肝移植供肝來(lái)源的現(xiàn)狀與進(jìn)展

李云山，邴 強(qiáng)，龔 靜，周文君

（蘭州市第一人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

肝移植供肝來(lái)源的現(xiàn)狀與進(jìn)展

李云山，邴 強(qiáng)，龔 靜，周文君

（蘭州市第一人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

肝移植；供肝來(lái)源；現(xiàn)狀

1 活體肝移植

1988年12月巴西的Raia等[1]開(kāi)展了世界首例兒童活體肝移植（Living Donor Liver Transplantation，LDLT），1997 年Lo等[2]首次報(bào)告了1例成人間用右半肝進(jìn)行的活體肝移植（Adult-to-AdultLiving Donor Liver Transplantation，A-ALDLT）。進(jìn)入21 世紀(jì)，活體肝移植在全球范圍內(nèi)得到迅猛發(fā)展。在我國(guó)，活體肝移植的數(shù)量逐年增加，據(jù)C L T R（中國(guó)肝移植注冊(cè)項(xiàng)目）數(shù)據(jù)顯示，截至2010年6月，國(guó)內(nèi)共完成1400余例活體肝移植，活體肝移植技術(shù)日趨成熟。

由于活體肝移植需從健康的供體身上切取部分肝臟，在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)“無(wú)害”的基本原則下，要求對(duì)供體的損害降至最低，即將優(yōu)先考慮供者的原則作為活體肝移植術(shù)的首要醫(yī)學(xué)倫理原則。國(guó)外的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：供者的并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)38%，膽道并發(fā)癥和切口疝是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率分別為10%和5%[3]。我國(guó)2001年至2006年有5例活體肝移植供者因?yàn)椴l(fā)癥而死亡[4]。因此，術(shù)前需要對(duì)供者進(jìn)行全面評(píng)估和嚴(yán)格篩選，從而保證供者安全，術(shù)中需選擇合適的供肝切取方式。供者剩余肝臟體積（Remnant Liver Volume，RLV）和供肝總體積（TotalLiver Volume，TLV）比（RLV/TLV）宜控制在30%以上，以保證殘余肝臟能在術(shù)后及早恢復(fù)代謝功能，盡可能避免并發(fā)癥的發(fā)生。根據(jù)國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)總結(jié)[5]發(fā)現(xiàn)：進(jìn)行活體右半肝切取時(shí)需注意肝中靜脈（M H V）的取舍及肝中靜脈的重建，當(dāng)RLV＞35%和評(píng)估移植物質(zhì)量與受體質(zhì)量比（G R WR）＞1.0%時(shí)，主要根據(jù)M H V解剖因素合理利用M H V，若V、Ⅷ段存在多支靜脈匯入M H V不利于搭橋重建情況時(shí)，可選取切取肝中靜脈或部分肝中靜脈方案，反之將M H V留給供者，從而最大限度地保障供受者術(shù)后順利恢復(fù)；若RLV≤35%或評(píng)估G R WR≤1.0%時(shí)，則分別傾向于不切取M H V和切取M H V術(shù)式，以保證術(shù)后供受者的安全，但也應(yīng)考慮M H V解剖因素、脂肪肝情況、供受者年齡及受者術(shù)前狀態(tài)等因素。

雖然活體肝移植能夠取得良好的效果，但仍需重視活體肝移植受者的并發(fā)癥。研究表明，膽道并發(fā)癥是活體肝移植最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率約為15%～30%，其中膽漏是最常見(jiàn)的并發(fā)癥。肝動(dòng)脈栓塞以及腹腔感染的發(fā)生率均高于尸體肝移植，而熟練的技術(shù)能夠在很大程度上減少并發(fā)癥的發(fā)生[6]。

