UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與高加索人肥胖相關(guān)性Meta分析

，，，，

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2009級預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)，山東 青島 266021； 2 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)；3 青島市城陽區(qū)疾病預(yù)防控制中心計劃免疫科； 4 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室)

全球成人中體質(zhì)量超標準(超標)總數(shù)已超過11億，其中肥胖人數(shù)達3.12億。兒童中大約有10%為超標或肥胖[1-2]。肥胖易引起心腦血管疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病等并發(fā)癥，加速機體衰老與死亡，應(yīng)予以重視。解耦聯(lián)蛋白2(UCP2)基因是肥胖的一個候選基因。UCP2基因-866G/A多態(tài)性的A等位基因?qū)W洲人肥胖的發(fā)生起保護作用[3]。然而，在同一種族中，45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)系仍有爭議。因此，本研究收集有效的相關(guān)文獻進行Meta分析，以探討它們之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方案

以“obesity”、“UCP2 45 bp I/D”、“UCP2 Ala55Va”、“UCP2”等為檢索詞從PubMed、Science Direct Online、Springer Link、EBSCO and Google Scholar databases等數(shù)據(jù)庫檢索并收集相關(guān)文獻。語言種類限定為英語，研究對象為人類。檢索日期為1980年1月1日—2013年2月28日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①文獻研究類型為病例-對照研究或隊列研究；②病例-對照研究中病例組和對照組或隊列研究中暴露組和非暴露組均提供每種基因型的分布頻率；③每項研究的研究對象都來自同一時期的高加索人。排除標準：無法獲得基因型分布頻率的文獻。如果來自同一研究人群的數(shù)據(jù)被發(fā)表多次則選擇最近的一次。

1.3 資料收集

兩位作者各自獨立地對文獻進行篩選，二者篩選結(jié)果不一致時，可以協(xié)商或由第三者協(xié)調(diào)。資料收集的內(nèi)容主要包括：作者、發(fā)表時間、研究人群的國家、樣本量、基因型和等位基因的分布及平均年齡和性別比例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Stata 10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。①對相關(guān)研究的基因型分布進行Hardy-Weinberg平衡檢驗，排除對照組中基因型分布偏離Hardy-Weinberg平衡的研究。②將OR值的對數(shù)和95%CI結(jié)合來評估UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)。③用I2統(tǒng)計量檢驗法評估不同研究間異質(zhì)性，如果存在異質(zhì)性(I2>50%)則采用隨機效應(yīng)模型(REM),否則采用固定效應(yīng)模型(FEM)。④用Egger檢驗法對發(fā)表偏倚進行評估。⑤用影響分析描述去除單個研究后合并效應(yīng)的強度。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的基本特征

共有11篇文獻[4-14]符合納入標準，其中包括8項關(guān)于45I/D的研究和4項關(guān)于A55V的研究。11篇文獻均為病例-對照研究。在12項研究中，上述多態(tài)性的基本情況和基因型分布見表1。

2.2 Meta分析

2.2.145I/D多態(tài)性 在隱性模型中，缺失多態(tài)性與肥胖具有顯著意義的正相關(guān)(FEM:OR=1.224，95%CI=1.017～1.473)，但在共顯性模型(REM:OR=1.025,95%CI=0.879～1.195)和顯性模型(REM:OR=0.998，95%CI=0.845～1.179)中并未發(fā)現(xiàn)有意義的關(guān)聯(lián)。見表2。所有研究中，對照組基因型分布均符合HWE。

2.2.2A55V多態(tài)性分析 在共顯性(REM:OR=0.994,95%CI=0.779～1.145)、顯性(FEM:OR=0.929,95%CI=0.782～1.103)和隱性模型(FEM:OR=0.950,95%CI=0.783～1.153)中均未發(fā)現(xiàn)有意義的關(guān)聯(lián)。排除了對照組基因型分布偏離HWE的研究[8]后，所有的關(guān)聯(lián)仍然沒有意義。見表2。

