腎移植術后咪唑立賓的臨床應用

張　喆　綜述　文吉秋　審校

咪唑立賓(MZR，Bredinin?，優(yōu)青糖苷，布累迪寧?)是一種水溶性的免疫抑制劑，是1971年由日本學者從東京Hachijo島的土壤中發(fā)現(xiàn)的Eupenicillium brefeldianum M-2166培養(yǎng)濾液中分離獲得的咪唑類核苷[1]。1984年獲日本厚生省批準用于“腎移植術后排斥反應的預防和治療”。1999年獲中國批準用于“抑制腎移植時的排斥反應”。

MZR的作用機制

MZR通過特異性抑制淋巴細胞增生發(fā)揮免疫抑制作用。MZR利用細胞內、外的濃度差向細胞內移動，在細胞內被腺苷激酶磷酸化成為其活性形式——5’-磷酸MZR(MZR-5’-P)，后者是肌苷酸(IMP)脫氫酶和鳥苷酸(GMP)合成酶的競爭性抑制物，抑制GMP的從頭合成。因為增生期的淋巴細胞中GMP合成主要通過從頭合成途徑，而幾乎不通過補救合成途徑，所以MZR可特異性抑制淋巴細胞的增生(圖1)[2]。

此外，早期體外實驗顯示，MZR可阻斷受同種抗原刺激后人淋巴細胞的增生及T淋巴細胞表面活性分子的表達[3]。MZR-5’-P與硫唑嘌呤(Aza)不同，不被高分子核酸所攝取，亦不能被整合進入DNA或RNA，可選擇性抑制T、B淋巴細胞增生，對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用[4]。

圖1　咪唑立賓的作用機制[2]

MZR的藥代動力學

MZR口服生物利用度較低(約41%)，且個體差異較大(12%～81%)，胃腸疾病可減少MZR在胃腸道的吸收。85%的MZR以原形經尿液排出，9.7%通過糞便排出，不足1%通過膽汁排泄。Kazuya等[5]及Ishida等[6]發(fā)現(xiàn)MZR腎臟排泄率和腸道吸收程度均能引起個體間巨大的藥代動力學差異。腎移植后腎功能正常的受者，口服6h以內的尿中排泄率約80%，而腎功能不全的患者即使服藥24h以后，血中仍有高濃度的藥物存在。MZR主要經腎臟排泄，其排泄率受腎功能影響，口服用藥時既要考慮腎功能的影響，也要考慮胃腸道吸收功能的影響，為每例腎移植受者制定個性化的用藥劑量。

腎移植術后MZR的應用

MZR已在日本使用近30年，目前大部分的研究結果均來自日本。近10年來，國內才相繼有關于MZR在腎移植術后應用的研究報道。

小劑量MZR[≤3 mg/(kg·d)]在腎移植術后的應用MZR的原始劑量1～3 mg/(kg·d)是基于動物實驗結果，動物實驗表明1.2 mg/kg小鼠實驗和3 mg/kg狗實驗均有較高的存活率和無危害的不良反應[7]。早期MZR在腎移植術后用于免疫抑制治療時初始劑量一般為2～3 mg/(kg·d)，以后逐漸減量至維持劑量1～2 mg/(kg·d)。但MZR在世界范圍內尚未廣泛使用，因為一些文獻報道盡管MZR不良反應少，但免疫抑制作用也小。錢葉勇等[8]隨訪112例腎移植術后用環(huán)孢素A(CsA)/他克莫司(FK506)+MZR(150或200 mg/d)+激素三聯(lián)免疫抑制方案的受者12～20月，人/腎存活率均為96%，且移植腎功能良好，發(fā)生急性排斥反應(AR)13例(11.6%)，經沖擊治療后全部逆轉。晏強等[9]比較MZR(50～100 mg/d)和嗎替麥考酚酯(MMF)在腎移植術后的應用發(fā)現(xiàn)，AR發(fā)生率、人/腎存活率的差異無統(tǒng)計學意義，而嚴重肺部感染發(fā)生率低(MZR組vsMMF組1%vs6%,P<0.05)。陳勁松等[10]報道，MZR(100或150 mg/d)作為常規(guī)免疫抑制劑應用于腎移植是安全的，與應用MMF的患者相比AR的發(fā)生率無明顯差異，但肺部感染發(fā)生率明顯下降。綜上所述，小劑量MZR能在腎移植術后發(fā)揮較好的免疫抑制作用，而且肺部感染發(fā)生率比使用MMF者少。