2 劈離式肝移植

劈離式肝移植是基于肝臟Couinaud 功能性分段理論，將完整的尸體供肝分割成2 個(gè)或2 個(gè)以上的解剖功能單位，分別移植給不同的受者，達(dá)到“一肝兩受”甚至“一肝多受”。劈離式肝移植最早由Pichelmayr 和Bismuth 提出，并逐漸在世界各大移植中心應(yīng)用。劈離式肝移植最常應(yīng)用于一位成人受者和一位兒童，目前也越來(lái)越多地應(yīng)用于成人之間。早期劈離式肝移植的效果不佳，其受者死亡率及移植物喪失功能的比例均較高[7]。然而，近年來(lái)報(bào)道顯示，劈離式肝移植獲得了與全肝移植相似的結(jié)果，劈離式肝移植1年、5年受者存活率可分別達(dá)到93%和77%[8]。供肝是否適合劈離有多個(gè)影響因素，包括供者死亡原因、供肝血管和膽道解剖學(xué)因素、供肝質(zhì)量及脂肪肝情況、供肝者年齡、冷缺血時(shí)間以及供肝體積[8]。由于供肝劈離的限制條件，目前有爭(zhēng)論的是：質(zhì)量好的尸體供肝應(yīng)該強(qiáng)制應(yīng)用于劈離式肝移植，從而擴(kuò)大供體來(lái)源[9]。但是，劈離式肝移植對(duì)外科技術(shù)有嚴(yán)格要求，而且只有一部分肝臟適合劈離。因此，劈離之前需進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估，從而選擇合適的供肝。

3 腦死亡供肝肝移植

腦死亡是指患者大腦整體功能永久喪失，意識(shí)呈不可逆喪失的狀態(tài)，這種狀態(tài)最早被描述為“深昏迷”。腦死亡標(biāo)準(zhǔn)由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院于1968年8月提出，故又稱(chēng)為“哈佛死亡標(biāo)準(zhǔn)”。此后腦死亡標(biāo)準(zhǔn)在許多國(guó)家得到認(rèn)可，并建立了各自的腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)成為腦死亡供者可以是移植器官來(lái)源的法律依據(jù)[10]。

在臨床實(shí)踐中，與活體器官捐獻(xiàn)的移植物相比較，腦死亡供者的器官移植后移植物喪失功能的發(fā)生率較高，且慢性移植物功能喪失的機(jī)會(huì)也較大。腦死亡作為一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，對(duì)機(jī)體的各個(gè)器官均有嚴(yán)重的損害[11]。在西方國(guó)家，移植器官絕大多數(shù)來(lái)源于腦死亡供者，如西班牙每年器官捐獻(xiàn)率高達(dá)34例/百萬(wàn)人[12]；在東方國(guó)家或地區(qū)（不含我國(guó)）絕大多數(shù)移植器官來(lái)源于親屬活體捐獻(xiàn)；在我國(guó)，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年因車(chē)禍死亡的人數(shù)高達(dá)13萬(wàn)人，因各種疾病在醫(yī)院處于腦死亡狀態(tài)的患者數(shù)量更加龐大。然而，因?yàn)槟X死亡觀念尚未被國(guó)人廣泛接受，目前國(guó)內(nèi)確診腦死亡的病例有200余例，腦死亡者所捐獻(xiàn)的器官成功用于移植者僅65例。我國(guó)腦死亡供者的器官移植近年來(lái)才剛剛起步，有關(guān)對(duì)腦死亡供者器官移植的系統(tǒng)研究幾乎處于空白。從國(guó)內(nèi)有限的臨床實(shí)踐來(lái)看，腦死亡供者器官移植術(shù)后效果較尸體器官移植差，與國(guó)外的療效比較也有較大差距，尤其是肝移植。一方面是因國(guó)內(nèi)缺乏對(duì)腦死亡供者圍手術(shù)期處理的經(jīng)驗(yàn)，更重要的是，許多研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡狀態(tài)本身就是影響器官移植效果的重要因素[13]。因此，在將腦死亡供者作為擴(kuò)大器官捐獻(xiàn)的常規(guī)來(lái)源之前還有許多問(wèn)題亟待研究。

4 邊緣供肝肝移植

到目前為止，對(duì)邊緣供肝仍沒(méi)有一個(gè)普遍認(rèn)同的明確定義。一般說(shuō)來(lái)，供者的一些因素與移植后早期移植物功能不良和原發(fā)性移植物無(wú)功能的發(fā)生密切相關(guān)，最終可以導(dǎo)致移植物存活率下降。凡是具有這些危險(xiǎn)因素的肝臟均可以被認(rèn)為是邊緣供肝[14]。常見(jiàn)邊緣供肝有脂肪變性肝臟、HBsAg 陽(yáng)性肝臟、冷缺血時(shí)間超過(guò)14小時(shí)的肝臟等[15-19]。