2.3 敏感性分析和異質(zhì)性

排除了OR>3.0的研究[11]后，在隱性模型中，45堿基對缺失多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)不再具有意義(REM:OR=1.169,95%CI=0.867～1.578)。而在共顯性(REM:OR=1.025,95%CI=0.879～1.195)和顯性(REM:OR=0.998,95%CI=0.845～1.179)模型中仍然無有意義的關(guān)聯(lián)。A55V多態(tài)性研究中沒有OR>3.0的研究，因此沒有做進一步的敏感性分析。排除了對照組基因型偏離HWE的研究和敏感性分析后，共顯性、顯性和隱性模型45I/D多態(tài)性與肥胖關(guān)聯(lián)的研究中均發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(I2>50%)。

2.4 影響分析

排除了對照組基因型偏離HWE的研究和敏感性分析后，在共顯性、顯性和隱性模型中均未發(fā)現(xiàn)對45I/D和A55V的合并效應(yīng)有過度影響的單個研究。排除了對照組基因型偏離HWE的研究和敏感性分析后，隱性模型的影響分析結(jié)果見表2。

2.5 發(fā)表偏倚的評估

排除了對照組基因型偏離HWE的研究后，UCP2基因45I/D多態(tài)性與肥胖關(guān)聯(lián)的研究在共顯性(P=0.615)、顯性(P=0.643)、隱性(P=0.365)模型中均未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚。排除了對照組基因型偏離HWE的研究后，關(guān)于A55V的研究僅剩3項，統(tǒng)計檢驗的效能太低無法研究發(fā)表偏倚，所以沒有進一步探討。

3 討 論

UCPs可以將質(zhì)子導(dǎo)入線粒體基質(zhì)而產(chǎn)熱，但不合成ATP。UCP2作為線粒體轉(zhuǎn)運家族中的一員，是一種廣泛表達的線粒體內(nèi)膜蛋白，在人體能量平衡中起到重要作用。有研究認為，人類UCP2基因中45I/D和A55V多態(tài)性是有功能的變異，它們可以改變UCP2的功能。近幾年來，也有一些研究對UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)進行了評估，但結(jié)果存在爭議。通常，單個研究包含較小的樣本量，檢驗效能低，而Meta分析可以得到更準確的結(jié)論。本文共有11篇文獻符合納入標準，包括12項研究、8 092例研究對象(3 936例肥胖者和4 156例對照)。這樣的Meta分析更有可能得到可靠的結(jié)論。

眾所周知，基因多態(tài)性相關(guān)疾病在不同種族間是不同的。在解釋45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖的關(guān)聯(lián)時，需考慮種族這個混雜因素。為避免種族因素的影響，我們只選擇高加索人作為研究對象。因此，基本上排除了種族間致病基因效應(yīng)的差異，使本文研究結(jié)果更加穩(wěn)定可靠。

表1 納入文獻的基本情況及基因型分布

表2 UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與肥胖關(guān)聯(lián)的合并分析結(jié)果

同時，也需要注意OR的離群值問題，它可能會給我們帶來重大的發(fā)現(xiàn)。理論分析和經(jīng)驗證據(jù)均顯示，通常與常見病相關(guān)的特定基因突變的效應(yīng)很小(OR<2.0)。小樣本量和基因分型錯誤對效應(yīng)也會產(chǎn)生影響。另外，忽略混雜因素的影響可能會使研究效應(yīng)增大。為此，我們排除了OR>3.0的研究后，進一步做了敏感性分析。在隱性模型中，45堿基對缺失與肥胖的關(guān)聯(lián)不再具有意義。

盡管影響分析沒有發(fā)現(xiàn)對合并效應(yīng)值產(chǎn)生有意義影響的單個研究，但與疾病效應(yīng)多樣性可能有關(guān)的因素不能忽視，例如設(shè)計質(zhì)量的變化、生活方式等。Meta分析中未發(fā)現(xiàn)因45I/D多態(tài)性研究樣本量小而產(chǎn)生的發(fā)表偏倚。

總而言之，Meta分析顯示，UCP2基因45I/D和A55V多態(tài)性與高加索人肥胖可能不存在關(guān)聯(lián)。這一結(jié)論有待于進一步的研究確證。

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