大劑量MZR[>3 mg/(kg·d)]在腎移植術后的應用小劑量MZR在腎移植術后的應用出現(xiàn)了免疫抑制作用不足的情況，故探索通過增加MZR劑量來減少排斥反應。Yoshimura等[11,12]報道，大劑量MZR[6 mg/(kg·d)]應用于腎移植受者取得了良好的效果。Nakamura等[13]報道，在嚴密監(jiān)測MZR的血藥濃度的條件下，MZR 6 mg/(kg·d)能安全的應用于腎移植術后的誘導和維持治療。Nishimura等[14]研究表明，MZR 6 mg/(kg·d)聯(lián)合CsA、巴利昔單抗、激素能安全有效地治療腎移植受者。陳懷周等[15]比較了MZR Ⅰ組(100 mg/d)、MZR Ⅱ組(200 mg/d)和MMF組腎移植術后5年的結果，發(fā)現(xiàn)各組AR發(fā)生率、人/腎存活率均無明顯差異；MZR Ⅰ組嚴重肺部感染發(fā)生率低于MMF組，MZR Ⅱ組嚴重肺部感染發(fā)生率與其他兩組分別比較，差異無統(tǒng)計學意義；且使用大劑量MZR(200 mg)有利于慢性排斥反應的防治。還有更大劑量的MZR在腎移植術后應用的報道。Oshiro等[16]報道，MZR 8 mg/(kg·d) 聯(lián)合CsA、巴利昔單抗、激素能安全有效地應用于腎移植受者，MZR谷濃度偏低與AR有相關。Takahara等[17]報道，腎移植術后使用MZR[12 mg/(kg·d)]的有效性和安全性與MMF相同。上述研究表明，大劑量MZR用于腎移植受者可達到和MMF相同的免疫抑制效應，而更大劑量MZR[≥8 mg/(kg·d)]在腎移植術后應用的安全性和必要性還需進一步探索。

MZR在腎移植術后應用的安全性

MZR不良反應MZR為水溶性，主要通過腎臟排泄，對腎功能明顯受損患者的不良反應可能明顯增加。其常見不良反應包括：(1)消化系統(tǒng)癥狀，主要有腹痛、食欲不振等；(2)骨髓抑制，主要有白細胞減少、血小板減少、紅細胞減少、紅細胞比容降低等；(3)過敏反應，如皮疹等；(4)感染，如肺炎、腦膜炎、敗血癥、帶狀皰疹等；(5)血漿尿酸升高；(6)急性腎功能衰竭。與Aza相比，MZR沒有嚴重的骨髓抑制和肝損害；與MMF相比，MZR沒有胃腸功能紊亂和病毒感染。Yoshimura[12]等研究表明，大劑量MZR在腎移植術后有與MMF相同的免疫抑制作用，但不良反應比MMF少。杜鵬等[18]報道，MZR組白細胞減少癥的發(fā)病率和肺部感染的發(fā)病率明顯低于MMF組。MZR極少引起嚴重骨髓抑制和肝功能衰竭。因此在使用MZR時應當充分考慮其不良反應，尤其是對移植腎功能的影響。盡管MZR的藥物不良反應比MMF少，但需要進一步探索MZR的不良反應對腎移植受者的影響。

MZR在腎移植術后引起的高尿酸血癥 MZR最嚴重的不良反應是高尿酸血癥。其發(fā)生的可能機制是MZR競爭性抑制IMP脫氫酶后引起體內嘌呤代謝異常。人體中嘌呤堿既可以參加嘌呤核苷酸的補救合成，也可以進一步分解生成尿酸，而后通過多種途徑排出體外，主要是隨尿排出體外。嘌呤代謝相關酶缺乏，主要是次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)活性降低，限制了嘌呤核苷酸的補救合成，而有利于尿酸合成。而另一種免疫抑制劑MMF少有這個不良反應。

Ding等[19]比較MMF和MZR對血漿尿酸的影響發(fā)現(xiàn)，MZR組血漿尿酸在腎移植術后5月內明顯升高，之后逐漸降低，在術后18月時MMF組和MZR組血漿尿酸的差異無統(tǒng)計學意義。Terai等[20]報道，MZR能減少HGPRT缺乏的體細胞。長期MZR治療后，HGPRT正常的細胞數(shù)量逐漸增加，HGPRT活性增強，這可能是患者血漿尿酸在術后5月逐漸恢復的原因。當然，MZR引起血漿尿酸升高的機制還需進一步研究。

盡管MZR相關的高尿酸血癥發(fā)生率高，但別嘌呤醇能控制血漿尿酸的持續(xù)升高。Guo[21]也報道1例腎移植受者由MZR相關的嚴重高尿酸血癥引發(fā)急性腎功能衰竭。因此，應高度重視高尿酸血癥對移植腎功能的影響，在腎移植術后5月內應該加強血漿尿酸和移植腎功能的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)并治療嚴重的高尿酸血癥，并積極評估高尿酸引發(fā)急性移植腎功能衰竭的高危因素，一旦出現(xiàn)移植腎功能衰竭，應停用MZR，必要時行血液透析治療。

