胃癌藥物治療進(jìn)展

張琦 徐智 陳錦飛

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京 210006

胃癌藥物治療進(jìn)展

張琦 徐智 陳錦飛#

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京 210006

胃癌是全球常見腫瘤，也是最常見的癌癥死亡原因之一。2012年ASCO會(huì)議最新論點(diǎn)表明，近年來胃癌在藥物治療進(jìn)展方面發(fā)展迅速，多項(xiàng)傳統(tǒng)或最新治療方案均顯示了不可或缺的作用。晚期胃癌患者仍以藥物治療為主進(jìn)行綜合治療。胃癌個(gè)體化藥物治療的綜合應(yīng)用還存在爭(zhēng)議，這也是今后需重點(diǎn)研究的方向。

胃癌;藥物治療;ASCO

胃癌為全球范圍內(nèi)第四大常見腫瘤，同時(shí)也是第二位常見的癌癥死亡原因。近年來，盡管外科手術(shù)、放化療、介入治療、生物治療等多學(xué)科治療方法在胃癌的綜合性治療中有了長(zhǎng)足的發(fā)展，但藥物治療方案仍是大多數(shù)胃癌患者，尤其是晚期患者的主要治療方案。胃癌藥物治療的目的是緩解癥狀、控制腫瘤生長(zhǎng)、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，目前新輔助化療、多藥聯(lián)合化療以及姑息性化療等構(gòu)成了胃癌藥物治療的主要治療手段。近年來發(fā)展迅速的靶向藥物治療能克服常規(guī)治療的弱點(diǎn)，明顯增強(qiáng)抗腫瘤活性，減少正常組織毒性，然而圍手術(shù)期治療方案的確定與輔助治療中綜合靶向治療、新的靶向藥物是否可否帶來臨床獲益以及生物分子標(biāo)志物在胃癌個(gè)體化治療中的應(yīng)用還需進(jìn)一步探討。

1 輔助治療

輔助治療也稱為附加治療。通常是手術(shù)后給予的治療，以消滅體內(nèi)仍然殘余的腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)或向其他部位播散的可能性。輔助治療包括放療、化療、生物治療或進(jìn)一步手術(shù)治療。近年來，隨著胃癌藥物治療，尤其是手術(shù)治療后輔助化療逐步成為主要治療手段，多藥物聯(lián)合化療成為該學(xué)科的熱門研究方向，但其中也不乏仍存諸多爭(zhēng)議的新型化療方案，例如，氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合放療、UFTM(替加氟/尿嘧啶+絲裂霉素)、FAM (氟尿嘧啶+多柔比星+絲裂霉素)、ECF(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)方案應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的術(shù)后輔助化療，由于許多研究結(jié)果存在差異，而且化療藥物毒性反應(yīng)限制了術(shù)后輔助化療的作用，所以一直以來存在較多爭(zhēng)議。臨床上確定術(shù)后輔助化療方案時(shí)，年齡、性別、臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、患者對(duì)輔助化療的耐受性、對(duì)治療時(shí)間的接受度、化療過程中一般情況的改變等都影響藥物的選擇，單藥與聯(lián)合用藥孰優(yōu)孰劣還不能直接下結(jié)論，需要進(jìn)一步的臨床研究和實(shí)踐積累。目前，INT-0116、JCOG、ACTSGC、CLASSIC等試驗(yàn)已證實(shí)了術(shù)后輔助治療對(duì)Ⅱ期以上患者具有重要的意義:非彌漫型胃癌患者術(shù)后行同步放化療可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)總生存期(overall survival，OS)［1］;D2根治術(shù)后患者行輔助化療可以顯著降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。正在進(jìn)行中的POST試驗(yàn)將為我們揭示Ⅲ期患者D2根治術(shù)后DS(多西他賽聯(lián)合S-1)和SP(順鉑聯(lián)合S-1)方案對(duì)無病生存期(disease-free survival，DFS)的影響［4］。另外，術(shù)后輔助化療雖然對(duì)胃癌患者生存有益，但與單純手術(shù)組比較差異仍較小，腫瘤的分期、藥物的選擇以及聯(lián)合用藥劑量、方式等都直接影響術(shù)后輔助化療的結(jié)果，特別是輔助化療無法即時(shí)評(píng)估療效，勢(shì)必有些患者不能從輔助化療中獲益甚至適得其反，如何避免這些情況需要更深入的探索。

