FoxA家族在腫瘤發(fā)生中作用的研究進(jìn)展△

鄭璐 湯銅 錢波

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院甲乳外科，合肥 230000

FoxA家族在腫瘤發(fā)生中作用的研究進(jìn)展△

鄭璐 湯銅 錢波#

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院甲乳外科，合肥 230000

應(yīng)用PubMed、Nature Press Group、Biosis Previews及CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)檢索，以“FoxA、疾病、腫瘤”為關(guān)鍵詞檢索有關(guān)文獻(xiàn)?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外“先鋒因子”——FoxA家族在腫瘤發(fā)生發(fā)展方面研究的最新進(jìn)展。大量文獻(xiàn)顯示FoxA家族與白血病、肺癌、分化型甲狀腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。通過對(duì)FoxA家族研究的進(jìn)一步深入，有望從分子生物學(xué)水平揭示其在腫瘤發(fā)生中的作用，為腫瘤治療提供新的靶點(diǎn)。

FoxA;疾病;腫瘤

自1989年發(fā)現(xiàn)果蠅叉頭基因以來，許多Fox家族基因在各種不同的種屬中得以識(shí)別，目前根據(jù)DNA結(jié)合區(qū)域(DNA binding domain，DBD)的同源性，已在不同種屬中證實(shí)了100多個(gè)Fox家族成員，分屬于19個(gè)亞族，包括FoxA～FoxS，以擁有進(jìn)化保守性的110個(gè)氨基酸的DBD為特征［1］。Fox家族特征結(jié)構(gòu)是叉頭框(fork-head box)，位于蛋白質(zhì)的中心，該結(jié)構(gòu)由2個(gè)蝶翼狀環(huán)形結(jié)構(gòu)和3個(gè)α螺旋組成，形似蝴蝶樣的外觀，所以Fox區(qū)域也被稱為翼狀螺旋域(wing-helix domain，WHD)。FoxA家族包括FoxA1、FoxA2、FoxA3三個(gè)亞群，因其最早從小鼠肝細(xì)胞中克隆出來，故又稱肝核心因子HNF-3。以FoxA1為代表，F(xiàn)oxA1位于人類14q21.1染色體上，其結(jié)構(gòu)包括N-端為FoxA1的核心區(qū)域，結(jié)構(gòu)(H1-S1-H2-H3-S2-L1-S3-L2)主要包括3個(gè)α-螺旋H、β-折疊S和2個(gè)循環(huán)形成一個(gè)螺旋狀翼，參與雙鏈的結(jié)合過程;C-端為組蛋白結(jié)合區(qū)域，主要與H3/H4組蛋白結(jié)合［2］。FoxA2位于染色體20p11.21，目前研究表明其在機(jī)體中與FoxA1有互補(bǔ)作用，在FoxA1缺乏的情況下可以彌補(bǔ)其功能［2-3］。FoxA3位于染色體19q13.32，目前對(duì)其功能研究較少。

叉頭框是DNA結(jié)合核心區(qū)域，其占據(jù)15～17個(gè)核苷酸，其中7個(gè)為保守的核心序列，周圍的核苷酸序列被認(rèn)為是決定Fox與不同細(xì)胞結(jié)合的特異性核苷酸。C-端為組蛋白結(jié)合區(qū)域，參與H3、H4組蛋白結(jié)合。FoxA在DNA上的結(jié)合域結(jié)構(gòu)上類似于組蛋白H，且它的C末端與組蛋白H3和H4相互作用，F(xiàn)oxA通過與結(jié)構(gòu)緊密的染色質(zhì)結(jié)合，能夠取代組蛋白H1，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散，同時(shí)參與H3第四個(gè)賴氨酸的單二甲基化和DNA去甲基化過程［4］。這些結(jié)構(gòu)特征使FoxA與緊密的染色質(zhì)結(jié)合成為可能，并且即使在其他染色質(zhì)修飾酶缺乏的情況下也能夠打開局部結(jié)合區(qū)域的核小體，這樣FoxA能增強(qiáng)染色質(zhì)對(duì)其轉(zhuǎn)錄因子的招募，通過轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合ATP依賴酶進(jìn)一步打開染色質(zhì)，正因?yàn)槿绱?，F(xiàn)oxA被授予“先鋒因子”的稱號(hào)［5］。

