靜脈血栓栓塞癥的免疫功能變化

曾金美，周 琳（綜述），宋浩明（審校）同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

靜脈血栓栓塞癥的免疫功能變化

曾金美，周 琳（綜述），宋浩明（審校）
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是臨床上常見病、多發(fā)病，但卻容易誤診、漏診。近一個(gè)多世紀(jì)來經(jīng)典的Virchow血栓形成三要素學(xué)說（血流緩慢、凝血功能亢進(jìn)和血管壁損傷）一直占據(jù)著血栓性疾病發(fā)病機(jī)制的主導(dǎo)地位，然而隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步以及各國學(xué)者的不斷探索，我們發(fā)現(xiàn)VTE的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有那么簡單，而免疫炎癥反應(yīng)在VTE的發(fā)生過程中扮演了極為重要的角色。文中從細(xì)胞水平、分子水平就靜脈血栓栓塞癥發(fā)生過程中的免疫功能變化作一綜述。

靜脈血栓栓塞癥；免疫功能；細(xì)胞水平；分子水平

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是臨床上常見病、多發(fā)病，而且因?yàn)楦哒`診率和缺乏尸檢報(bào)告，導(dǎo)致我們?nèi)菀椎凸繴TE的發(fā)病率[1]，VTE通常包括肺動(dòng)脈栓塞（PTE）和深靜脈血栓（DVT）[2]。1856年，Virchow[3]提出了血栓形成的三要素學(xué)說，即血流緩慢、凝血功能亢進(jìn)和血管壁損傷。近一個(gè)多世紀(jì)來，此學(xué)說一直占據(jù)著血栓性疾病發(fā)病機(jī)制的主導(dǎo)地位。近年來，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高齡、術(shù)后、長期制動(dòng)、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、病毒感染等多種危險(xiǎn)因素也可促進(jìn)VTE的發(fā)生[4-10]，許多VTE難以單純用Virchow理論解釋。有研究表明，免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)有著共同的分化起源[11]，因此推測(cè)免疫和凝血系統(tǒng)存在著關(guān)聯(lián)性。上世紀(jì)末，國外多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究表明，抗磷脂抗體綜合征在VTE中起到了始動(dòng)性作用[12]。而近期國外的病例對(duì)照研究顯示，患有自身免疫性溶血（AIHA）、免疫性血小板減少癥（ITP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的成人住院患者發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群明顯增加[13]，這就提示我們免疫功能紊亂在VTE的發(fā)病過程中扮演著重要角色。為此，我們收集并整理了近十余年來的相關(guān)文獻(xiàn)資料作一介紹，旨在探討VTE的免疫功能紊亂，為研究VTE的發(fā)病機(jī)制和加深對(duì)VTE的認(rèn)識(shí)提供新視角。

1 VTE和免疫細(xì)胞功能

近年來多項(xiàng)例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，VTE患者自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞殺傷病原微生物功能表達(dá)顯著下調(diào)，提示VTE患者特異性免疫系統(tǒng)受到攻擊而損傷，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能缺陷[14-15]。

1.1 VTE和NK細(xì)胞功能下降

NK細(xì)胞是一種異質(zhì)性、多功能細(xì)胞，通過表面受體與靶細(xì)胞表面配體的特異性結(jié)合來調(diào)控自身活化，或直接殺傷病毒感染和腫瘤浸潤的細(xì)胞，或分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和調(diào)控其他免疫細(xì)胞(尤其是B/T淋巴細(xì)胞)[16]。根據(jù)受體結(jié)構(gòu)的不同，NK細(xì)胞識(shí)別受體可分為兩類，一類是C型凝集素超家族，目前比較明確的人類NK細(xì)胞有KLRB1、KLRC1、KLRC4、KLRD1、KLRF1、KLRG1、KLRK1；另一類是免疫球蛋白超家族，主要有KIR和NCR。其中NCR1及KLRK1是與NK細(xì)胞激活有關(guān)的最主要受體[17-18]。我國王樂民教授曾做過一項(xiàng)病例對(duì)照研究[19]，隨機(jī)抽取20例PTE住院患者[男11人、女9人、平均年齡（70±14歲）]為PTE組，隨機(jī)抽取20例同期住院的年齡、性別相匹配的非PTE患者為對(duì)照組，分別抽取外周靜脈血，分離提取單個(gè)核細(xì)胞總RNA，應(yīng)用基因表達(dá)譜芯片比較兩組NK細(xì)胞表面受體mRNA表達(dá)的差異。結(jié)果共篩選出NK細(xì)胞識(shí)別受體相關(guān)基因mRNA片段18條，而PTE組殺傷細(xì)胞凝集素樣受體(KLR)、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及自然細(xì)胞毒效應(yīng)受體(NCR)mRNA的表達(dá)均低于對(duì)照組，其中7/9的KLR mRNA（P＜0.05）及NCR1mRNA的表達(dá)顯著下調(diào)(P=0.01)。這表明PTE過程中，NK細(xì)胞的自然殺傷功能受抑制，其介導(dǎo)的固有免疫功能缺陷及免疫調(diào)節(jié)異常可能是獲得性PTE的重要機(jī)制之一，并且從中分析引起NK細(xì)胞功能下降的原因可能主要與病毒等病原體感染或潛在腫瘤有關(guān)。

