炎琥寧注射劑不良反應文獻分析與評價

張元澧

（甘肅省中醫(yī)學校，甘肅 蘭州 730050）

炎琥寧是從爵床科植物穿心蓮中提取得到穿心蓮內(nèi)酯后經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀、鈉鹽。炎琥寧通過提高中性粒細胞的吞噬能力，加強體液免疫能力，提高血清溶菌酶含量，從而達到抑菌功效[1]，具有清熱解毒及抗病毒作用，臨床上常用于治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，具有療效快、毒性小等優(yōu)點[2]。近年來，炎琥寧注射劑在臨床上得到廣泛應用，其不良反應（ADR）報告也日漸增多，其安全性受到社會的廣泛關(guān)注[3]。為進一步闡明該制劑的不良反應概況，更好地指導臨床合理用藥，本文收集了近年來的有關(guān)文獻，對炎琥寧注射劑的ADR進行系統(tǒng)性評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以炎琥寧為關(guān)鍵詞，查找2001—2011年國內(nèi)主要的光盤數(shù)據(jù)庫，包括維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫以及中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫。

1.2 方法

按上述檢索方法得到有關(guān)文獻128篇，對關(guān)于炎琥寧注射劑的ADR進行統(tǒng)計，剔除重復報道的文獻后，共有54篇文獻入選，涉及患者356例。運用統(tǒng)計學方法，對356例ADR報告按照患者年齡、性別、ADR的級別、ADR發(fā)生時間和累及系統(tǒng)/器官的臨床表現(xiàn)等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 炎琥寧注射劑ADR患者的年齡、性別分布（見表1）

表1 炎琥寧注射劑ADR患者的年齡、性別分布[n（%），人]

由表1可知，在356例ADR患者中，兒童（0～14歲）發(fā)生ADR最多見，有182例，占51.1%，其中0～3歲的嬰幼兒占了24.7%；15～20歲患者中ADR發(fā)生率為19.1%；21歲及以上患者中ADR發(fā)生率為29.8%。

2.2 ADR發(fā)生時間分布

356例發(fā)生ADR的患者中，多數(shù)發(fā)生在用藥30分鐘以內(nèi)，最短的在用藥5分鐘時出現(xiàn)，最長的在用藥第4天出現(xiàn)，27例連續(xù)多次用藥的患者中，第2天出現(xiàn)ADR的病例最多（18例），約有6.2%的報告從不良反應過程描述中不能推斷出ADR發(fā)生的時間，表明ADR報告過程描述欠完整。統(tǒng)計結(jié)果見表2。

表2 炎琥寧注射劑ADR發(fā)生時間分布

2.3 ADR分級構(gòu)成

按照《ADR報告和監(jiān)測管理辦法》中的分級標準，將ADR分為新的、嚴重的、一般的3個等級。356例炎琥寧注射劑ADR的分級構(gòu)成見表3。

表3 炎琥寧注射劑ADR的分級構(gòu)成

從表3可知，炎琥寧注射劑引發(fā)的多為一般的ADR，占81.7%；新的ADR占12.1%；嚴重的ADR占6.2%。

2.4 炎琥寧注射劑ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

參照世界衛(wèi)生組織《ADR術(shù)語集》的分類標準，將ADR報告中涉及的ADR名稱規(guī)范化，按累及系統(tǒng)/器官分類統(tǒng)計。炎琥寧注射劑ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)見表4。

表4 炎琥寧注射劑ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

從表4可以看出，炎琥寧注射劑ADR累及許多系統(tǒng)及器官，其中52.3%的患者皮膚及其附件受到損害；18.4%的患者受到全身性損害；10.0%以下的患者循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等受到損害。

3 討論

3.1 炎琥寧注射劑ADR發(fā)生與患者性別及年齡的關(guān)系

在356例發(fā)生ADR的患者中，男性188例，女性168例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，ADR發(fā)生率與患者性別無顯著相關(guān)性（P＞0.05），表明炎琥寧注射劑ADR的發(fā)生與性別無關(guān)。兒童（0～14歲）發(fā)生ADR最多見，有182例，占51.1%，這個年齡段的ADR發(fā)生率較高，可能因為兒童臟器發(fā)育不成熟、藥物代謝與排泄速度慢、個體之間差異大，且在病理狀態(tài)下兒童各種生理功能減弱，導致其對藥物比較敏感，故容易發(fā)生ADR[4]。此外，可能與這類患者上呼吸道感染、急性扁桃體炎等疾病發(fā)病率相對較高，使用炎琥寧注射劑的機會較多有關(guān)。因此，臨床對兒童使用炎琥寧注射劑時需要更加注意其不良反應，最好實施個體化用藥。

