新型抗血小板藥物研究進(jìn)展

楊 穎（綜述），蔣金法（審校）同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

·綜述·

新型抗血小板藥物研究進(jìn)展

楊 穎（綜述），蔣金法（審校）
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

心腦血管血栓疾病是導(dǎo)致人類死亡的主要病因之一，而抗血小板治療則是主要的治療手段。阿司匹林與氯吡格雷是目前抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)組合，但兩藥合用導(dǎo)致的出血發(fā)生率增加、以及日益受到關(guān)注的阿司匹林和氯吡格雷抵抗，使得現(xiàn)有抗血小板治療難以滿足臨床需要。文中就現(xiàn)有口服抗血小板藥物治療的局限性及一些新型抗血小板藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

抗血小板藥物；ADP受體拮抗劑；凝血酶受體抑制劑；5-羥色胺受體抑制劑

血小板在心腦血管血栓的形成過程中起著十分重要的作用，血小板的激活、黏附、聚集、釋放是血栓形成的主要機(jī)制。因此，能否有效控制血小板的活化、聚集成為影響血栓治療的一個(gè)十分關(guān)鍵的因素[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有2 600萬人死于各類血栓性疾病，我國心肌梗死和腦卒中的年發(fā)病率分別為109/10萬及120/10萬，僅缺血性腦血管病患者就有700多萬。血栓病發(fā)病率與死亡率多年來一直居高不下，成為威脅人類健康和生命的重要疾病[2].抗血小板藥物治療的目的在于預(yù)防高?；颊叩牟±硇匝ㄐ纬?，防止已形成血栓的患者血凝塊發(fā)展或發(fā)生栓塞。目前研發(fā)中或剛上市的新型抗血小板藥物主要針對血栓形成過程中不同的靶點(diǎn)，選擇性作用、預(yù)防與治療動(dòng)脈及靜脈血栓，以克服現(xiàn)有抗血栓藥物的某些局限性。本文就現(xiàn)有口服抗血小板藥物治療的局限性及一些新型抗血小板藥物的研究進(jìn)展作一介紹。

1 現(xiàn)有口服抗血小板藥物的局限性

阿司匹林與氯吡格雷的聯(lián)合是目前冠心病抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)組合。阿司匹林產(chǎn)生抗血小板作用的機(jī)制是通過使環(huán)氧化酶(COX)失活而抑制血小板激活劑血栓素A2(TXA2)的合成，約10%～20%的患者在使用該藥物的5年內(nèi)仍可復(fù)發(fā)血栓性事件。復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)榘⑺酒チ衷谝恍┐嬖凇鞍⑺酒チ值挚埂钡幕颊咧胁荒苡行б种蒲“寰奂?，占用藥者?%～60%[3]。同時(shí)阿司匹林臨床應(yīng)用的另一問題是：即使在低劑量下，與安慰劑相比，胃腸道不良反應(yīng)包括出血的風(fēng)險(xiǎn)仍然有所上升 (OR 2.07，95%CI：1.61～2.66)[4]。氯吡格雷(clopidogrel)屬不可逆的噻吩吡啶類ADP-P2Y12受體拮抗劑，可非競爭選擇性地與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，抑制血小板相互聚集，從而有效減少動(dòng)脈血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷是一個(gè)前體藥物，藥物

的轉(zhuǎn)化需要由細(xì)胞色素P450同工酶催化的兩步反應(yīng)。每一步都與酯酶介導(dǎo)的水解競爭產(chǎn)生無活性的代謝產(chǎn)物，事實(shí)上只有15%的藥物前體轉(zhuǎn)化成有活性的代謝產(chǎn)物，其他85%轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450的多態(tài)性決定了氯吡格雷作用在患者間的差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約為4%～30%[5]，這些患者使用氯吡格雷效果降低，甚至無效[6-7]。一些小規(guī)模研究表明，根據(jù)測定血小板功能界定的“氯吡格雷抵抗”者，可能有更高的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)[5]。聯(lián)合用藥導(dǎo)致的出血并發(fā)癥增加(尤其是老年患者)、以及日益得到重視的阿司匹林和氯吡格雷抵抗，使得目前的雙重抗血小板治療難以滿足臨床的需求，學(xué)者紛紛將希望轉(zhuǎn)向新型抗血小板藥物。

2 新型抗血小板藥物

目前，一些剛上市或正在開發(fā)的新型抗血小板藥物主要包括ADP受體抑制劑、凝血酶受體抑制劑、5-羥色胺（5-HT）受體抑制劑?，F(xiàn)就上述幾個(gè)方面來介紹近年較有潛力的（或已上市）的抗血小板藥物的臨床研究進(jìn)展。

