慢性肝病與腸黏膜屏障作用異常

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(青島市傳染病醫(yī)院,山東 青島 266033)

肝臟與腸在人體中保持著天然的密切聯(lián)系。在肝臟功能受損時，腸黏膜屏障功能亦出現(xiàn)異常，并在疾病發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本文就慢性肝病與腸黏膜屏障作用異常的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 “腸-肝軸”假說

在胚胎發(fā)育中，肝臟和腸共同起源于胚胎前腸組織。共同的起源使肝臟和腸道在解剖和生物學(xué)功能上保持著“天然的”密切聯(lián)系。腸黏膜屏障是指正常的腸道具有的較為完善的功能隔離作用，腸道屏障把腸腔與人體的內(nèi)環(huán)境隔離開，并“構(gòu)筑”了人體同外源性物質(zhì)接觸的第一道“防線”；而對于逃逸了腸道黏膜免疫監(jiān)視的抗原和炎性因子，肝臟則提供第二道“防線”。1998年馬歇爾提出了“腸-肝軸”假說?！澳c-肝軸”假說認(rèn)為，人體在遭受打擊后，一方面腸道屏障功能受到損傷，使腸道內(nèi)細(xì)菌和脂多糖(LPS)進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)；而另一方面，肝臟枯否細(xì)胞等被LPS等激活，釋放出一系列的炎性因子，這些炎性因子可進(jìn)一步造成腸道黏膜損傷。目前研究證實，慢性肝病病人中，腸道黏膜屏障功能異常，而改善腸黏膜屏障功能可有效地改善肝功能損害病人的預(yù)后[1-4]。

2 慢性肝病與腸黏膜損傷

由于肝臟和腸黏膜之間的聯(lián)系密切，當(dāng)肝臟受到損傷(無論肝損傷的原因是什么)，腸黏膜屏障亦會受到損傷。

2.1 腸黏膜通透性改變

慢性肝炎病人出現(xiàn)的腸黏膜通透性異常改變，其病理生理機(jī)制主要有以下幾個方面。①腸黏膜缺血、低氧以及缺血-再灌注損傷。慢性肝病病人在肝細(xì)胞功能受損后，血管擴(kuò)張物質(zhì)(如前列環(huán)素、血管活性腸肽、內(nèi)毒素、胰高血糖素、TNF-α等)合成增加、代謝下降，引起腸黏膜血管擴(kuò)張、淤血，血氧交換障礙，并出現(xiàn)缺血-再灌注損傷[5]。腸黏膜上皮細(xì)胞缺血、低氧，導(dǎo)致腸道通透性升高。②腸黏膜細(xì)胞能量缺乏。慢性肝病病人，由于肝細(xì)胞功能單位丟失而導(dǎo)致清蛋白合成減少，常出現(xiàn)低清蛋白血癥，從而影響腸上皮細(xì)胞的供能、增殖及修復(fù)；病人體內(nèi)谷氨酰胺濃度顯著下降，谷氨酰胺是腸黏膜細(xì)胞能量主要來源，對維持腸道黏膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性十分重要。谷氨酰胺的減少導(dǎo)致腸道黏膜細(xì)胞萎縮變薄，腸道通透性升高，同時腸道分泌sIgA減少，腸道免疫屏障功能亦受到損傷，細(xì)菌及毒素直接損傷腸道黏膜[6-7]。③炎癥遞質(zhì)及細(xì)胞因子的直接損傷。當(dāng)肝實質(zhì)細(xì)胞受到損傷后，肝內(nèi)枯否細(xì)胞釋放出炎癥介導(dǎo)因子刺激肝實質(zhì)細(xì)胞合成急性反應(yīng)時相蛋白，并導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)急性時相反應(yīng)。因此，慢性肝病病人循環(huán)血中和腸黏膜局部存在多種炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子，而這些炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子均可以直接損傷腸黏膜上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，破壞細(xì)胞間緊密連接，使腸黏膜通透性增高[8-10]。目前研究顯示，多種疾病可導(dǎo)致腸黏膜通透性增高，并可檢測到血清TNF-α水平明顯升高。GENESEA等[11]證實，肝硬化病人TNF-α水平明顯升高。TNF-α升高與腸黏膜上皮細(xì)胞的損害程度呈正相關(guān)，抗TNF-α抗體可以恢復(fù)受損的腸上皮細(xì)胞屏障，TNF-α可以增加腸上皮細(xì)胞屏障的通透性[12]。④一氧化氮(NO)對腸黏膜功能的影響。慢性肝病時，體內(nèi)內(nèi)毒素誘導(dǎo)NO產(chǎn)生增加，循環(huán)血中 NO含量明顯升高[13-14]。而NO參與腸上皮緊密連接Occludin蛋白表達(dá)，并調(diào)節(jié)緊密連接的關(guān)和開。NO通過抑制cAMP依賴的cFTR蛋白抑制氯分泌，使細(xì)胞緊密連接變得松弛而導(dǎo)致腸黏膜透通性增高[15]。國內(nèi)劉冬妍等[16]在體外觀察不同濃度NO對腸上皮細(xì)胞緊密連接Occludin蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)NO以劑量依賴形式在蛋白和分子水平影響緊密連接Occludin蛋白的表達(dá)。同時NO還能直接增加回腸黏膜和單層細(xì)胞的滲透性及細(xì)菌易位，導(dǎo)致腸黏膜的通透性增加。⑤腸道功能減弱。 肝臟功能損傷后，交感神經(jīng)張力增加，副交感神經(jīng)張力下降，消化功能受到抑制，胃腸道蠕動減慢；門靜脈高壓腸管淤血水腫，腸黏膜血流灌注降低，從而使腸黏膜通透性增加。

