亞低溫與急性腎損傷

劉思伯　劉金潔　高　愷　綜述　楊榮利　審校

急性腎損傷(AKI)是一種臨床表現(xiàn)多樣的復(fù)雜綜合征，以不同程度的血清肌酐升高到無尿腎衰竭為主要表現(xiàn)。敗血癥和缺血再灌注損傷被持續(xù)報(bào)道為成人及幼兒AKI的兩大誘因[1,2]，此外還包括大型手術(shù)、暴露于內(nèi)外源性毒素、心源性休克、低血容量、藥物因素尤其是聯(lián)合用藥、代謝因素、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、炎癥以及氧化應(yīng)激等[3-5]。在某些慢性腎臟病、糖尿病和大型手術(shù)基礎(chǔ)上應(yīng)用亞低溫或遭受低體溫狀態(tài)也能誘發(fā)或加重AKI[6]。

國際上慣用的低溫分級標(biāo)準(zhǔn)為輕度低溫(33～35℃)、中度低溫(28～32℃)、深度低溫(17～27℃)和超深度低溫(2～16℃)，輕中度低溫合稱亞低溫。目前亞低溫在創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、心臟驟停、急性冠脈綜合癥及新生兒缺血缺氧性腦病中已得到廣泛應(yīng)用，但亞低溫實(shí)施過程非常復(fù)雜，尤其在降溫和復(fù)溫過程中易引起多種不良反應(yīng)和并發(fā)癥。目前臨床對于AKI的防治方案各不相同且其預(yù)后難以改善[7]。而亞低溫在腦損傷及心臟驟停等疾病和手術(shù)中的應(yīng)用為AKI提供了一個新的探索方向。近期研究主要著重于亞低溫在感染性休克、缺血再灌注、藥物、部分腎切除術(shù)、造影劑及新生兒等相關(guān)腎臟損傷中的應(yīng)用。由于亞低溫實(shí)施尚未形成統(tǒng)一規(guī)范，導(dǎo)致其在腎臟損傷方面的研究存在明顯差異，本文就近年亞低溫應(yīng)用于AKI的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)做一綜述，旨在分析亞低溫在AKI中的作用。

亞低溫對腎臟的保護(hù)作用

目前，亞低溫在缺血再灌注腎損傷中的應(yīng)用得到了較多的肯定。早在1956年Gowing等[8]就對溫度與缺血再灌注腎損傷的關(guān)系作了研究，結(jié)果表明腎動脈阻塞60 min內(nèi)行冷水浸泡幾乎能完全預(yù)防大鼠的腎小管壞死。而腎臟對溫度的高敏感性似乎已經(jīng)成為共識，復(fù)溫和高溫相關(guān)性AKI被頻頻報(bào)道[9-11]。研究表明，高溫能夠增加細(xì)胞的工作負(fù)擔(dān)和能量需求[10]，溫度每增加1°F(°F=32+℃×1.8)耗氧量將增加6％，ATP、ADP等高能磷酸鹽也會紛紛降低。隨后Delbridge等[10]和Zager等[12]的研究結(jié)果均表明，相對于常溫組，高溫組大鼠出現(xiàn)了更加嚴(yán)重的腎功能損傷甚至不可逆轉(zhuǎn)的急性腎衰竭(ARF)，而低溫組腎缺血損傷則得到了明顯改善。Hruby等[13]研究表明在腹腔鏡腎部分切除術(shù)中應(yīng)用冷生理鹽水灌注能有效并安全地延長腎臟缺血時間，同時減少腎功能惡化。一項(xiàng)病例表明低灌注腎損傷患者在缺血和再灌后行亞低溫能對腎臟起明顯保護(hù)作用[14]。進(jìn)一步的研究顯示血管外降溫誘導(dǎo)后的持續(xù)性亞低溫對腎動脈梗阻后的腎功能及其結(jié)構(gòu)幾乎具有完全的保護(hù)作用[9]。