1.2 VTE和T淋巴細(xì)胞功能下降

T淋巴細(xì)胞是來源于骨髓的多能干細(xì)胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。T細(xì)胞膜表面有100多種特異性抗原，現(xiàn)已制備了多種單克隆抗體，世界衛(wèi)生組織（WHO）（1986）將其統(tǒng)稱為白細(xì)胞分化抗原（cluster differentiation，CD）。其中CD3代表總T細(xì)胞，CD4代表T輔助細(xì)胞（TH），CD8代表T抑制細(xì)胞（TS）等。T細(xì)胞具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等.同時(shí)T細(xì)胞免疫屬獲得性免疫，對(duì)細(xì)胞內(nèi)病毒有作用，并在控制病毒感染及促進(jìn)病毒性疾病痊愈中發(fā)揮主要作用[20-23]。

國內(nèi)學(xué)者采用全人類基因組表達(dá)譜芯片檢測(cè)PE組和對(duì)照組免疫系統(tǒng)相關(guān)基因表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，PE組中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞相關(guān)基因、干擾素調(diào)控因子、腫瘤壞死因子（TNF）、黏附分子相關(guān)基因、T細(xì)胞功能基因表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而補(bǔ)體途徑激活因子基因、B細(xì)胞功能相關(guān)基因表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究顯示，在VTE患者中T淋巴細(xì)胞免疫相關(guān)的基因mRNA表達(dá)明顯下調(diào)，其中包括了CD(247)、CD(3D)、CD(3G)、顆粒酶A(GzmA)，顆粒酶B(GzmB)and Zeta-Chain-Associated蛋白激酶70(ZAP70)等[24-25]。一般認(rèn)為引起T細(xì)胞免疫功能低下或缺陷的常見因素是病毒感染、惡性腫瘤、免疫抑制劑[26-27]。該研究入選病例無惡性腫瘤疾病，也未使用過免疫抑制劑，因此，導(dǎo)致患者T細(xì)胞的mRNA顯著下調(diào)的致病因素的最大可能性就是病毒感染。法國的一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究中共有1 454例患者入選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)流行性感冒疫苗的接種與否與VTE的發(fā)生有關(guān)，接種者可明顯降低VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[28]。近期美國有研究表明，低CD34+黏附因子表達(dá)使VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。從中我們可以推測(cè)，VTE患者T淋巴細(xì)胞的抗原識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞殺傷功能均有受損，這可能作為PE中血栓形成的初始啟動(dòng)，而后引發(fā)的慢性炎癥將加重肺血管的損傷及血管重塑，并增加細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，利于血栓黏附于血管壁，促進(jìn)肺血管原位血栓形成并抑制血栓溶解，這或許與血栓栓塞形成有著重要的關(guān)聯(lián)。

2 VTE和免疫分子

2.1 VTE和免疫球蛋白

免疫球蛋白指具有抗體活性的動(dòng)物蛋白，是人體重要的免疫分子，可以分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類。血液中免疫球蛋白成分及血細(xì)胞的改變可引起血流動(dòng)力學(xué)改變。研究表明，免疫球蛋白相關(guān)性疾病發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。美國退伍軍人部醫(yī)院的回顧性研究了1980—1996年紀(jì)錄的無漿細(xì)胞病的退伍軍人、發(fā)現(xiàn)意義未明的單克隆免疫