4.1 脂肪肝

脂肪肝有兩種類(lèi)型：微泡型和大泡型。大泡型脂肪肝是影響肝移植術(shù)后移植物及受體存活的重要因素。大泡型脂肪肝病理分級(jí)：輕度(＜30%）、中度（30%～60%）和重度（＞60%）。目前認(rèn)為輕度脂肪肝不影響移植物及受者的存活率，是擴(kuò)大供體來(lái)源的重要途徑，但對(duì)于中度脂肪肝的應(yīng)用還存在爭(zhēng)議，而重度脂肪肝被認(rèn)為是肝移植的禁忌。針對(duì)供體脂肪肝＜30%和≥30%的中到重度脂肪肝的移植效果觀察發(fā)現(xiàn)：脂肪肝＜30%和≥30%的中到重度脂肪肝的4個(gè)月和5年移植物存活率分別為87%、68%和77%、58%[18]。在多因素研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪肝的嚴(yán)重程度并不是影響移植物長(zhǎng)期存活的獨(dú)立因素。這項(xiàng)研究表明，中到重度脂肪肝的應(yīng)用也能夠得到良好的效果。一般認(rèn)為，重度脂肪肝可以通過(guò)取肝人員肉眼發(fā)現(xiàn)，而輕到中度脂肪肝需要通過(guò)病理診斷。但有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)36例肉眼認(rèn)為不能應(yīng)用的重度脂肪肝的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)病理檢查有16%的供肝可以使用[19]。研究認(rèn)為，脂肪肝應(yīng)該應(yīng)用于病情平穩(wěn)的受者，不應(yīng)該應(yīng)用于有其他危險(xiǎn)因素的受者[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，輕到中度脂肪肝能夠安全應(yīng)用于年齡小于70歲且MELD（終末期肝病模型）評(píng)分小于27分的受者[20]。

4.2 乙肝陽(yáng)性供肝

如果能夠應(yīng)用乙肝陽(yáng)性的供肝，則可以在一定程度上緩解供肝短缺。乙肝陽(yáng)性供肝可分為抗HBc陽(yáng)性供肝和HBsAg陽(yáng)性供肝，抗HBc陽(yáng)性的供肝在臨床肝移植中應(yīng)用比較普遍，而HBsAg陽(yáng)性供肝的使用目前存在爭(zhēng)議。由于抗HBc陽(yáng)性供體存在誘發(fā)受者新發(fā)乙肝的可能，一般只能給予HBsAg陽(yáng)性受者，但在供肝嚴(yán)重匱乏的情況下，也可用于HBsAg陰性患者。研究證實(shí)，對(duì)于抗HBc陰性受者術(shù)后單用乙肝免疫球蛋白可預(yù)防新發(fā)乙肝[21]。而對(duì)于乙肝受者聯(lián)合應(yīng)用核苷類(lèi)似物和乙肝免疫球蛋白，可明顯降低抗HBc陽(yáng)性供體肝移植患者術(shù)后HBV（乙肝）復(fù)發(fā)的概率，患者和移植物生存率與使用抗HBc陰性供者比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）[21]。早期，由于HBsAg陽(yáng)性供體可導(dǎo)致移植物功能衰竭，被禁止使用，隨著肝移植術(shù)后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的方法逐漸成熟，目前乙肝HBsAg陽(yáng)性供體也逐漸被各個(gè)移植中心使用。研究表明，乙肝HBsAg陽(yáng)性供體術(shù)后采用合適的抗病毒治療能夠收到良好的效果。Loggi等[22]報(bào)道了10例應(yīng)用HBsAg陽(yáng)性供體的患者，術(shù)后無(wú)患者出現(xiàn)乙肝相關(guān)并發(fā)癥。

4.360 歲以上高齡供者供肝

60歲以上老年供者的供肝具有以下特點(diǎn)：肝臟較小、纖維化較重；動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪變性；可能存在惡性腫瘤等[23-25]。由于供肝的短缺，近10年來(lái)供者年齡逐漸上升，老年供者供肝的比例越來(lái)越大，從1991年的約13%（供者年齡50歲）上升到2001年的30%。以往的研究認(rèn)為，50歲以上供者的供肝移植后效果多不理想，術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭的危險(xiǎn)性明顯增大，受者死亡率及再次肝移植率也明顯增加[26]。Mutimer等[27]統(tǒng)計(jì)了歐洲過(guò)去15年間行肝移植的4736例H C V（丙肝）感染患者及5406例酒精性肝病患者，發(fā)現(xiàn)供者年齡呈逐年上升趨勢(shì)。50歲以上供者的供肝如果無(wú)其他危險(xiǎn)因素，受者預(yù)后與年輕供者的供肝效果相似[28]。即使使用年齡大于60歲供者的供肝，肝移植術(shù)后的原發(fā)性移植物無(wú)功能、血管和膽管并發(fā)癥、術(shù)后肝功能以及移植物和受者存活率與使用年輕供者供肝的受者比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）[24]。因此，有許多學(xué)者認(rèn)為不應(yīng)該把年齡作為供肝選擇的限制條件,高齡并不是肝移植供肝選擇的禁忌。但是年齡超過(guò)70歲供者的供肝與移植物和受者的低存活率似乎具有明顯的相關(guān)性，因此這些高齡供者一般不作為供肝來(lái)源[29]。

