鉑類藥物在原發(fā)性肝癌介入治療中的臨床研究進(jìn)展

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(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科,山東 青島 266003)

原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床常見惡性腫瘤，我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)居全球第一位，僅次于肺癌,5年生存率僅為14.0%～44.5%。肝癌具有起病隱匿、癥狀不明顯、進(jìn)展迅速等臨床特點(diǎn)，多數(shù)病人確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去外科手術(shù)治療機(jī)會(huì)[1-2]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)業(yè)已表明，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)作為國(guó)內(nèi)臨床上最常用肝細(xì)胞肝癌非手術(shù)治療方法，能有效控制肝癌生長(zhǎng)，明顯延長(zhǎng)病人生存期[3]。鉑類藥物作為高效抗腫瘤藥物一員，因其具有作用機(jī)制獨(dú)特、高效低毒及與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥等特點(diǎn)，在消化道腫瘤治療方面取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，自1978年第一代作為母體化合物的順鉑(PDD)開始應(yīng)用于臨床以來，因其抗瘤作用強(qiáng)和抗瘤譜廣一直倍受青睞，經(jīng)歷第二代、第三代的發(fā)展，鉑類藥物在保持高效抗癌的基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步減輕了胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、耳毒性和神經(jīng)毒性。尤其在治療肝癌方面，鉑類藥物對(duì)于控制肝臟瘤灶具有重要的作用。鉑類藥物聯(lián)合介入方法治療PHC臨床研究近些年取得較多進(jìn)展，本文就此方面的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 鉑類藥物在肝癌介入治療中的應(yīng)用

1.1 一代鉑類藥物在肝癌介入治療中的應(yīng)用

第一代鉑類金屬抗癌藥物主要包括PDD及錫鉑，其中PDD應(yīng)用最為廣泛，因其具有抗癌作用強(qiáng)、易與其他藥物配伍、交叉耐藥少等諸多優(yōu)點(diǎn)，其臨床應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展，在肝癌治療方面取得了良好的效果。

1.1.1PDD在肝癌介入治療中單藥的應(yīng)用 PDD在肝癌介入治療中單藥研究早于上個(gè)世紀(jì)90年代就有報(bào)道，李云山等[4]報(bào)道了碘油PDD混合劑肝動(dòng)脈內(nèi)栓塞治療肝癌的臨床研究結(jié)果，術(shù)后影像學(xué)復(fù)查示腫瘤縮小率達(dá)90%以上，AFP下降率達(dá)到了100%。早期的研究雖缺少對(duì)照，但仍可以看出，PDD單藥聯(lián)合介入術(shù)治療肝癌效果良好。

1.1.2PDD微粒在肝癌介入治療中的應(yīng)用 PDD微?？梢运ㄈ胃]前小動(dòng)脈，使側(cè)支循環(huán)不易形成，栓塞和化療同時(shí)發(fā)生作用，增強(qiáng)療效的同時(shí)減少了全身化療藥物的毒性反應(yīng)。鄭建軍等[5]經(jīng)導(dǎo)管給予PDD微粒化療栓塞治療不可切除PHC病人，栓塞后造影證實(shí)大部分病灶供血減少，86%的病灶出現(xiàn)不同程度的縮小。由此可見，PDD微粒臨床治療不可切除PHC，簡(jiǎn)單實(shí)用，效果顯著。

1.1.3PDD在肝癌介入中的聯(lián)合用藥 PDD因其毒性譜與其他藥物不同，因此易于與其他抗癌藥物配伍，故臨床上與他藥聯(lián)合應(yīng)用較為廣泛。高文斌等[6]報(bào)道了采用FHP及FAM，并分別聯(lián)合TACE方案治療80例PHC病人的隨機(jī)對(duì)比研究，F(xiàn)HP、FAM組有效率分別為57.5%、35.0%，且 FHP組術(shù)后不良反應(yīng)均明顯低于FAM組?？梢奝DD在肝癌介入中的聯(lián)合用藥安全有效。

1.2 二代鉑類藥物應(yīng)用進(jìn)展

隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，第二代鉑類抗癌藥物也被推向臨床，其中代表藥物為卡鉑(CBP)及奈達(dá)鉑(NDP)。CBP因其較高的化學(xué)穩(wěn)定性及比PDD高16倍的溶解度，較低的毒性，與PDD相同的抗腫瘤譜等諸多優(yōu)點(diǎn)，較易為病人接受。NDP特點(diǎn)與CBP大體相同，但其骨髓抑制發(fā)生率較高，但腎毒性和胃腸道副反應(yīng)較CBP有所降低。

1.2.1二代鉑類藥物單藥在肝癌介入治療中的應(yīng)用 有研究在超聲引導(dǎo)下對(duì)兩組肝癌病灶分別注射CBP水液及無水乙醇，結(jié)果顯示，在瘤體大小變化、完全滅活率、6個(gè)月復(fù)發(fā)率、病人2年生存率方面，治療組均優(yōu)于對(duì)照組[7]。單一局部應(yīng)用CBP治療肝癌具有一定的優(yōu)勢(shì)。