1 參與機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育

研究顯示Fox基因在植物中未見表達(dá)，從原始的無(wú)脊椎到脊椎動(dòng)物中則均可見Fox基因表達(dá)，F(xiàn)oxA家族參與了胚胎生長(zhǎng)的各個(gè)環(huán)節(jié)［6］。FoxA2在胚胎形成的過程中最先出現(xiàn)，在對(duì)小鼠胚胎形成的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA2在小鼠原腸胚形成時(shí)出現(xiàn)，在中胚層始基處表達(dá)，隨著脊索的生長(zhǎng)，大約在胚胎形成第6天，F(xiàn)oxA2開始全面表達(dá)［7］。缺乏FoxA2表達(dá)，將會(huì)導(dǎo)致內(nèi)腸胚胎和脊索無(wú)法形成，神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)不對(duì)稱和不成形。FoxA1在隨后的中線內(nèi)胚層原線及節(jié)點(diǎn)形成時(shí)表達(dá)，隨后表達(dá)于腹側(cè)的各個(gè)底板、脊索及臟器中。FoxA3出現(xiàn)時(shí)間最晚，主要參與后腸的形成過程［8］。在成年小鼠中FoxA1和FoxA2廣泛表達(dá)于各個(gè)外、中、內(nèi)胚層形成的組織中，而FoxA3則在心臟、卵巢、脂肪、睪丸以及內(nèi)胚層參與形成的肝臟胃腸組織中表達(dá)。胚胎形成過程中FoxA2缺乏將導(dǎo)致小鼠難以成活［9］，缺乏FoxA1的小鼠即使成活，出生后將會(huì)出現(xiàn)致命的低血糖和脫水癥狀，F(xiàn)oxA3缺乏的小鼠和正常小鼠形態(tài)學(xué)改變不大，但出生后雌鼠將會(huì)出現(xiàn)不孕等癥狀［10］。

FoxA1和FoxA2在參與胚胎生長(zhǎng)發(fā)育及各個(gè)器官組織形成過程中的作用是互補(bǔ)的，在對(duì)激素依賴性的器官如乳腺、前列腺等的形成過程的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1起關(guān)鍵性作用。研究青春期乳腺的生長(zhǎng)發(fā)育過程，原始的乳腺導(dǎo)管在受到青春期大量分泌的雌激素的作用后開始形成管道，并延伸和分叉，乳腺的始基中可大量檢測(cè)到FoxA1及雌激素受體α (estrogen receptor α，ER-α)，F(xiàn)oxA1的缺失將導(dǎo)致上皮ER-α的表達(dá)下降，從而使隨后形成的乳腺導(dǎo)管上皮具有不同的激素敏感性。同樣在對(duì)前列腺發(fā)育的研究中也證實(shí)，F(xiàn)oxA1的水平與雄激素受體(androgen receptor，AR)的表達(dá)密切相關(guān)，由此可見FoxA1在激素依賴性器官的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［11］。

2 參與疾病相關(guān)