4.4 冷缺血時(shí)間超過(guò)14小時(shí)的供肝

研究表明，冷缺血時(shí)間超過(guò)14小時(shí)供肝保存損傷的發(fā)生率是正常的兩倍，采用此類(lèi)供肝必須進(jìn)行必要的防止再灌注損傷的預(yù)處理，否則可能發(fā)生原發(fā)性移植物無(wú)功能、移植物功能延遲恢復(fù)或不完全恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)、膽道狹窄、住院時(shí)間延長(zhǎng)和移植物存活率降低等[30-32]。冷缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)是肝臟冷保存過(guò)程中肝細(xì)胞損傷的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)性遠(yuǎn)大于供者年齡，而且冷保存時(shí)間的長(zhǎng)短與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度和血液高凝狀態(tài)有一定關(guān)系。缺血-再灌注損傷是引起移植肝無(wú)功能或功能不良以及諸多并發(fā)癥最重要的原因之一，也是除免疫學(xué)因素外影響移植物和受者存活最主要的因素。除冷缺血時(shí)間外，有研究認(rèn)為，熱缺血時(shí)間也是影響移植物存活的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于這部分供肝，關(guān)鍵在于改進(jìn)器官保存技術(shù)，開(kāi)發(fā)特殊的器官保存方法和更有效的器官保存液，盡可能減輕缺血造成的器官損傷，改善器官功能。我們相信，隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，這類(lèi)肝臟一定可以成為供肝的重要來(lái)源之一。

5 展望

隨著肝移植技術(shù)的不斷進(jìn)步及等待肝移植治療的患者日益增多，擴(kuò)大移植供肝的來(lái)源已成為肝移植發(fā)展的重要因素。由于我國(guó)尸體供肝的減少及腦死亡法確立的困難，活體供肝仍是移植供肝最重要的來(lái)源。近幾年，將邊緣供肝納入移植供肝選擇的范圍，在很大程度上緩解了移植供肝的供需矛盾。隨著肝移植技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟以及供肝保存技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，移植供肝的來(lái)源將會(huì)不斷擴(kuò)大，更多等待肝移植的患者將會(huì)得到及時(shí)治療。

[1]Raia S，Nery J R，Mies S.Liver transplantation from living donors[J]. Lancet，1989，2（1）：497-498.

[2]Lo C M，F(xiàn)an S T，Liu CL，et al.Adult-to-adult living donor liver transplantation using extended right lobe grafts[J].Ann Surg，1997，226（3）：261-269.

[3]Ghobrial R M，F(xiàn)reise C E，Trotter J F，et al.Donor morbidityafter living donation for liver transplantation[J].Liver Transplant，2009（42）：781-789.

[4]Huang J，Millis J M，Mao Y，et al.A pilot programme of organ donation after cardiac death in China[J].Lancet，2012（379）：862-865.

[5]朱志軍，侯建存，張雅敏，等.活體右半肝移植肝中靜脈取舍選擇與供受者的安全性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009（26）：1825-1829.

[6]Shiffman M L，Brown R S，Thoff K M，et al.Living donor liver transplantation:summary of a conference at The NationalInstitutes of Health[J]. Liver Transpl，2002（8）：174-188.

[7]Emond J C，Whitington P F，Thistlethwaite J R，et al.Transplantation of two patients with one liver.Analysis of a preliminary experience with“split-liver”grafting[J].Ann Surg，1990（212）：14-22.

[8]Vagefi P A，Parekh J，Ascher N L，et al.Outcomes with splitliver transplantation in 106recipients[J].Arch Surg，2011（146）：1052-1059.

