paroxetine for depression in Chinese patients

CHEN Keya
ng, HUANG Hanjin, WANG Xiaotong.Departmen
t of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To assess the efficacy and safety of mirtazapine and paroxetine on depression in Chinese patients.Methods:The randomized controlled trials (RCT) comparing the efficacy of mirtazapine and paroxetine in the treatment of depression were systematically evaluated. Evidence-based medicine research methods were applied and statistical analysis software Revman 5.2 was used.Results:Fourteen studies of RCT met inclusion criteria. The results of Meta-analysis showed that: ①After 6-weeks treatment, both the efficiency and cure rates had no significant difference between the mirtazapine and the paroxetine groups with [OR=1.15, 95% CI (0.79, 1.68), P=0.46] and [OR=1.17, 95% CI (0.86, 1.58), P=0.24]. The Hamilton Depression Scale (HAMD) scores were significantly lower in mirtazapine group than that in paroxetine group at 1 and 2 weeks after treatment, and there were no significant differences between mirtazapine group and paroxetine group at 4 and 6 weeks after treatment. ②Adverse reactions: The somnolence and weight gain rate of the mirtazapine group were higher than those of the paroxetine group with RR=2.40 and 95% CI 1.33 to 4.32, RR=10.06 and 95% CI 4.55 to 22.22. And paroxetine more easily led to dry mouth, nausea, insomnia and sexual dysfunction with RR=0.45 and 95% CI 0.31 to 0.67; RR=0.07 and 95% CI 0.03 to 0.17; RR=0.12 and 95% CI 0.04 to 0.34; RR=0.11 and 95% CI 0.04 to 0.27 than mirtazapine. The other common side reactions had no significantly different between the two groups.Conclusion:Mirtazapine has similar long term treatment effect as paroxetine, but it has a rapid-action profile. Mirtazapine can more easily induce somnolence and weight gain, and is with lower dry mouth, nausea, insomnia and sexual dysfunction rate when compared with paroxetine. And there is no significant difference between two group in other common side reactions.

mirtazapine; paroxetine; depression; RCT; Meta-analysis

R971.43

A

1000-2138（2014）01-0039-05

2013-04-27

陳軻揚(yáng)（1987-），男，浙江溫州人，碩士生。

王小同，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：wangxt22@163.com。