2 新輔助化療

新輔助化療是指在惡性腫瘤局部實(shí)施手術(shù)或放療前應(yīng)用的全身性化療，在局部治療前先以全身化療為第一步治療，繼局部治療(手術(shù)或加放療)后完成全程化療。在現(xiàn)代臨床綜合治療中，新輔助化療正受到重視，對(duì)胃癌進(jìn)行術(shù)前化療的目的至少有如下幾點(diǎn):①為了減小腫瘤的負(fù)荷，增加手術(shù)切除的可能性;②為了防止或延緩轉(zhuǎn)移;③因腫瘤細(xì)胞血供好，對(duì)術(shù)前化療的敏感性高，新輔助治療作為對(duì)腫瘤細(xì)胞的首次打擊，在腫瘤的綜合治療中可以起到事半功倍的效果;④通過手術(shù)前后腫瘤分期的變化、切除腫瘤標(biāo)本的病理學(xué)改變，了解腫瘤對(duì)化療的敏感性，有利于術(shù)后選擇合適的治療方案和評(píng)價(jià)預(yù)后。作為胃癌藥物治療的重要組成部分，新輔助化療的綜合優(yōu)勢(shì)正逐步體現(xiàn)，但其是否對(duì)于所有或絕大多數(shù)患者適用，即其臨床實(shí)用價(jià)值仍然是一個(gè)有待重點(diǎn)討論的課題。

對(duì)于胃癌TNM分期中T2以上的患者，術(shù)前新輔助化療(1類證據(jù))及術(shù)前新輔助同步放化療(2B類證據(jù))已寫入2012年NCCN指南(該觀點(diǎn)并未被中國專家認(rèn)可，并未在中國版中予以推薦)。但化療方案的選擇、治療周期以及聯(lián)合放療是否更優(yōu)于單純化療尚無定論。NeoFLOT是一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在研究延長(zhǎng)新輔助化療療程的有效性和安全性，50例患者(T3、T4和/或N1)術(shù)前行6周期FLOT(奧沙利鉑85 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，氟尿嘧啶2600mg/m2，多西他賽50 mg/m2，q14d)方案化療，結(jié)果顯示新輔助化療后R0切除率達(dá)86.0%，病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR)達(dá)20%，提示術(shù)前FLOT安全有效［5］。Koock等研究發(fā)現(xiàn)與這一結(jié)果一致，該試驗(yàn)中患者分別給予術(shù)前局部晚期標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案(ECF)或FLOT方案治療，中期研究結(jié)果顯示其3/4級(jí)毒副作用、血栓栓塞事件、手術(shù)死亡率并無明顯差異，F(xiàn)LOT的安全有效性支持該試驗(yàn)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段［6］。在2012年的ASCO會(huì)議中，靶向治療在新輔助治療中的作用也引起了一定關(guān)注，ST03試驗(yàn)已通過了安全性的評(píng)判，在今后將為我們揭示貝伐珠單抗聯(lián)合ECX(表柔比星+順鉑+卡培他濱)與單純ECX方案相比是否更具優(yōu)勢(shì)［7］。新輔助治療?？梢允够颊攉@得臨床完全緩解(內(nèi)鏡及PET-CT結(jié)果陰性)，但臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)的患者是否仍需手術(shù)治療?Cheedella等的研究顯示經(jīng)新輔助治療后，77%的患者達(dá)cCR而術(shù)后證實(shí)為pCR者僅為31%。盡管cCR提示患者獲得pCR的機(jī)會(huì)較高，臨床中仍應(yīng)鼓勵(lì)患者接受后續(xù)的手術(shù)治療［8］。

就目前關(guān)于新輔助治療的臨床試驗(yàn)而言，還有TOPGEAR［9］和DOCTOR［10］等，我們期待這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果可以解答同步放化療在新輔助治療中的意義和作用。