FoxA家族對(duì)維持機(jī)體血糖的穩(wěn)定起到了重要作用，F(xiàn)oxA1表達(dá)的缺失將會(huì)導(dǎo)致胰島α細(xì)胞的胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄水平下降，同時(shí)上調(diào)胰島β細(xì)胞的線粒體解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein-2，UCP2)的表達(dá)，使胰島素分泌增加，導(dǎo)致血糖水平下降。FoxA2與FoxA1具有協(xié)同作用，在FoxA1缺失的情況下，F(xiàn)oxA2將會(huì)彌補(bǔ)其功能參與血糖的調(diào)節(jié)［12］。FoxA3則是通過減少胰高血糖素的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來降低血糖的水平。有研究顯示FoxA家族表達(dá)的水平與糖尿病的發(fā)生存在密切關(guān)系，F(xiàn)oxA家族廣泛表達(dá)于肝臟、腎臟、胰腺等器官，參與機(jī)體糖代謝與運(yùn)輸、胰島素分泌等過程，進(jìn)而調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)。FoxA表達(dá)異常與家族性糖尿病的發(fā)生有一定的關(guān)系，對(duì)中國(guó)年輕的成年糖尿病患者進(jìn)行FoxA基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者中存在FoxA基因的突變。常見突變位點(diǎn)為FoxA1基因啟動(dòng)子區(qū)域nt-128 T→G突變［13-14］。突變將會(huì)影響FoxA參與的肝細(xì)胞HepG2及胰島β細(xì)胞MIN6的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)的紊亂。

在肝臟疾病方面，正常情況下FoxA1/2與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)一起參與上皮中白細(xì)胞介素6(IL-6)的表達(dá)調(diào)控，成年小鼠缺乏FoxA的表達(dá)將會(huì)導(dǎo)致膽管淤積癥，其機(jī)制是FoxA1/2缺失導(dǎo)致NF-κB調(diào)控的IL-6基因表達(dá)升高，進(jìn)而導(dǎo)致膽管上皮增生誘發(fā)膽汁淤積［15］。

FoxA普遍表達(dá)于肺纖毛細(xì)胞及Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中，胚胎時(shí)期FoxA缺失將會(huì)導(dǎo)致肺組織形成延遲，無(wú)法進(jìn)入成熟的肺泡期，而停滯在發(fā)育不成熟的小腺管期并導(dǎo)致肺組織特異性蛋白的缺失，包括:Clara細(xì)胞分泌蛋白(Clara cell secretory protein，CCSP)、前表面活性蛋白B(pro-surfactant protein-B，proSP-B)和前表面活性蛋白C(pro-surfactant protein-C，proSP-C)［16］。胚胎發(fā)育晚期FoxA基因的缺失將導(dǎo)致肺組織的形態(tài)改變，管腔形態(tài)不規(guī)則。在急性肺損傷模型中，肺上皮中FoxA的表達(dá)上調(diào)，可以促進(jìn)H2O2誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞的凋亡［17］。

多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其功能的缺失參與帕金森、神經(jīng)分裂、注意力不集中等疾病的發(fā)生，研究表明FoxA1/2參與胚胎時(shí)期中腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的形成。Ferri等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1/2雙純合子突變體小鼠胚胎神經(jīng)元中FoxA1/2的表達(dá)缺失，引起Ngn2基因表達(dá)下調(diào)，神經(jīng)元分化受到抑制［18］。

FoxA1/2普遍表達(dá)于胃腸道的上皮細(xì)胞內(nèi)，敲除小鼠該部分FoxA1/2基因后可觀察到生長(zhǎng)緩慢、體重下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雖然小鼠腸管形態(tài)正常，但杯狀細(xì)胞數(shù)量明顯下降，腸管內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌激素含量降低，導(dǎo)致腸管吸收消化功能減弱［19］。

3 參與腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移機(jī)制

研究顯示FoxA1在白血病、肺癌、分化型甲狀腺癌［20］、胰腺癌、乳腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌組織中高表達(dá)。FoxA1高表達(dá)對(duì)腫瘤的發(fā)展和擴(kuò)散的影響，各項(xiàng)研究結(jié)果不完全一致。在白血病、肺癌、分化型甲狀腺癌中，F(xiàn)oxA1表達(dá)升高可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在食管癌細(xì)胞中，F(xiàn)oxA1的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)，減少FoxA1的表達(dá)可降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。但在胰腺癌的研究中顯示，F(xiàn)oxA1高表達(dá)能抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition，EMT)，F(xiàn)oxA2會(huì)增加鈣黏素E(E-cadherin)的表達(dá)從而使細(xì)胞維持正常上皮的特征，其機(jī)制可能是通過使鈣黏素E基因的高甲基化水平下降來實(shí)現(xiàn)的，從而減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散［28］。在肝癌細(xì)胞中，F(xiàn)oxA高表達(dá)對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)也同樣表現(xiàn)為抑制作用［29］。在膀胱癌中，F(xiàn)oxA1高表達(dá)與腫瘤惡性度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能是通過改變p53和PTEN以及改變鈣黏素E表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)的［21］。