MZR在腎移植術后應用的優(yōu)勢目前只有日本把MZR作為腎移植術后一線用藥，其他國家及地區(qū)少有研究。當腎移植受者出現(xiàn)感染、腹瀉等不可耐受的并發(fā)癥時，MZR具有獨特優(yōu)勢。

腎移植術后感染時的替代治療腎移植受者需要長期應用免疫抑制劑，患感染性疾病的風險不可避免地增加，是影響人/腎存活率的主要因素之一。如何兼顧免疫抑制效果的同時加強感染性疾病的防治成為移植臨床工作的關鍵。目前，大部分防治感染的方法是免疫抑制劑減量、更換免疫抑制劑、監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度、抗感染治療等。MZR在術后感染受者有獨特優(yōu)勢。韓澍等[22]報道56例腎移植受者應用CsA/FK506+MMF/Aza+激素后出現(xiàn)肺部感染23例，將MMF或Aza轉換為MZR(100～200 mg/d)，經抗感染治療后均痊愈；1例在轉換后26月時再次出現(xiàn)肺部感染，并死于心、肺功能衰竭；其余患者均未再出現(xiàn)肺部感染。

近年因MMF比MZR更強的免疫抑制作用而使用頻率更高，但MMF使用后的巨細胞病毒(CMV)感染率和多瘤病毒(BKV)腎病很突出。腎移植受者的CMV感染率和發(fā)病率分別約為60%和25%[23]，而BKV尿癥和病毒血癥的患病率約為40%[24]。MZR的化學結構與利巴韋林的類似，MZR抑制病毒的作用明顯，并能增強阿昔洛韋的抗病毒作用[25]。MZR具有抗CMV活性，使與更昔洛韋協(xié)同抗CMV作用成為可能[26]。據(jù)報道，尿BKV陽性腎移植受者將MMF轉換為MZR后尿BKV-DNA水平降低，而無AR和移植物功能惡化[27]。Yoshimura等[11]研究表明，大劑量MZR[6 mg/(kg·d)]聯(lián)合抗CD20和抗CD25單克隆抗體能抑制CMV感染。Nishimura等[14]研究表明，MZR 6 mg/(kg·d)+CsA+巴利昔單抗+激素能降低CMV和BKV相關事件的發(fā)生率。陳莉萍等[28]等報道，MZR組CMV感染的發(fā)病率比MMF組少。綜上所述，MZR能有效地應對免疫抑制治療后的病毒感染。

腎移植術后一直存在免疫抑制和感染之間的矛盾，MZR可減少感染的發(fā)生，且不增加排斥反應的風險，有效地幫助腎移植受者度過高危感染期，尤其對于圍手術期發(fā)生過肺部感染、老年、再次移植及使用多克隆抗體等高危感染受者，MZR是較理想的選擇[29]。

腎移植術后骨髓抑制時的替代治療 骨髓抑制是腎移植術后應用MMF、Aza治療常見的不良反應之一，甚至會出現(xiàn)難以控制的骨髓抑制。MZR有相似的免疫抑制作用，但骨髓抑制相對較少，可作為MMF、Aza的替代藥物。許多研究均發(fā)現(xiàn)，將MMF、Aza轉換為MZR后，腎移植受者骨髓抑制得到有效緩解[22，30，31]。這說明MZR有較少、較輕的骨髓抑制作用，可替代MMF或Aza安全有效地應用于白細胞減少的腎移植受者。MZR的骨髓抑制作用是否具有劑量相關性還需進一步研究。

腎移植術后腹瀉時的替代治療 MMF是最常用的免疫抑制劑之一，腹瀉是其常見的不良反應之一，嚴重影響腎移植受者的生活質量。MZR在消化系統(tǒng)方面的不良反應比MMF及Aza少，主要為腹痛和消化不良，因此，MZR可作為MMF或Aza出現(xiàn)腹瀉時的替代治療。韓澍等[22]報道，腎移植受者應用CsA/FK506+MMF/Aza+激素后出現(xiàn)腹瀉后，將MMF或Aza轉換為MZR后腹瀉癥狀均緩解。Zhao等[32]報道，腎移植受者聯(lián)合應用FK506和MMF引起腹瀉后，將MMF轉換為MZR后腹瀉癥狀可緩解。綜上所述，MZR可作為腎移植受者出現(xiàn)腹瀉時的替代治療，但還需進一步在臨床實際應用中積累資料、總結經驗。

小結：MZR在中國應用較少，其優(yōu)點是藥物不良反應相對于Aza、MMF較小，特別是骨髓抑制和胃腸道不良反應，可作為替代用藥和感染高危腎移植人群中的用藥，并取得較好效果。雖然其免疫抑制作用較弱，但有望通過增大MZR劑量以達到較好的免疫抑制效果，成為腎移植術后免疫抑制方案的一線用藥。

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