3 晚期胃癌的治療

對(duì)大部分惡性實(shí)體腫瘤而言，有效的治療手段主要是針對(duì)局部的外科手術(shù)和放射治療，尤其是前者，針對(duì)局部的外科手術(shù)其治療效果既優(yōu)先于同為局部治療手段的放射治療，更遙遙領(lǐng)先于化學(xué)治療。然而對(duì)于晚期胃癌而言，腫瘤存在不完全切除、局部治療不徹底的情況，因此適時(shí)使用全身治療同樣重要。

3.1 術(shù)前轉(zhuǎn)化治療

術(shù)前轉(zhuǎn)化治療作為綜合治療的一種手段，在臨床實(shí)踐中與其他治療方法有機(jī)結(jié)合形成了局部與全身并重的模式。Al-Batran等報(bào)告的研究顯示，術(shù)前為局部晚期、轉(zhuǎn)移較為局限的患者(即存在遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、肝、肺、局限性腹膜侵犯等)行FLOT化療后，R0切除率可達(dá)81%，后續(xù)行手術(shù)治療的患者較未行手術(shù)治療者OS顯著延長(zhǎng)(手術(shù)治療者中位OS達(dá)31.3個(gè)月，未行手術(shù)者15.9個(gè)月)［11］，這提示對(duì)于轉(zhuǎn)移較為局限的晚期患者，新輔助治療后手術(shù)治療具有重要的意義。

3.2 姑息性化療

對(duì)于晚期不可手術(shù)及轉(zhuǎn)移性胃癌的患者，姑息化療無疑可以改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。但在經(jīng)歷6周期的化療后是否需要維持治療，目前尚存在爭(zhēng)議。Park等的Ⅱ臨床試驗(yàn)顯示經(jīng)過6周期SOX (S-1 40 mg/m2，bid，d1～14;奧沙利鉑130 mg/m2d1，q3w)化療后療效評(píng)價(jià)在穩(wěn)定以上的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，繼續(xù)接受SOX維持治療可以顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS;維持組中位PFS為10.5個(gè)月，對(duì)照組7.2個(gè)月)，但對(duì)OS沒有影響(中位OS均約為22個(gè)月)［12］?；贜orton-Simon假說:縮短化療間歇期可以最大程度地減小腫瘤負(fù)荷，使用無交叉耐藥的序貫化療可以避免腫瘤耐藥，Tomasello等研究了晚期胃癌中序貫化療的作用［13］。未經(jīng)治療的患者接受4周期TCF-dd(多西他賽70 mg/m2d1，順鉑60 mg/m2d1，亞葉酸鈣100 mg/m2d1～2，氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，d1～2，氟尿嘧啶600 mg/m2，civ 22h，d1～2，q2w)后，再接受4周期COFFI(奧沙利鉑85 mg/ m2d1，伊立替康140 mg/m2d1，亞葉酸鈣200 mg/ m2d1，氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，d1，氟尿嘧啶2400 mg/m2，civ 48h，d1，q2w)，該方案總緩解率(overall response rate，ORR)為60%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)和OS分別為12.1個(gè)月和16.1個(gè)月，我們期待大樣本隨機(jī)化試驗(yàn)?zāi)苓M(jìn)一步證實(shí)序貫化療模式在晚期胃癌中的作用。

3.3 晚期胃癌的二線治療

國際上，晚期胃癌二線治療的共識(shí)始終未達(dá)成。這一方面是由于沒有相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，另一方面也由于東西方胃癌患者接受二線治療的概率大不相同，各醫(yī)院間的差異也很大，沒有標(biāo)準(zhǔn)的選擇。對(duì)于PF(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)方案失敗后二線治療中通常使用含伊立替康或紫杉類藥物的方案。WJOG4007試驗(yàn)顯示伊立替康(150 mg/ m2，q2w)和多西他賽(80 mg/m2，d1、d8、d15，q4w)OS和ORR方面無顯著差異，因此多西他賽每周給藥模式可作為晚期胃癌二線治療的參照組［14］。靶向治療中，索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑［15］、Tivantinib單藥［16］、依維莫司［17］未能顯示對(duì)一線治療失敗的患者有延長(zhǎng)PFS和OS的優(yōu)勢(shì)。正在進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)還有Ramucirumab(VEGFR-2人源化單抗)聯(lián)合紫杉醇［18］PaFLO(帕唑帕尼聯(lián)合FLO)［19］以及Afatinib(針對(duì)ErbB家族的小分子抑制劑)［20］等。