乳腺癌細(xì)胞株普遍存在FoxA1高表達(dá)，ER陽(yáng)性乳腺癌患者中FoxA1高表達(dá)往往預(yù)示較好的預(yù)后。目前研究FoxA1參與的乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制可能涉及以下幾方面:①促進(jìn)ER-α表達(dá)。Hurtado等［22］在對(duì)ER(+)的乳腺癌細(xì)胞系MCF7研究中發(fā)現(xiàn)，人為沉默F(xiàn)oxA1基因，與對(duì)照組相比，ER水平大約下降90%。②通過調(diào)節(jié)AR水平促ER (-)乳腺癌生長(zhǎng)。在對(duì)ER(-)/AR(+)/Her-2 (+/-)的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453的研究中發(fā)現(xiàn)FoxA1對(duì)AR水平的調(diào)節(jié)起到了關(guān)鍵的作用，此種類型的乳腺癌細(xì)胞系的信號(hào)調(diào)節(jié)類似于激素依賴性前列腺癌細(xì)胞系，稱為頂泌細(xì)胞腫瘤。此類細(xì)胞系FoxA1高表達(dá)促進(jìn)AR表達(dá)，抑制ER-α表達(dá)，并通過與ER-α類似的WNT7B/Her-3/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。對(duì)于此類型的細(xì)胞系，可將AR作為靶點(diǎn)抑制腫瘤生長(zhǎng)［11］。③有助于啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。GATA3是DNA轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子序列，在對(duì)FoxA1 mRNA表達(dá)與GATA3表達(dá)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的研究中顯示，F(xiàn)oxA1 mRNA表達(dá)與GATA3表達(dá)呈正相關(guān)，對(duì)基因序列進(jìn)行分析:FoxA1是CATA1下游的靶點(diǎn)，由此推測(cè)FoxA1對(duì)某些基因表達(dá)起促進(jìn)作用［23］。④調(diào)控細(xì)胞周期。P27作為細(xì)胞周期調(diào)控節(jié)點(diǎn)，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起抑制作用，Wolf等［24］曾報(bào)道FoxA1可以通過調(diào)控P27表達(dá)來阻止乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。⑤參與相關(guān)基因蛋白的甲基化。FoxA1結(jié)合區(qū)域相關(guān)組蛋白H3K4常常單/二甲基化，而H3K9的二甲基化則受到了抑制。進(jìn)一步研究表明FoxA1也參與組蛋白甲基化的過程，Sérandour等［32］在對(duì)FoxA1表達(dá)較低的MDA-MB-231細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，上調(diào)FoxA1的表達(dá)，組蛋白H3K4出現(xiàn)了單/二甲基化現(xiàn)象。

與乳腺癌細(xì)胞相反，對(duì)于同樣是激素依賴性腫瘤的前列腺癌進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxA1高表達(dá)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，往往預(yù)示腫瘤治療效果不佳。對(duì)于以上兩種截然不同的研究結(jié)果，有學(xué)者推測(cè)可能與FoxA1組織表達(dá)特異性，以及細(xì)胞生長(zhǎng)不同階段表達(dá)差異有關(guān)［25］。在早期乳腺癌中，F(xiàn)oxA1表達(dá)升高不顯著，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)增殖后，F(xiàn)oxA1表達(dá)升高可以增加ER(+)細(xì)胞對(duì)激素藥物治療的敏感性，從而抑制腫瘤的增殖轉(zhuǎn)移。而FoxA1在前列腺癌細(xì)胞形成早期就出現(xiàn)了高表達(dá)，增加雄激素的合成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖［26］。