球蛋白病（MGUS)和多發(fā)性骨髓瘤（MM)患者中的DVT率(每1 000患者)分別為0.9、3.1和8.7[30]，明顯高于正常人群。近年來也先后有類似病例報(bào)道[31-32]，漿細(xì)胞疾病患者的VTE發(fā)病機(jī)制目前仍然不明確，但可能的途徑包括血液黏滯度的改變、炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)惡性漿細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用等[33]。

2.2 VTE和細(xì)胞分子

細(xì)胞分子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低相對(duì)分子質(zhì)量的可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。這其中包括白細(xì)胞介素IL、趨化因子、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子、干擾素家族、轉(zhuǎn)化生長因子-β、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等。這些細(xì)胞分子在VTE的發(fā)生過程中起到了不可估量的作用，細(xì)胞分子水平升高可能是VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)和重要的危險(xiǎn)因素[34]。國內(nèi)專家曾做過研究，分別抽取年齡、男女比例均匹配的VTE組246例、對(duì)照組292例，利用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VTE組和對(duì)照組炎性因子IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白的水平，比較兩組間炎性因子水平有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VTE組IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白水平較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在血栓性疾病患者中IL-8、IL-10水平明顯升高[36]。血栓形成、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)過程都離不開細(xì)胞間的信息傳遞與相互作用。在此過程中，細(xì)胞因子的表達(dá)與釋放是細(xì)胞間的相互作用和聯(lián)系的一種重要方式。大量研究證實(shí)，以IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α為代表的細(xì)胞因子在中性粒細(xì)胞(PMN)活化中起重要的作用[37]。這些細(xì)胞因子可以增加PMN的聚集，加快血栓的形成。

3 VTE和整合素家族

整合素是細(xì)胞黏附分子的一大家族，廣泛存在于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，參與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞，是介導(dǎo)細(xì)胞黏附的分子基礎(chǔ)。整合素在白細(xì)胞游出、血小板凝集、血管形成、發(fā)育和創(chuàng)傷愈合的過程中發(fā)揮了重要作用[38-40]。因此，也有研究者將整合素分為血小板相關(guān)整合素如αⅡβ3(GPⅡb/Ⅲa)、αⅡβ3、α2 β1、α5 β1、α6 β1；白細(xì)胞相關(guān)整合素如（α4 β1(VLA-4)、β 2組）、以及其他整合素3大類以便于研究。有研究表明在VTE過程中，白細(xì)胞相關(guān)整合素基因mRNA中有部分表達(dá)上調(diào)，主要為β1及β2組；血小板相關(guān)整合素基因mRNA中，表達(dá)上調(diào)的整合素占所有血小板相關(guān)整合素的60%，主要為β1及β3組。提示分布于白細(xì)胞的整合素在VTE過程中發(fā)揮部分作用；而分布于血小板的整合素在靜脈血栓栓塞過程中發(fā)揮較大作用[41-42]，這與整合素參與了白細(xì)胞黏附內(nèi)皮、血小板聚集等過程密切相關(guān)。