晚期胃癌患者化療方案的優(yōu)化是提高生活質(zhì)量和改善OS的重要保證，針對(duì)以上各項(xiàng)臨床藥物試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)結(jié)果，我們很有必要從中汲取經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。藥物之間的聯(lián)合作用對(duì)患者的生存率是否存在價(jià)值，化療方案對(duì)于晚期胃癌進(jìn)展是否存在推動(dòng)或阻斷作用，各類型的藥物如鉑類、細(xì)胞毒性藥物等的遠(yuǎn)/近期毒副作用與晚期患者的生存質(zhì)量有無影響等都有望成為我們進(jìn)一步研究的方向。在科研設(shè)計(jì)上，可采用多學(xué)科綜合治療的方法，發(fā)散思維，提取最佳方案，避免走彎路。

4 個(gè)體化治療中的新型分子標(biāo)志物

在涉及胃癌靶向藥物的研究中，與肺癌、乳腺癌一樣，應(yīng)注意篩選合適的人群，同時(shí)必須關(guān)注胃癌特殊的生物學(xué)特性，特別是分子分型(包括DNA、RNA、蛋白等)和分子標(biāo)志物等與胃癌臨床預(yù)后和治療的相關(guān)性以及患者個(gè)體的差異。遺傳背景以及腫瘤發(fā)展過程中多基因變異造成的個(gè)體化差異是決定患者治療和預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。所謂的分子靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段)來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇并結(jié)合致癌位點(diǎn)以發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)累及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

4.1 分子靶向治療的臨床研究

ToGA試驗(yàn)［21］是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，是第一個(gè)在分子檢測(cè)基礎(chǔ)上進(jìn)行的胃癌靶向治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也是首個(gè)患者OS超過1年的臨床試驗(yàn)。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)陽性晚期胃癌患者入組隨機(jī)接受曲妥珠單抗聯(lián)合CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)或5-FU+CDDP或單純使用化療，直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合5-FU/ CAP+CDDP的療效優(yōu)于單純化療，且化療加上曲妥珠單抗未增加明顯的毒副反應(yīng)。此項(xiàng)研究是首個(gè)化療聯(lián)合靶向藥物治療晚期胃癌并取得成功的Ⅲ期臨床研究，也為未來的胃癌靶向治療奠定了基礎(chǔ)［22］。

ToGA試驗(yàn)的成功從一定程度上反映出利用分子標(biāo)志物對(duì)患者在治療前進(jìn)行區(qū)分，根據(jù)不同的腫瘤亞型給予合適的藥物才能有效提高療效。對(duì)INT-0116/SWOG9008試驗(yàn)的一項(xiàng)回顧性研究顯示對(duì)Her-2陰性的患者進(jìn)行輔助治療能顯著延長(zhǎng)PFS和OS，而Her-2陽性的患者無論是單純手術(shù)治療還是行術(shù)后輔助化療其預(yù)后均較差［23］。對(duì)ACTS-GC的回顧性研究顯示IGF-1R過表達(dá)與Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者根治術(shù)后預(yù)后較差相關(guān)，而AREG過表達(dá)則與預(yù)后較好相關(guān)［24］。AVAGAST研究中貝伐珠單抗對(duì)于歐美洲人群療效較好而對(duì)亞洲人群療效不佳。Wakatsuki等的研究顯示VEGFR2和VEGFA的一些基因多態(tài)性位點(diǎn)在這些種族中存在顯著差異，可能是貝伐珠單抗療效存在區(qū)域和種族差異的原因之一［25］。一些新的分子標(biāo)志物和新的靶向藥物療效之間的關(guān)系也經(jīng)部分小樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行了初步探討。例如，MET蛋白水平高表達(dá)與使用rilotumumab(HGF/SF人源化單抗)聯(lián)合ECX治療后OS延長(zhǎng)相關(guān)，與單純化療后預(yù)后不良相關(guān)［26］;胃癌組織中cMET活化的同時(shí)常伴有Her-1的活化，表型為p-MET(+):p-Her-1(+)的胃癌患者較p-MET(+):p-Her-1(-)者預(yù)后差［27］;腫瘤組織高表達(dá)IGF-1R、KIAA1199、TS、Reg IV、INHBA與S-1輔助化療后預(yù)后不良相關(guān)［28］;其他一些與胃癌預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物還有FHIT、APC［29］、LMTK3、rs9989661［30］、BRCA1［31］等。我們期待這些成果能在大樣本研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.2 化療聯(lián)合分子靶向治療