在對(duì)胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)FoxA1參與抑制EMT，EMT過程被認(rèn)為是腫瘤形成早期的關(guān)鍵步驟，此過程會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞間失去原先的聯(lián)系從而使細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。已證實(shí)鈣粘素E的表達(dá)程度在EMT過程中起重要作用，研究顯示FoxA2會(huì)增加鈣粘素E的表達(dá)從而使細(xì)胞維持正常上皮的特征，其機(jī)制可能是通過使鈣粘素E基因的高甲基化水平下降來實(shí)現(xiàn)的。Lombaerts等對(duì)高度甲基化的MiaPaCa-2細(xì)胞株采用5′-Aza-dC治療后，鈣黏素E表達(dá)明顯升高，同時(shí)FoxA2的表達(dá)也增加［27-28］。

根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，肝癌的發(fā)生與性別有明顯相關(guān)性，女性患者肝癌的發(fā)病率明顯低于男性患者，行卵巢雙側(cè)切除的患者肝癌的發(fā)生率升高。檢測(cè)其激素水平發(fā)現(xiàn)，缺乏雄激素的男性患者其肝癌發(fā)生率下降而女性缺乏雌激素者其肝癌發(fā)生率則升高。研究發(fā)現(xiàn)雄激素會(huì)導(dǎo)致DNA的損傷并增加氧化應(yīng)激反應(yīng)。另對(duì)健康雌性小鼠及四組雌性肝癌小鼠的FoxA2和ER-α結(jié)合區(qū)域的相關(guān)基因進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患肝癌的小鼠結(jié)合區(qū)域的相關(guān)基因常出現(xiàn)缺失、突變、插入等單核苷酸多態(tài)性，主要包括:抗細(xì)胞增殖的B細(xì)胞異位基因-1BTG1，抑制炎癥反應(yīng)的纖維蛋白原相關(guān)蛋白1(FGL1)、抑制腫瘤細(xì)胞多重耐藥的ATP結(jié)合區(qū)域及腫瘤抑制基因ABCC4，這些位點(diǎn)的基因多態(tài)性SNP可能與女性患者肝癌發(fā)生率升高有密切關(guān)系，這些位點(diǎn)的突變將導(dǎo)致FoxA及ER-α結(jié)合區(qū)域的活性發(fā)生改變，從而影響其功能［29］。

根據(jù)Watts［30］的研究結(jié)果，在Barrett食管及食管腺癌中，Rfx1基因的表達(dá)水平較正常食管上皮顯著下降，故Rfx1基因有望成為判斷食管異型性的早期標(biāo)志物，對(duì)食管癌的發(fā)生起到早期預(yù)測(cè)作用。而FoxA家族作為轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)其基因的表達(dá)水平高低有一定關(guān)系，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不是十分清楚。隨著對(duì)其調(diào)控機(jī)制的深入研究，有望從分子水平探究Barrett食管向食管癌進(jìn)展過程，進(jìn)而為早期食管癌的預(yù)防提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

4 研究展望

FoxA作為一種轉(zhuǎn)錄因子家族，參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、胚胎發(fā)育、各種疾病的發(fā)生，特別是與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。表觀遺傳學(xué)(epigenetics)是近年來基因表達(dá)調(diào)控研究的熱點(diǎn)之一，DNA甲基化是目前已知的哺乳動(dòng)物DNA唯一的自然化學(xué)修飾方式，是表觀遺傳的主要方式之一，其在調(diào)節(jié)基因表達(dá)及維持細(xì)胞正常分化中起著重要作用［31］?；蚣谆惓Ｊ且阎[瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，最新的報(bào)道指出，F(xiàn)oxA1能夠與甲基化的增強(qiáng)子結(jié)合，解開染色質(zhì)的致密結(jié)構(gòu)，使其他轉(zhuǎn)錄因子獲得與DNA結(jié)合的機(jī)會(huì)，促進(jìn)多種基因的表達(dá)上調(diào)［32］。FoxA是否參與整個(gè)基因組甲基化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能否通過調(diào)控FoxA表達(dá)來調(diào)控腫瘤相關(guān)癌基因及抑癌基因的甲基化狀態(tài)，進(jìn)而干擾相關(guān)癌基因的表達(dá)是本課題組研究的方向。相信對(duì)FoxA家族的研究進(jìn)一步深入，為進(jìn)一步揭示腫瘤的發(fā)病機(jī)制和去甲基化治療提供理論依據(jù)。