4 結(jié)語

隨著國內(nèi)外專家對(duì)VTE的不斷深入研究和認(rèn)識(shí)，Virchow的血栓形成三要素學(xué)說越來越顯現(xiàn)出局限性。另外，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們能透過自身免疫性疾病與VTE的關(guān)聯(lián)性更進(jìn)一步地探討其分子生物學(xué)水平的相互聯(lián)系，從而可以從免疫細(xì)胞水平（T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞）、免疫分子水平（免疫球蛋白、細(xì)胞因子、黏附分子）全面剖析VTE發(fā)病機(jī)制的神秘面紗。目前的研究已經(jīng)表明，T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞功能受損、血液中免疫球蛋白組成的改變、炎癥因子水平升高及黏附分子的表達(dá)上調(diào)等人體免疫功能紊亂都在VTE的發(fā)生機(jī)制中占據(jù)了重要的作用。我們或許可以對(duì)PE的發(fā)生機(jī)制作如下推測(cè)：聯(lián)合免疫功能的紊亂導(dǎo)致血液中血細(xì)胞及分子成分的改變，從而引起了人體局部靜脈生物濾器的形成（黏附分子增加、白細(xì)胞募集、血小板凝集）及血流動(dòng)力學(xué)的改變（免疫球蛋白增多導(dǎo)致血流黏滯度增高），最終促成靜脈血栓形成，但因?yàn)槭侨梭w自身形成的生物濾器，不穩(wěn)定的血栓極有可能脫落，視血栓大小情況隨著血流至血管狹窄處沉積，導(dǎo)致相應(yīng)部位疾病的發(fā)生。也就是說，靜脈栓塞的始動(dòng)因素不一定是血管內(nèi)皮受損，或許是一過性或持續(xù)性的免疫功能缺陷，當(dāng)然這些推測(cè)還需要進(jìn)一步的動(dòng)物模型及臨床病例研究證實(shí)。VTE發(fā)生過程中免疫功能的改變是必然存在的，而且存在于各個(gè)層次水平，雖然確切的機(jī)制尚未非常明確，但目前的研究成果為我們進(jìn)一步研究VTE的發(fā)病機(jī)制提供了新思路，同時(shí)為臨床上診斷和發(fā)現(xiàn)潛在的VTE提供了新的檢測(cè)指標(biāo)。

[1] Cohen AT1，Agnelli G，Anderson FA，et al.Venous thromboembolism(VTE)in Europe.The number of VTE events and associated morbidity and mortality[J].Thromb Haemost，2007，98(4)：756-764.

[2] Le Sage S，McGee M，Emed JD.Knowledge of venous thromboembolism (VTE) prevention among hospitalized patients[J].J Vasc Nurs，2008，26(4)：109-117.

[3] Virchow R.Gesammalte abhandlungen zur wissenschaftlichen medtzin[M].Frankfurt，Medinger sohn&Company，1856.

[4] Kyrle PA，Eichinger S.Deep vein thrombosis[J].Lancet，2005，365(9465)：1163-1174.

[5] Kostadima F，Zakynthinos F.Pulmonary embolism：pathophysiology，diagnosis，treatment[J].Hellenic J Cardiol，2007，48 (2)：94-107.

[6] Lazarenko VA，Mishustin VN.Pulmonary artery thromboembolism in patients with trauma[J].Angiol Sosud Khir，2005，11 (4)：101-104.

[7] Eom M1，Lim SC，Shin Kim Y.Three cases of pulmonary thromboembolism and extensive prayer(invocation)activity as a new possible risk factor[J].Am J Forensic Med Pathol，2009，30(2)：191-194.

[8] SuleAA，PanditN，HandaP，etal.Risk ofvenous thromboembolism in patients infected with hiv：A cohort study [J].Int J Angiol，2013，22(2)：95-100.

[9] Khorana AA1，Rubens D2，F(xiàn)rancis CW3.Screening high-risk cancer patients for VTE：A prospective observational study[J]. Thromb Res，2014，134(6)：1205-1207.

[10] Cook LM1，Kahn SR，Goodwin J，et al.Frequency of renal impairment，advanced age，obesity and cancer in venous thromboembolism patients in clinical practice[J].J Thromb Haemost，2007，5(5)：937-941.

[11] van der Poll T，Herwald H.The coagulation system and its function in early immune defense[J].Thromb Haemost，2014，112(4)：640-648.

[12] Field SL，Hogg PJ，Daly EB，et al.Lupus anticoagulants form immune complexes with prothrombin and phospholipid that can augment thrombin production in flow[J].Blood，1999，94（10）：3421-3431.

[13] Yusuf HR，Hooper WC，Beckman MG，et al.Risk of venous thromboembolism among hospitalizations ofadults with selected autoimmune diseases[J].J Thromb Thrombolysis.，2014，38(3)：306-313.

[14] 王樂民，梁愛斌，龔朱.獲得性VTE發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議專題報(bào)告匯編，2009.

[15] Key NS. Bench to bedside：new developments in our understanding of the pathophysiology of thrombosis[J].J Thromb Thrombolysis.，2013，35(3)：342-345.