[9]朱志軍，朱理瑋，淮明生，等.體外劈離式肝移植22例臨床分析[J].中華器官移植雜志，2010，31（4）：199-202.

[10]腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)起草小組.成人腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)（2009版）[J].疑難病雜志，2009（5）：271.

[11]G asserM，Wanga A M，Laskowski I A，et al.The influence of donor brain death on short and longterm outcome of solid organ allografts[J].Ann Transplant，2000（5）：61-67.

[12]Weiss S，Kotsch K，F(xiàn)rancuski M，et al.Brain death activates donor organs and is associated with a worse I/R in jury after liver transplantation[J].Am J Transplant，2007（7）：1584-1593.

[13]Salim A，Martin M，Brown C，et al.Complications of brain death:frequency and impact on organ retrieval[J].Am Surg，2006（72）：377-381.

[14]Busuttil R W，Tanaka K.The utility of marginal donors in liver transplantation[J].Liver Transplant，2003（9）：651-663.

[15]Attia M，Silva M A，Mirza D F.The marginal liver donoran update[J]. Transplant，2008（21）：713-724.

[16]HashimotoK，MillerC.Theseofmarginalgraftsinlivertransplantation[J]. Hepatobiliary PancreatSurg，2008（15）：92-101.

[17]Moore D E，F(xiàn)eurer I D，Speroff T，et al.Impact of donor，technical and recipient risk factors on survival and quality of life after liver transplantation [J].Arch Surg，2005（140）：273-277.

[18]Durand F，Renz J F，Alkofer B，et al.Report of the Paris consensus meeting on expanded criteria donors in liver transplantation[J].Liver Transplantation，2008（14）：1694-1707.

[19]Rey J W，Wirges U，Dienes H P，et al.Hepatic steatosis in organ donors: disparity between surgery and histology[J].Transplant Proc，2009（41）：2557-2560.

[20]Avolio A W，F(xiàn)rongillo F，Nicolotti N，et al.Successful use of extended criteria donor grafts with low to moderate steatosis in patients with model for endstageliverdiseasescoresbelow27[J].TransplantProc，2009（41）：208-212.

[21]Donataccio D，Roggen F，De Reyck C，et al.Use of anti-HBc positive allografts in adult liver transplantation:toward a safer way to expand the donor pool[J].Transplant，2006（19）：38-43.

[22]Loggi E，Micco L，Ercolani G，et al.Liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors:A safe wayto expand the donor pool[J].J Hepatol，2012（56）：579-585.

[23]Kuramitsu K，Egawa H，Keeffe E B，et al.Impact of age older than 60years in living donor liver transplantation[J].Transplantation，2007（84）：166-172.

[24]Gastaca M，Valdivieso A，Pjoan J，et al.Donors older than 70years in liver transplantation[J].Transplant Proc，2005（37）：3851-3854.

[25]Pertejo M A，Torres J G，Gillem P G，et al.Initial poor function in the age of old donors:prognostic factors[J].Transplant Proc，2007（39）：2109-2111.

[26]Grazi G L，Ravaioli M，Zanello M，et al.U sing elderly donors in liver transplan tat ion[J].TransplantProc，2005（37）：2582-2583.

[27]Mutimer D J，Gunson B，Chen J，et al.Impact of donor age and year of transplantation on graft and patient survival following liver transplantation for hepatitis C virus[J].Transplantation，2006（81）：7-14.

[28]Akamatsu N，Sugawara Y，Tamura S，et al.Impact of live donor age(＞or= 50）on liver transplantation[J].Transplantation Proc，2007（39）：3189-3193.

[29]Kim D Y，Cauduro S P，Bohorquez H E，et al.Routine use of livers from deceased donors older than 70:is it justified?[J].Transplantation，2005（18）：73-77.

[30]Cassuto J R，Patel S A，Tsoulfas G，et al.The cumulative effects of cold ischemic time and older donor age on liver graft survival[J].J Surg Res，2008（148）：38-44.

[31]Park J B，Kwon C H，Choi G S，et al.Prolonged cold ischemic time is a risk factor for biliary strictures in ducttoduct biliary reconstruction in living donor liver transplantation[J].Transplantation，2008（86）：1536-1542.

[32]Stahl J E，Kreke J E，Malek F A，et al.Consequences of coldischemia time on primary nonfunction and patient and graft survival in livertransplantation:a meta analysis[J].PLoS ONE，2008（32）：2468.

G420

B

1671-1246（2014）18-0157-03