［1］Lalmansingh AS，Karmakar S，Jin Y，et al.Multiple modes of chromatin remodeling by Forkhead box proteins［J］.Biochim Biophys Acta，2012，18(19)∶707-715.

［2］Katoh M，Igarashi M，F(xiàn)ukuda H，et al.Cancer genetics and genomics of human FOX family genes［J］.Cancer Lett，2013，17(9)∶198-206.

［3］Pierrou S，Hellqvist M，Samuelsson L，et al.Cloning and characterization of seven human forkhead proteins: binding site specificity and DNA bending［J］.EMBO J，1994，13(5)∶5002-5012.

［4］Pani L，Overdier DG，Porcella A，et al.Hepatocyte nuclear factor 3 beta contains two transcriptional activation domains，one of which is novel and conserved with the Drosophila fork head protein［J］.Mol Cell Biol，1992，12(9)∶3723-3732.

［5］Sekiya T，Muthurajan UM，Luger K，et al.Nucleosomebinding affinity as a primary determinant of the nuclear mobility of the pioneer transcription factor FoxA［J］.Genes Dev，2009，23(7)∶804-809.

［6］Wang DY，Kumar S，Hedges SB.Divergence time estimates for the early history of animal phyla and the origin of plants，animals and fungi［J］.Proc Biol Sci，1999，266(1415)∶163-171.

［7］Sasaki H，Hogan BL.Differential expression of multiple fork head related genes during gastrulation and axial pattern formation in the mouse embryo［J］.Development，1993，118(1)∶47-59.

［8］Weinstein DC，Ruiz i Altaba A，Chen WS，et al.The winged-helix transcription factor HNF-3 beta is required for notochord development in the mouse embryo［J］.Cell，1994，78(4)∶575-588.

［9］Shih DQ，Navas MA，Kuwajima S，et al.Impaired glucose homeostasis and neonatal mortality in hepatocyte nuclear factor 3α-deficient mice［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1999，96(18)∶10152-10157.

［10］Behr R，Sackett SD，Bochkis IM，et al.Impaired male fertility and atrophy of seminiferous tubules caused by haploinsufficiency for Foxa3［J］.Dev Biol，2007，306 (2)∶636-645.

［11］Augello MA，Hickey TE，Knudsen KE，et al.FOXA1: master of steroid receptor function in cancer［J］.EMBO J，2011，30(19)∶3885-3894.

［12］Shen W，Scearce LM，Brestelli JE，et al.Foxa3(hepatocyte nuclear factor 3gamma)is required for the regulation of hepatic GLUT2 expression and the maintenance of glucose homeostasis during a prolonged fast［J］.J Biol Chem，2001，276(46)∶42812-42817.

［13］Ellard S，Colclough K.Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1A)and 4 alpha(HNF4A)in maturity-onset diabetes of the young［J］.Hum Mutat，2006，27(9)∶854-869.

［14］Fang Q，Chen S，Wang Y，et al.Functional analyses of the mutation nt-128 T→G in the hepatocyte nuclear factor-1α promoter region in Chinese diabetes pedigrees［J］.Diabet Med，2012，29(11)∶1456-1464.

［15］Li Z，White P，Tuteja G，et al.Foxa1 and Foxa2 regulate bile duct development in mice［J］.J Clin Invest，2009，119(6)∶1537-1545.