與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)、凋亡的動(dòng)力學(xué)間的差異來殺傷腫瘤細(xì)胞而導(dǎo)致選擇性差異相比，靶向治療針對(duì)致癌機(jī)制，直接攻擊致癌病因，在生化分子水平找到差異作為靶點(diǎn)，選擇性強(qiáng)，更值得在惡性腫瘤的藥物治療中進(jìn)行下一步研究。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和Her-2的過表達(dá)與胃癌和食管癌患者較差的預(yù)后存在相關(guān)性。多項(xiàng)臨床研究研究對(duì)曲妥珠單抗(抗Her-2抗體)、貝伐珠單抗(抗VEGFR抗體)和西妥昔單抗(抗EGFR抗體)等靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期胃癌和胃食管腺癌的療效及安全性給予了評(píng)價(jià)。自ToGA試驗(yàn)證實(shí)化療聯(lián)合曲妥珠單抗可以顯著延長(zhǎng)Her-2陽性患者的OS以來，晚期胃癌化療中聯(lián)合分子靶向治療引起了越來越多的關(guān)注。HerMES(為觀察性研究，應(yīng)明確其意義及局限性)試驗(yàn)顯示曲妥珠單抗聯(lián)合不同的化療方案均有效而安全，初步分析PFS達(dá)6.8個(gè)月，與TOGA試驗(yàn)的結(jié)果基本一致［32］。AGMT Gastric-3試驗(yàn)研究一線化療使用貝伐珠單抗聯(lián)合序貫化療的模式:前三個(gè)月給予奧沙利鉑(85 mg/m2)和伊立替康(125 mg/m2)兩藥聯(lián)合雙周方案治療，隨后三個(gè)月給予多西他賽(50 mg/m2，q2w)治療，序貫化療的同時(shí)使用貝伐珠單抗。初步結(jié)果顯示該方案ORR(CR+PR)達(dá)58%，用于一線治療晚期胃癌患者有效且耐受性好［33］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了西妥昔單抗聯(lián)合XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)方案一線治療晚期胃癌，相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為0.5，PFS和OS分別為5.4個(gè)月和13.9個(gè)月，提示該方案具有一定的有效性［34］。遺憾的是，REAL3試驗(yàn)并未能證實(shí)帕尼單抗聯(lián)合EOX(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)方案能夠帶來生存獲益，其原因可能是聯(lián)合帕尼單抗組化療劑量偏小以及入組患者未行Her-2或EGFR檢測(cè)［35］。因此EORTC40071將繼續(xù)研究拉帕替尼聯(lián)合ECF/ECX在胃癌中的作用，同時(shí)將Her-2及EGFR FISH或IHC 2+/3+作為入組條件之一［36］。另一項(xiàng)針對(duì)晚期胃癌的靶向治療是在2010年ASCO報(bào)道的AVAGAST研究［37］，該研究是第一個(gè)使用針對(duì)VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗聯(lián)合XP(卡培他濱+順鉑)方案治療晚期胃癌的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。該研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗組在OS、PFS和RR方面均有所提高，提示在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著降低晚期胃癌患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。貝伐珠單抗的作用靶點(diǎn)為VEGF，AVAGAST研究也顯示了以針對(duì)宿主血管生成和腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境為靶點(diǎn)的抗腫瘤策略的療效。目前該研究還正在進(jìn)行生物標(biāo)志物的檢測(cè)。從已完成的研究來看，化療聯(lián)合分子靶向治療可以提高療效，延長(zhǎng)PFS和OS。但目前除了Ⅲ期隨機(jī)臨床研究的ToGA和AVAGAST試驗(yàn)外，尚缺乏大宗的臨床研究證據(jù)給予支持。