2.1 ADP受體抑制劑

ADP受體抑制劑主要通過抑制血小板膜ADP受體的表達(dá)、結(jié)合及其活性，從而抑制纖維蛋白原與血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa之間的附著，活化血小板腺苷酸環(huán)化酶，升高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，從而抑制血小板的功能。大多數(shù)新型的ADP受體拮抗劑針對P2Y12受體，包括普拉格雷(prasugrel)，坎格雷洛(cangrelor)和替格瑞洛(ticagrelor)。

2.1.1 普拉格雷

普拉格雷是第三代血小板ADP受體拮抗劑，2009年在美國上市。與氯吡格雷相似，普拉格雷也是一個(gè)前體藥物，需要肝臟CYP3A4代謝成活性產(chǎn)物后，不可逆地抑制P2Y12受體。與氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生更快，濃度更高。

TRITON-TIMI38是第一個(gè)評價(jià)普拉格雷與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物氯吡格雷相比是否更有優(yōu)勢的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)[8]。入選了來自30個(gè)國家707個(gè)研究中心的13 608例擬行冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）術(shù)的中、高危急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者。接受普拉格雷(負(fù)荷量60 mg，維持量10 mg/d)或氯吡格雷(負(fù)荷量300 mg，維持量75 mg/d)治療，直至PCI術(shù)后15個(gè)月。結(jié)果顯示，普拉格雷組的主要終點(diǎn)事件(心源性死亡、心肌梗死或腦卒中)顯著低于氯吡格雷組(9.9%對12.1%，P=0.0004)。但普拉格雷組的TIMI重度出血[血紅蛋白下降＞50 g/L (已知或未知出血部位，CABG圍手術(shù)期者除外)]；顱內(nèi)出血顯著高于氯吡格雷組(2.4%對1.8%，P= 0.03)，尤其是在年齡＜75歲、體質(zhì)量≥60 kg并且有腦卒中或短暫性腦缺血病史的患者。TRITONTIMI38支架分析研究的結(jié)果顯示，在ACS接受支架手術(shù)的患者中應(yīng)用普拉格雷，可以減少支架血栓發(fā)生率達(dá)52%。

備受矚目的TRILOGY ACS研究[9]結(jié)果公布于2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC）。該研究在52個(gè)國家的966個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行，入選患者為75歲以下不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）且無血運(yùn)重建管理的ACS患者共7 243例，比較普拉格雷（10 mg/d）與氯吡格雷（75 mg/d）的療效，觀察30個(gè)月時(shí)間內(nèi)的治療。結(jié)果顯示無血運(yùn)重建的ACS患者當(dāng)中，普拉格雷和氯吡格雷對于預(yù)防死亡，心肌梗死或腦卒中的效果無顯著差異。

2.1.2 坎格雷洛

坎格雷洛是非噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑，無需代謝即可發(fā)揮作用，是一種起效迅速的可逆性抗血小板靜脈制劑，其藥效強(qiáng)度與靜脈注射劑量呈正比，半衰期為3～5 min，停止給藥后血小板功能可在60 min內(nèi)恢復(fù)[10-11]。歐美學(xué)者的一項(xiàng)研究表明，在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者中，坎格雷洛與氯吡格雷相比可顯著減少早期缺血性事件。2013年3月10日，在第62屆美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC2013）上，發(fā)布了CHAMPION-PHOENIX研究[12]結(jié)果。CHAMPION PHOENIX研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，共納入153個(gè)中心11 000例世界各地患者，分別使用坎格雷洛和氯吡格雷，患者包括各種類型的ACS、心絞痛和其他情況需要PCI治療的人群。排除標(biāo)準(zhǔn)是近期服用抗凝藥物包括GPⅡb/Ⅲa抑制劑、行溶劑（fibrinolytics）和高危出血的患者。結(jié)果顯示，坎格雷洛比氯吡格雷更有效（4.7%對5.9%），初級終點(diǎn)（包括死亡、心肌梗死、因缺血性血運(yùn)重建或48 h內(nèi)出現(xiàn)的支架內(nèi)血栓）降低了22%，次級終點(diǎn)事件（48 h內(nèi)出現(xiàn)的支架內(nèi)血栓）降低了38%，而在48 h的嚴(yán)重出血無明顯差異（0.16%對0.11%），所有亞組的安全性和有效性是一致的。