1.2.2二代鉑類藥物聯(lián)合其他藥物在肝癌介入治療中的應(yīng)用 二代鉑類藥物因抗瘤譜廣及無交叉耐藥的特性較PDD更為明顯，故與多種抗癌藥物聯(lián)合使用研究較多。熊正平等[8]對(duì)202例中晚期肝癌病人采用NDP聯(lián)合FU、超液化碘油行TACE治療，總有效率為58.9%，中位生存期為17.5個(gè)月，骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為80%、90%，肝、腎功能損害則較輕。由此可見，以NDP為主的化療方案，療效肯定，但骨髓抑制發(fā)生率較高。

1.3 三代鉑類藥物在肝癌介入中的應(yīng)用進(jìn)展

隨著相關(guān)研究的增多，DDP及CBP等28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類抗癌藥物中,大部分因療效欠佳或副作用大而被淘汰，科學(xué)家們繼而開發(fā)了更為優(yōu)秀的第三代鉑類抗癌藥物，其中應(yīng)用最廣泛的為奧沙利鉑(OXA)及洛鉑(LBP)。OXA的鉑原子與腫瘤細(xì)胞的DNA鏈形成交聯(lián)，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用；與前兩代藥物無交叉耐藥性，并與大部分化療藥物具有協(xié)同增效作用，宜于聯(lián)合使用；且胃腸道、血液系統(tǒng)及肝腎毒性反應(yīng)更輕微[9]。LBP作為三代鉑類一員，擁有更為獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可能通過下調(diào)Cyclin B、CDK1、CDC25C、磷酸CDK1(pCDK1)、pCDK4、Rb、E2F和pRb的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)P53、P21和P27蛋白的表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)行阻遏，以達(dá)到良好的抗腫瘤效果[10]。LBP甚至可以完全溶解于4.5 mL歐乃派克+0.5 mL水中，其溶解度高達(dá)12 g/L，且易形成油包水小微粒，更利于介入術(shù)中的使用及藥物在病灶中的沉積。

1.3.1三代鉑類單藥在肝癌介入治療中的應(yīng)用 第三代鉑類單藥應(yīng)用的報(bào)道較少，僅有Ⅰ期臨床研究。2011年，有研究報(bào)道了經(jīng)肝動(dòng)脈灌注OXA單藥治療中晚期HCC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，該研究結(jié)果PR為17.6%、SD 47.1%，骨髓抑制、肝功損害率分別為40%、35%，并為Ⅱ期OXA介入治療臨床研究提供了150 mg/m2參考劑量。該學(xué)者認(rèn)為OXA單藥肝動(dòng)脈灌注法治療中晚期HCC療效肯定，且有較高的安全性。

1.3.2三代鉑類聯(lián)合用藥結(jié)合TACE的應(yīng)用 基于前兩代藥物在聯(lián)合用藥方面的較多經(jīng)驗(yàn)，三代鉑類藥物聯(lián)合用藥應(yīng)用較為廣泛。2012年，高崇等[11]采用OXA、氟尿嘧啶及亞葉酸鈣同時(shí)聯(lián)合TACE治療HCC，有效率及疾病控制率分別為74%、62%，中位生存期為21.4個(gè)月，1、2年生存率高達(dá)76%、44%。療效肯定，安全性好。

2009年石明等[12]采用LBP、表柔比星、絲裂霉素聯(lián)合方案與表柔比星單藥方案聯(lián)合TACE治療HCC病人，中位生存期分別為15.9、5.0個(gè)月，認(rèn)為L(zhǎng)BP可顯著延長(zhǎng)肝癌病人生存周期。2012年張鵬等[13]對(duì)20例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌病人行LBP聯(lián)合鹽酸表柔比星、絲裂霉素肝動(dòng)脈熱灌注化療栓塞術(shù)，然后行常規(guī)TACE，總有效率為55.0%，AFP下降>50%者8例，其中2例恢復(fù)正常，認(rèn)為肝動(dòng)脈熱灌注LBP為主的聯(lián)合化療藥物并TACE治療肝細(xì)胞癌安全有效。隨著LBP在肝癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用，其更多的優(yōu)點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，這也為我們提供了新的研究方向。

2 展 望

自上世紀(jì)70年代，第一代鉑類抗腫瘤藥物PDD應(yīng)用臨床以來，鉑類抗腫瘤藥物在肝癌介入治療中的應(yīng)用也得到了長(zhǎng)足的發(fā)展并取得豐碩成果。其中以LBP、OXA為代表的第三代鉑類藥物，成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。此類研究迄今為止，開展的基礎(chǔ)研究還不多，大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究更是缺乏，應(yīng)進(jìn)一步深入探索鉑類藥物與其他抗腫瘤藥物及方法如何聯(lián)合應(yīng)用，以提高肝癌介入治療的效果。

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