有關(guān)其他靶向治療藥物(如西妥昔單抗、帕尼單抗等)聯(lián)合化療在胃癌的一線治療中的應(yīng)用，可能將更多地運(yùn)用于晚期胃癌的治療，但尚有許多問題需要思考和解決，例如不同的靶向藥物是否應(yīng)該有不同的最佳化療方案，多種靶向藥物是否可以聯(lián)合應(yīng)用，不同靶向藥物各自的療效預(yù)測(cè)因子及靶向藥物治療無效者的耐藥機(jī)制等，這些問題為胃癌靶向治療留下了廣闊的研究空間［38］，我們還需耐心等待正在進(jìn)行中的或未來即將開展的大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照的臨床研究結(jié)果。

4.3 新型分子標(biāo)志物的興起

近些年來，分子生物學(xué)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中不可或缺的學(xué)科分支，分子標(biāo)志物臨床檢測(cè)對(duì)治療方案的選擇具有越來越大的影響，DNA之外的分子標(biāo)志物正逐漸受到研究者和臨床醫(yī)生的青睞。以RNA為代表，頗為人知的lncRNA、miRNA、RNAi等與胃癌的關(guān)系研究日趨熱門，RNA作為檢測(cè)腫瘤的循環(huán)標(biāo)志物之一，其監(jiān)測(cè)預(yù)后以及藥物療效的作用備受矚目。其中miRNA表達(dá)不僅可在組織學(xué)上鑒別胃癌腫瘤和正常組織，還可提示胃癌患者病情的轉(zhuǎn)歸，作為胃癌患者早期治療、高危預(yù)警、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的指標(biāo)。例如一項(xiàng)研究證實(shí)miRNA-101在胃癌組織及細(xì)胞系中表達(dá)均下降，通過靶基因(EZH2、COX-2、Mcl-1及FOS)不但能在體外抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，而且能在體內(nèi)抑制移植瘤的生長(zhǎng)［39］。miRNA在胃癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，找出與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲、耐藥等相關(guān)的miRNA并明確其靶基因以及相關(guān)的作用機(jī)制，對(duì)胃癌有重大意義。在胃癌的藥物治療的研究過程中發(fā)現(xiàn)［40］，miRNA可調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞對(duì)某些化學(xué)治療藥物的敏感性(長(zhǎng)春新堿、多柔比星、依托泊苷-16、順鉑)，卻對(duì)另一些化學(xué)治療藥物(氟尿嘧啶、絲裂霉素)的細(xì)胞毒效應(yīng)無影響，對(duì)這一現(xiàn)象的解釋還有賴于這幾種化學(xué)治療藥物的作用原理。該項(xiàng)研究提供了胃癌化學(xué)治療藥物治療的新視角，能夠通過控制miRNA的表達(dá)來增加其對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性。隨著對(duì)RNA調(diào)控機(jī)制和靶基因功能的深入研究，腫瘤的發(fā)病機(jī)制將進(jìn)一步得以闡明，推進(jìn)新型胃癌藥物治療方案的研發(fā)，使得胃癌的診斷和治療獲益。

5 展望

綜上所述，在胃癌的治療中藥物的作用越來越重要，對(duì)個(gè)體化的要求也越來越精細(xì)。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，腫瘤的多學(xué)科綜合治療也將日臻成熟。因此，在今后的臨床實(shí)踐中，胃癌藥物治療方案的選擇除了應(yīng)依照相應(yīng)的治療指南外，還必須根據(jù)患者自身情況的差異，結(jié)合多種治療手法，制訂個(gè)體化治療方案，以達(dá)到最優(yōu)的治療效果，讓胃癌患者接受更高效更安全的藥物治療，在延長(zhǎng)生存時(shí)間的同時(shí)減輕癌癥所帶來的痛苦，提高生存質(zhì)量。

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R735.2/R730.53

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.01.04

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:jinfeichen@sohu.com

2013-04-25)