這項(xiàng)研究選取的患者范圍較寬泛，意味著世界上很多行支架置入術(shù)的患者可應(yīng)用此藥。

2.1.3 替格瑞洛

替格瑞洛屬于環(huán)戊三唑并嘧啶類化合物，是首個(gè)可逆性口服ADP受體拮抗劑，由阿斯利康公司研發(fā)，并于2012年11月在中國上市。替格瑞洛直接作用于P2Y12受體，無需代謝激活，具有更快、更強(qiáng)、更一致的抑制血小板聚集作用，它的成功上市，將彌補(bǔ)現(xiàn)有口服抗血小板藥物起效慢、個(gè)體療效差異大等不足，顯著降低心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生率。

驗(yàn)證替格瑞洛的臨床療效和安全性主要來自于PLATO研究[13]。該研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲，雙模擬，平行、事件驅(qū)動(dòng)的臨床Ⅲ期研究，入選43個(gè)國家的862個(gè)研究中心18 624例ACS患者，包括各種類型的ACS患者，比較了替格瑞洛（負(fù)荷劑量180 mg，此后90 mg每日2次）和氯吡格雷（負(fù)荷劑量300～600 mg，此后75 mg每日1次）用于ACS患者的抗血小板治療的療效與安全性。

PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，治療ACS 12個(gè)月，能降低心血管死亡，心肌梗死及卒中的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)16%，獲益主要出現(xiàn)在心血管死亡、心肌梗死這兩項(xiàng)指標(biāo)上，其相對風(fēng)險(xiǎn)分別下降21%和16%。療效優(yōu)勢30 d顯現(xiàn)，12個(gè)月持續(xù)增加。在PLATO研究的基礎(chǔ)上還進(jìn)行了多項(xiàng)亞組分析，包括體質(zhì)量、性別、糖尿病病史、短暫性缺血發(fā)作、非出血性卒中、血運(yùn)重建、合并藥物治療、指示事件的最終診斷和隨機(jī)時(shí)擬進(jìn)行的治療途徑。這些研究的結(jié)果一致證明替格瑞洛的治療作用優(yōu)于氯吡格雷。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發(fā)生率相似（分別為11.6%和11.2%，P=0.43）。

基于替格瑞洛治療給ACS患者帶來的顯著獲益，國內(nèi)外的相關(guān)指南均將替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協(xié)會(huì)的兩個(gè)權(quán)威指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對于該藥進(jìn)一步降低死亡率的認(rèn)可。中國最近更新的相關(guān)指南，如NSTEMI治療指南和介入治療指南也均推薦替格瑞洛為一線抗血小板藥物，幫助醫(yī)師了解優(yōu)于氯吡格雷的治療選擇，為ACS患者的救治開啟了一條“快車道”。

2.2 凝血酶受體抑制劑

凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑之一，凝血酶介導(dǎo)的血小板活化聚集對血栓形成具有重要作用。血小板對凝血酶的反應(yīng)由血小板表面G蛋白耦聯(lián)受體，即蛋白酶激活受體（protease activated receptors，PAR）介導(dǎo)。人類有4種PAR亞型，廣泛分布于組織中。PAR-1、PAR-3、PAR-4可被凝血酶激活，PAR-2則被胰蛋白酶或類胰蛋白酶激活而不被凝血酶激活，人類血小板只表達(dá)PAR-1、PAR-4受體，凝血酶介導(dǎo)的血小板激活通過PAR-1、PAR-4介導(dǎo)，PAR-1起最主要的作用。目前正在研究中的PAR-1受體拮抗劑主要有Atopaxar（SCH 530348）和E-5555。

2.2.1 Atopaxar

Atopaxar是高親和性、低相對分子質(zhì)量、非肽類競爭性PAR-1凝血酶受體拮抗劑。2009年報(bào)道的AtopaxarⅡ期國際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，即使同時(shí)合并應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷，患者仍能很好地耐受口服Atopaxar，并且不導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。進(jìn)一步驗(yàn)證Atopaxar的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已獲得批準(zhǔn)。一項(xiàng)在日本進(jìn)行的針對NSTE-ACS患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)了Atopaxar的安全性和耐受性，并且它還明顯降低急診PCI患者圍手術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率[15]。