亞低溫在其他類型腎臟損傷中的應(yīng)用則并不樂觀。例如AKI是圍產(chǎn)期窒息患兒的常見并發(fā)癥，窒息后新生兒面臨多器官功能衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血流動力學(xué)紊亂造成的腎缺血損傷。研究發(fā)現(xiàn)亞低溫能顯著降低新生兒AKI的發(fā)病率和死亡率[15]。Stone等[16]的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)表明，亞低溫在原有腎臟損傷患者行侵入性心血管造影術(shù)中的應(yīng)用是安全的，但似乎并不能降低造影劑相關(guān)腎病的發(fā)病率。近期Song等[17]研究表明，亞低溫能夠有效避免深低溫引起的不良反應(yīng)，在亞低溫停循環(huán)過程中應(yīng)用間歇下半身灌注能夠上調(diào)肝酶和腎酶，可能起到組織保護(hù)作用。

亞低溫對腎臟的損傷作用

基礎(chǔ)和臨床研究提出，原有腎臟疾病、糖尿病及大型手術(shù)患者在行亞低溫時面臨的AKI風(fēng)險(xiǎn)更大[1,2,6]。2010年，Kourliouros等[21]對首次行心肺轉(zhuǎn)流冠脈搭橋術(shù)的患者進(jìn)行了類似研究，結(jié)果顯示亞低溫(25～30℃)與術(shù)后腎臟損傷呈正相關(guān)，但該研究中包含的腎臟疾病和心源性休克等是否為潛在混雜因素有待進(jìn)一步研究。2004年，Bellomo等[22]研究表明術(shù)中行輕度低溫[(33±1)℃]治療后AKI的發(fā)病率因手術(shù)的不同而各異。盡管深度低溫是循環(huán)驟停后和大型手術(shù)中防治各種器官缺血性損傷的有效措施，但不可否認(rèn)AKI確實(shí)是深度低溫下主動脈弓手術(shù)及其他大型循環(huán)手術(shù)的術(shù)后常見并發(fā)癥，并且與住院時間延長、機(jī)械通氣時間延長和死亡率升高具有明顯相關(guān)性。但亞低溫是否為術(shù)后AKI的獨(dú)立影響因素有待進(jìn)一步研究。

除亞低溫本身對腎臟的損傷外，復(fù)溫過程亦是重要影響因素。2009年，Boodhwani等[23]研究表明持續(xù)性中低度溫并不能改善冠脈搭橋術(shù)后的腎臟預(yù)后，相反冷心肺分流術(shù)的復(fù)溫過程卻能加重腎臟損傷。兩個隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)也得到了類似結(jié)果[24，25]，持續(xù)性亞低溫對心臟手術(shù)心肺分流術(shù)患者并無明顯的保護(hù)作用，且相對于復(fù)溫幅度32～34℃組，32～37℃組持續(xù)10～15 min患者術(shù)后血清肌酐水平與術(shù)后腎功能不全發(fā)生率均有所上升，這種術(shù)后腎功能的損傷可能與復(fù)溫過程的控制有關(guān)。且Tveita等[26]研究表明復(fù)溫過程能夠引起腎小管類似于壞死的形態(tài)改變。

亞低溫對腎臟的保護(hù)和損傷機(jī)制

亞低溫治療的作用機(jī)制較復(fù)雜，目前研究的保護(hù)機(jī)制主要涉及：代謝/電解質(zhì)；線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡；細(xì)胞內(nèi)外酸中毒；自由基；炎癥；凝血；血管活性介質(zhì)等[4,18,27]。目前普遍認(rèn)為缺血再灌注腎損傷主要發(fā)生于兩個階段：血流動力學(xué)紊亂階段和再灌注階段。第一階段的損傷被認(rèn)為是缺氧誘發(fā)的ATP紊亂，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)次黃嘌呤濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致氧自由基生成和再氧化，ATP耗竭可造成細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)和細(xì)胞膜功能紊亂；再灌注階段，Ca2+會被轉(zhuǎn)移至能量耗竭的細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷增加，最終通過多種途徑造成缺血后損傷(如線粒體功能障礙、氧自由基增多和磷脂酶活化等)。在腎臟缺血期行亞低溫能夠維持腎臟內(nèi)的高能磷酸鹽及嘌呤核苷酸的濃度，還能夠保持缺血后腎臟內(nèi)谷胱甘肽的含量，該機(jī)制可能是通過下調(diào)氧自由基觸發(fā)的氧化應(yīng)激所致[9]。由于腎臟的血流和生化反應(yīng)對溫度具有高度依賴性，降低腎臟溫度很可能下調(diào)缺血所引起的多種級聯(lián)反應(yīng)。