2.2 腸道菌群失調(diào)與細(xì)菌移位

正常腸道具有強(qiáng)大的屏障功能——機(jī)械、免疫、生物屏障。當(dāng)各種因素?fù)p傷腸道黏膜后，腸道內(nèi)大量的細(xì)菌及其毒性代謝產(chǎn)物就會向腸外組織遷移[2,17-18]。腸道機(jī)械屏障主要由腸黏膜上皮細(xì)胞和細(xì)胞間緊密連接組成。任衛(wèi)英等[19]研究顯示，肝硬化伴內(nèi)毒素血癥大鼠小腸絨毛明顯縮短、絨毛高/寬比值和絨毛密度均明顯下降,小腸黏膜微絨毛受損，細(xì)胞緊密連接缺損，細(xì)胞間隙增寬，終末網(wǎng)消失等，提示受損腸上皮可能是發(fā)生細(xì)菌移位及腸通透性增高的基礎(chǔ)。慢性肝病時，腸道缺血低氧、炎癥遞質(zhì)、細(xì)胞因子以及增多的NO等因素均可破壞腸黏膜上皮的完整性，從而導(dǎo)致腸黏膜通透性增高，大分子物質(zhì)、細(xì)菌和 LPS便可穿過損傷的腸黏膜進(jìn)入組織，發(fā)生細(xì)菌易位。慢性肝病可使血漿纖維連接蛋白減少，使枯否細(xì)胞吞噬功能受損；同時亦可引起補(bǔ)體缺乏，造成對細(xì)菌的調(diào)理功能的缺陷，細(xì)菌大量繁殖。慢性肝病時，腸道蠕動減慢、清除能力下降、膽鹽缺少、門脈高壓腸管淤血水腫等原因使腸道內(nèi)菌群發(fā)生改變，雙歧桿菌、類桿菌、真桿菌明顯減少，而大腸桿菌、腸球菌、產(chǎn)氣莢膜梭桿菌大量增多，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。大量病原菌及內(nèi)毒素得以黏附、定植于腸道黏膜，并有可能向深部移位。

2.3 腸源性內(nèi)毒素血癥

內(nèi)毒素來源于革蘭陰性細(xì)菌。正常情況下經(jīng)腸黏膜吸收的內(nèi)毒素由門靜脈進(jìn)入肝臟，被枯否細(xì)胞所吞噬。在肝細(xì)胞受損后往往出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥。腸源性內(nèi)毒素血癥形成原因如下。①腸道菌群失調(diào)、菌群移位。腸道的菌群上移進(jìn)入小腸近端或胃內(nèi)繁殖，這是細(xì)菌易位的主要部位。小腸近端內(nèi)大量的細(xì)菌和高濃度的內(nèi)毒素是腸源性內(nèi)毒素血癥的重要來源[20]。②腸道吸收增多。肝細(xì)胞損傷時交感神經(jīng)興奮、副交感神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng))抑制，造成消化道功能的普遍抑制。腸道蠕動減慢，清除能力下降；腸腔內(nèi)膽鹽減少；炎癥遞質(zhì)引起腸道血管擴(kuò)張、腸黏膜炎性充血、水腫、糜爛以及門靜脈高壓腸管淤血水腫等原因使腸黏膜通透性增加，促進(jìn)了內(nèi)毒素的吸收[21]。③門體分流。④枯否細(xì)胞吞噬功能下降。⑤通過肝竇血流減少。各種原因?qū)е聝?nèi)毒素吸收增多或清除減少，大量內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)。動物實驗及臨床觀察證明，內(nèi)毒素可通過激活肝枯否細(xì)胞而釋放大量多種細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，并可導(dǎo)致細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，對肝臟產(chǎn)生直接或間接的損害，而進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷[22-25]。

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