2.2.2 E-5555

E-5555是強(qiáng)效口服PAR-1拮抗劑，臨床前研究證明其具有抗血小板作用而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2011年發(fā)表了有關(guān)其安全性和耐受性方面的LANCE-LOT-ACS研究結(jié)果[16]。來自22個(gè)國家187個(gè)研究中心的603例患者，在癥狀出現(xiàn)72 h內(nèi)被隨機(jī)分為安慰劑組(142例)、每日50 mg E5555組(156例)、100 mg組(157例)或200 mg組(148例)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，E5555治療組的心血管病死率、心肌梗死發(fā)生率或卒中率均較低，此差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但數(shù)據(jù)顯示其效果確實(shí)更優(yōu)。另外，與安慰劑組相比，動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測發(fā)現(xiàn)E5555治療組在給予初始劑量(400 mg)48 h后的局部缺血發(fā)生率明顯降低。E5555治療組的相對風(fēng)險(xiǎn)下降33%。2010年J-LANCELOT研究也報(bào)道了相似的治療結(jié)果，其結(jié)果顯示各種劑量的E5555(50 mg、100 mg、200 mg)可顯著抑制血小板，隨著E5555劑量增加出血發(fā)生率有升高趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。大劑量治療組會(huì)出現(xiàn)劑量依賴性轉(zhuǎn)氨酶升高和Q-T間期相

對延長的現(xiàn)象。因此，E5555可能成為一種很有前景的近乎理想的抗血小板藥物，但是還需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)確定其療效和安全性。

2.3 5-羥色胺（5-HT）受體抑制劑

5-HT受體分為7個(gè)不同類型(5-HT1-HT7)，大部分具有多個(gè)亞型。其中只有5-HT2A受體在血小板上被發(fā)現(xiàn)，它同時(shí)也存在于血管平滑肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他組織中。這種受體可介導(dǎo)多種過程，包括血小板聚集、血管與非血管平滑肌細(xì)胞的收縮、血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖、認(rèn)知和情感等。5-HT2A受體是G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員，受Gq蛋白依賴的PLC的刺激而激活，促進(jìn)磷酸肌醇代謝。血小板活化后，5-HT從血小板致密顆粒釋放，5-HT與血管平滑肌細(xì)胞的5-HT2A受體結(jié)合，作為血管收縮劑，發(fā)揮促進(jìn)血栓形成和閉塞血管的作用[18]。另外發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈疾病、腦卒中和其他疾病患者的5-HT水平較高，因此，5-HT2A受體拮抗劑可能成為抗血小板和抗血栓的潛在治療靶點(diǎn)。鹽酸沙格雷酯（sarpogrelate）是一種選擇性可逆性5-HT2A受體拮抗劑，它通過抑制血小板凝集，抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收縮，抗血栓形成，改善側(cè)支循環(huán)等，可應(yīng)用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管閉塞癥、冠心病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血栓性疾病。研究顯示，沙格雷酯可降低勞累型心絞痛患者的血漿5-HT水平，減弱血小板的高聚集性，在臨床不同的心血管疾病中表現(xiàn)出了有益的作用[19]。

3 結(jié)語

抗血小板藥物是預(yù)防和治療心腦血管疾病的中堅(jiān)力量，雖然現(xiàn)有的抗血小板藥物在臨床上已發(fā)揮較好作用，但血栓栓塞性事件及副作用的發(fā)生率仍然很高，因此有必要探索新的治療方法，開發(fā)新靶點(diǎn)的抗栓藥物以及對現(xiàn)有的藥物重新進(jìn)行組合。隨著我們對血小板生物學(xué)功能以及對血小板黏附、激活和聚集有關(guān)的因素和途徑的逐步深入了解，相信未來更安全、有效的新型抗血小板藥物能夠?yàn)榕R床提供更多、更有力的幫助。

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Research progress of new antiplatelet drugs

YANG Ying，JIANG Jinfa
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Thromboembolism disease of brain head blood-vessel is one of the major causes of death of human，and antiplatelet therapy is the main treatment.Aspirin and clopidogrel are the standard combination antiplatelet therapy，but the two fungicides have led to an increased incidence of bleeding，and are becoming more and more attended aspirin and clopidogrel resistance，which makes current antiplatelet therapy difficult to meet the clinical need.In this paper，the exisied limitations of oral antiplatelet medications and some new research progress in antiplatelet agents are summarized.

Antiplatelet drugs；ADPreceptor antagonist；Thrombin receptor inhibitor；Serotonin receptor inhibitor

R541.4

A

2095-378X（2014）04-0263-04

楊 穎（1972—），女，主治醫(yī)師，從事冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究。

蔣金法，教授；電子信箱：jiangjinfa83@163.com