低溫相關(guān)性血流動力學(xué)紊亂造成的缺氧是腎損傷的關(guān)鍵因素之一，在Yoshitomi等[19]的意外低溫病例(入院時35℃)報(bào)道中，患者ARF后血漿和組織中內(nèi)皮素濃度均明顯升高，而在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，缺氧能夠上調(diào)內(nèi)皮素的表達(dá)。內(nèi)皮素能促進(jìn)腎血管內(nèi)皮平滑肌的增殖，在維持血管張力和腎衰竭發(fā)病中起重要作用。將不引起血壓改變的低劑量內(nèi)皮素注入動物體內(nèi)能導(dǎo)致腎臟灌注減少和腎小球?yàn)V過率下降。因此推測低溫相關(guān)性腎缺血缺氧能誘發(fā)內(nèi)皮素的表達(dá)，而高表達(dá)的內(nèi)皮素協(xié)同血小板生長因子共同導(dǎo)致內(nèi)皮增厚，形成腎臟低灌注缺血缺氧的惡性循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)AKI。在該類報(bào)道中，意外低溫被認(rèn)為是一種疾病狀態(tài)[28]，患者核心體溫雖在亞低溫范圍內(nèi)，但明顯區(qū)別于嚴(yán)格調(diào)控的亞低溫，因此亞低溫相關(guān)性腎臟損傷是否與缺氧造成的內(nèi)皮素表達(dá)紊亂有關(guān)有待進(jìn)一步研究。此外，亞低溫能夠?qū)е履蛄亢湍蜮c排泄增多、腎小管功能障礙和胞內(nèi)外轉(zhuǎn)移[29]，這些因素是否能增加腎臟負(fù)荷進(jìn)而誘發(fā)或加重腎臟損傷有待研究。Guluma等[30]研究表明，中風(fēng)患者行亞低溫后雖無明顯腎功能異常，但隨著機(jī)體核心溫度的降低，尿量呈減少趨勢，體溫下降1℃尿量下降5.10 ml/h。然而以上這些因素是否參與并加重亞低溫相關(guān)性急性腎臟損傷并不明確(圖1)。

圖1　亞低溫對腎臟保護(hù)與損傷作用的機(jī)制

亞低溫治療的時間窗、目標(biāo)溫度和復(fù)溫過程

普遍認(rèn)為亞低溫治療應(yīng)盡早實(shí)施。對于缺血性腦損傷，亞低溫最佳治療時間為2h之內(nèi)，不能超過6h[18,31]。但對于缺血再灌注AKI，Zager等[12]研究報(bào)道誘導(dǎo)亞低溫的最佳時間為缺血期。相對于再灌注期亞低溫組，缺血期亞低溫大鼠僅有輕微的氮質(zhì)血癥和腎小管壞死現(xiàn)象，且這種保護(hù)作用不僅出現(xiàn)于缺血期，還對再灌注早期損傷具有一定保護(hù)作用。再灌注期亞低溫組大鼠氮質(zhì)血癥雖然有所下調(diào)，但組織學(xué)改變并無明顯改善，無論是延長亞低溫時間還是降低目標(biāo)溫度，對預(yù)后的影響均無明顯改變。在微觀上缺血再灌注誘發(fā)的腎小管壞死主要發(fā)生于缺血階段，而至再灌注階段時絕大多數(shù)細(xì)胞的死亡趨勢可能已無法挽回。但目前關(guān)于各種類型AKI亞低溫治療時間窗的研究較少，而缺血再灌注AKI的亞低溫誘導(dǎo)時間也有待證實(shí)。