［16］Besnard V，Wert SE，Hull WM，et al.Immunohistochemical localization of Foxa1 and Foxa2 in mouse embryos and adult tissues［J］.Gene Expr Patterns，2004，5 (2)∶193-208.

［17］Song L，Wei X，Zhang B，et al.Role of Foxa1 in regulation of bcl2 expression during oxidative-stress-induced apoptosis in A549 typeⅡpneumocytes［J］.Cell Stress Chaperones，2009，14(4)∶417-425.

［18］Ferri AL，Lin W，Mavromatakis YE，et al.Foxa1 and Foxa2 regulate multiple phases of midbrain dopaminergic neuron development in a dosage-dependent manner［J］.Development，2007，134(15)∶2761-2769.

［19］Bernardo GM，Keri RA.FOXA1:a transcription factor with parallel functions in development and cancer［J］.Biosci Rep，2012，32(2)∶113-130.

［20］Nucera C，Eeckhoute J，F(xiàn)inn S，et al.FOXA1 is a potential oncogene in anaplastic thyroid carcinoma［J］.Clin Cancer Res，2009，15(11)∶3680-3689.

［21］DeGraff DJ，Clark PE，Cates JM，et al.Loss of the urothelial differentiation marker FOXA1 is associated with high grade，late stage bladder cancer and increased tumor proliferation［J］.PLoS One，2012，7(5)∶e36669.

［22］Hurtado A，Holmes KA，Ross-Innes CS，et al.FOXA1 is a key determinant of estrogen receptor function and endocrine response［J］.Nat Genet，2011，43(1)∶27-33.

［23］Cirillo LA，Lin FR，Cuesta I，et al.Opening of compacted chromatin by early developmental transcription factors HNF3(FoxA)and GATA-4［J］.Mol Cell，2002，9 (2)∶279-289.

［24］Wolf I，Bose S，Williamson EA，et al.FOXA1:Growth inhibitor and a favorable prognostic factorin human breast cancer［J］.Int Cancer，2007，120(22)∶1013 -1022.

［25］Sahu B，Laakso M，Ovaska K，et al.Dual role of FoxA1 in androgen receptor binding to chromatin，androgen signaling and prostate cancer［J］.EMBO J，2011，30 (19)∶3962-3976.

［26］Jozwik KM，Carroll JS.Pioneer factors in hormone-dependent cancers［J］.Nat Rev Cancer，2012，12(6)∶381-385.

［27］Lombaerts M，van Wezel T，Philippo K，et al.E-cadherin transcriptional downregulation by promoter methylation but not mutation is related to epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer cell lines［J］.Br J Cancer，2006，94(5)∶661-671.

［28］SongY，WashingtonMK，CrawfordHC.Lossof FOXA1/2 is essential for the epithelial-to-mesenchymal transition in pancreatic cancer［J］.Cancer Res，2010，70(5)∶2115-2125.

［29］Li Z，Tuteja G，Schug J，et al.Foxa1 and Foxa2 are essential for sexual dimorphism in liver cancer［J］.Cell，2012，148(1-2)∶72-83.

［30］Watts JA，Zhang C，Klein-Szanto AJ，et al.Study of FoxA pioneer factor at silent genes reveals Rfx-repressed enhancer at Cdx2 and a potential indicator of esophageal adenocarcinoma development［J］.PLoS Genet，2011，7 (9)∶e1002277.

［31］Boumber Y，Issa JP.Epigenetics in cancer:what′s the future?［J］.Oncology(Williston Park)，2011，25(3)∶220-226;228.

［32］Sérandour AA，Avner S，Percevault F，et al.Epigenetic switch involved in activation of pioneer factor FOXA1-dependent enhancers［J］.Genome Res，2011，21(4)∶555-565.

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.01.07

安徽省自然科學(xué)基金(1308085QH152)

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:qianbo79@163.com

2013-06-03)