3.2 炎琥寧注射劑ADR與發(fā)生時間的關(guān)系

356例發(fā)生ADR的患者中，約72.7%發(fā)生在用藥1小時內(nèi)，27例連續(xù)多次用藥的患者中，多數(shù)發(fā)生在第2次用藥過程中，與文獻[5]報道類似。有181例患者（50.8%）的ADR發(fā)生在用藥30分鐘以內(nèi)，這可能與藥物滴注速度、藥物劑量、藥物濃度有一定相關(guān)性。有文獻報道[6-7]，滴注速度過快、劑量過大、濃度過高均可使瞬間進入靜脈的藥量過多，導致ADR出現(xiàn)的時間較早，也較嚴重，因此在臨床使用該藥時，在用藥30分鐘內(nèi)應密切監(jiān)護。

3.3 ADR分級構(gòu)成分析

統(tǒng)計顯示，炎琥寧注射劑新的ADR已經(jīng)達到12.1%，可能與說明書內(nèi)容不夠完善有關(guān)。因此，要減少炎琥寧注射劑新的ADR的發(fā)生，就必須加強上市藥品的臨床再評價，及時發(fā)現(xiàn)新的ADR，從而促使廠商不斷完善藥品說明書內(nèi)容，以指導醫(yī)護人員臨床用藥。同時，臨床醫(yī)護人員應嚴格按說明書要求使用，對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應避免使用，兒童慎用，臨床應用時務必加強用藥監(jiān)護。

3.4 炎琥寧注射劑ADR的臨床表現(xiàn)

炎琥寧注射劑的ADR以皮膚及其附件損害和全身性損害為主。皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等過敏反應，其發(fā)生的原因在于中藥注射劑生產(chǎn)工藝較粗，對于提取分離的溫度、時間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數(shù)、濾材、濾器等缺乏標準化要求[8]，這些都會影響中藥注射劑的質(zhì)量，使其成分復雜化，使其所含的蛋白質(zhì)或生物大分子成為過敏原導致過敏反應發(fā)生[9-11]。炎琥寧注射劑引起的全身性損害包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏性休克等，還累及呼吸、消化和循環(huán)等多個系統(tǒng)。穿心蓮在中醫(yī)體系里屬于清熱解毒類藥物，其主要成分為穿心蓮內(nèi)酯，在使用時是否需要考慮患者的癥狀以減少ADR發(fā)生，值得臨床醫(yī)生思考。

除上述原因外，導致炎琥寧注射劑ADR居高不下的因素還有合并用藥。據(jù)文獻報道[12]，在輸液中每增加一種藥物，不溶性微粒就會顯著增加，且與其他抗病毒藥同瓶配伍后，藥物之間相互作用的幾率增加，所以應盡量減少多種藥物同瓶混合輸注。此外，部分中藥注射劑在與常用液體配伍后，由于pH值改變，導致不溶性微粒增加，產(chǎn)生發(fā)熱或過敏反應[12]，這也是導致ADR發(fā)生的危險因素。因此，臨床在使用中藥注射劑的過程中，應以說明書為指導，使用規(guī)定的溶媒，并且盡量減少合并用藥。

臨床在使用炎琥寧注射劑時，應詳細詢問患者的年齡、藥物過敏史等，嚴格掌握藥品的適應證、禁忌證，辨證論治，按藥品說明書規(guī)定的用法用量及療程用藥，切忌超量或延期使用；靜脈滴注時要從緩慢滴速開始，在最初30分鐘內(nèi)應注意加強觀察，一旦懷疑為ADR應立即停止用藥；最好單獨滴注本藥，盡量避免合并用藥；醫(yī)院應加強對中藥注射劑的風險管理，增強醫(yī)務人員合理用藥的意識，減少或避免ADR的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩行А?/p>

在調(diào)查文獻時發(fā)現(xiàn)，大多文獻不夠規(guī)范，質(zhì)量有待提高，比較性的臨床研究文獻中大多無不良反應記錄，或僅描述發(fā)生類型和例數(shù)，極少提及嚴重程度，除個案報道外，基本沒有不良反應發(fā)生者的性別、年齡、臨床用藥情況等記錄。建議臨床研究者盡量詳細報告所研究藥物的不良反應情況，提高文獻質(zhì)量，以備綜合評價藥物不良反應，并將其用于上市后藥品的安全性再評價，為進一步的前瞻性研究提供依據(jù)。

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