目前尚缺乏復(fù)溫速度和幅度對腎臟損傷方面的研究報(bào)道，多數(shù)作者認(rèn)為應(yīng)緩慢復(fù)溫，快速復(fù)溫可能逆轉(zhuǎn)其潛在的保護(hù)作用，但至今尚無控制復(fù)溫的規(guī)范設(shè)備和技術(shù)，且復(fù)溫速度應(yīng)控制在何種范圍也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。亞低溫反彈是快速復(fù)溫后的常見現(xiàn)象，有研究發(fā)現(xiàn)延長亞低溫時間能夠在一定程度上避免反彈現(xiàn)象[31]，而反彈現(xiàn)象是否為亞低溫過程中腎臟損傷的潛在因素尚無報(bào)道。此外，相對于復(fù)溫至34℃，復(fù)溫至37℃(持續(xù)10～15 min)時患者術(shù)后血清肌酐水平和腎功能不全發(fā)生率均有所上升[11]，該現(xiàn)象可能與復(fù)溫速度過快有關(guān)。

亞低溫在AKI研究中的其他問題

除亞低溫實(shí)施因素外，多種因素都可能影響研究結(jié)果的成功與否。(1)由于缺乏公認(rèn)的AKI定義和分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床上對于AKI的防治方案及療效存在較大差異。2012年，KDIGO發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[34]。(2)相對于動物，人體對某些治療措施的敏感性較小，同一水平的治療措施對動物尤其是體型小的動物可能起到明顯的治療作用，但在人體可能僅起到微小甚至相反的效果。(3)不同患者病情不同可能導(dǎo)致治療效果的明顯差異，如創(chuàng)傷性腎損傷患者，損傷越大代謝負(fù)擔(dān)越大，而亞低溫所產(chǎn)生的保護(hù)作用可能因此被抵消或根本無法代償創(chuàng)傷所帶來的損傷，但并不能因此說明亞低溫沒有保護(hù)作用或甚至有加重?fù)p傷作用。該原因也是為何要聯(lián)合多種治療藥物和治療方法的初衷。(4)由于AKI的多因素性，單一藥物或單一治療方案可能無法達(dá)到最佳療效，而多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用可能效果更佳，如有研究者提出聯(lián)合應(yīng)用亞低溫和促紅細(xì)胞生成素能夠顯著減少近端和遠(yuǎn)端腎小管損傷[18]。(5)不同的降溫方式對醫(yī)護(hù)人員的技術(shù)要求和理論要求各有不同，簡單的降溫方式雖然能夠減輕醫(yī)護(hù)人員的負(fù)擔(dān)，但相應(yīng)的降溫效果和溫度控制的嚴(yán)格性會明顯下降。在動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)及治療過程中，應(yīng)針對操作人員的理論和技術(shù)水平、降溫設(shè)備的水平及患者的需求綜合考慮，采用最佳的降溫方案，并在操作前對醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行嚴(yán)格的理論和實(shí)踐培訓(xùn)，以避免由于操作失誤造成的負(fù)面結(jié)果[27]。(6)其他因素，如溫度測量方法的準(zhǔn)確性、院前和院內(nèi)-環(huán)境控制及腎毒性藥物的應(yīng)用等均可成為影響預(yù)后的因素。

亞低溫對AKI的防治存在爭議，病因不同是主要原因之一。在腎臟缺血再灌注損傷中，規(guī)范和嚴(yán)格的亞低溫實(shí)施能夠改善患者預(yù)后。而對于大型手術(shù)、糖尿病和患有慢性腎臟病的患者，亞低溫似乎并不適合用于預(yù)防和保護(hù)腎臟功能。損傷現(xiàn)象的出現(xiàn)可能是由于系統(tǒng)性亞低溫雖能降低機(jī)體的代謝需求和耗氧量，但并不能代償?shù)蜏叵嚓P(guān)性腎血管收縮引起的缺血性腎損傷。也有研究認(rèn)為實(shí)施亞低溫和延長降溫時間能夠?yàn)楦行У闹委煷胧┶A得時間[35]。

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