[16] Department of Pathology，VU University Medical Center，Amsterdam，The Netherlands.Immunohistochemical classification of T cell and NK cell neoplasms[J].J Clin Pathol，2002，55(12)：892.

[17] Jaffe ES.Classification of natural killer(NK)cell and NK-like T-cell malignancies[J].Blood，1996，87(4)：1207-1210.

[18] Cichocki F，Sitnicka E，Bryceson YT.NK cell development and function-plasticity and redundancy unleashed[J].Semin Immunol，2014，26(2)：114-126.

[19] 張曉宇，王樂民，龔朱，等.肺血栓栓塞癥患者自然殺傷細(xì)胞相關(guān)基因mRNA差異性表達(dá)的意義[J].上海醫(yī)學(xué)，2009，329 (7)：583-585.

[20] 李太生.T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)及在病毒感染性疾病中的應(yīng)用[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國感染性疾病中青年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，2011.

[21] Appay V，van Lier RA，Sallusto F，et al.Phenotype and function of human T lymphocyte subsets：consensus and issues [J].Cytometry A，2008，73(11)：975-983.

[22] O'Rourke AM，Mescher MF.The roles of CD8 in cytotoxic T lymphocyte function[J].Immunol Today，1993，14(4)：183-188.

[23] Blann AD.T lymphocyte surface molecules：structure and function[J].Med Lab Sci，1987，44(3)：220-236.

[24] Song HM，Gong Z，Wang LM，et al.The expression of T cell immune-related gene mRNAs in peripheral blood mononuclear cells from patients with venous thromboembolism[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi.2012.51(7).551-553.

[25] Duan Q，Gong Z，Song H，et al.Symptomatic venous thromboembolism is a disease related to infection and immune dysfunction[J].Int J Med Sci，2012，9(6)：453-461.

[26] Rickinson AB，Moss DJ.Human cytotoxic T lymphocyte responses to Epstein-Barr virus infection[J].Annu Rev Immunol.1997(15)：405-431.

[27] Weigelin B，Krause M，F(xiàn)riedl P.Cytotoxic T lymphocyte migration and effector function in the tumor microenvironment [J].Immunol Lett，2011，138(1)：19-21.

[28] Zhu T，Carcaillon L，Martinez I，et al.Association of influenza vaccination with reduced risk of venous thromboembolism[J]. Thromb Haemost，2009，102(6)：1259-64.

[29] Rattazzi M，Villalta S，Galliazzo S，et al.Low CD34(+)cells，high neutrophils and the metabolic syndrome are associated with an increased risk of venous thromboembolism[J].Clin Sci (Lond)，2013，125(4)：211-218.

[30] Kristinsson SY，F(xiàn)ears TT，Gridley G，et al.Deep vein thrombosis following monoclonal gammopathy of undetermined significance(MGUS)and multiple myeloma[J].Blood，2008，112(9)：3582-3586.

[31] Ipek Y，F(xiàn)ehmi H，Sevgi BK，et al.Thrombotic complications in multiple myeloma：a report of three cases and review of the literature[J].J Thromb Thrombolysis.，2012，33(2)：197-201.

[32] Kristinsson SY，Bj?rkholm M，Schulman S，et al.Hypercoagulability in multiple myeloma and its precursor state，monoclonalgammopathy ofundetermined significance[J]. Semin Hematol，2011，48(1)：46-54.

[33] 王學(xué)文.惡性漿細(xì)胞病出血與血栓形成的發(fā)病機(jī)制和處理[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2010，18(3)：809-815.

[34] 宋今丹.醫(yī)學(xué)細(xì)胞分子生物學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003.

[35] 張鵬.IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與靜脈血栓栓塞癥相關(guān)性研究[D].新疆：新疆醫(yī)科大學(xué)，2011.

[36] 袁平、周翔宇、周述芝：血栓性疾病患者外周血IL-6、IL-8、IL-10及TNF-A水平及意義探討[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2009，16(1)：20-21.

[37] Reddy RC，Standiford TJ.Effects of sepsis on neutrophil chemotaxis[J].Curr Opin Hematol，2010，17(1)：18-24.[38] Geiger T，Zaidel-Bar R.Opening the floodgates：proteomics and the integrin adhesome[J].Curr Opin Cell Biol，2012，24(5)：562-568.

[39] Malinin NL，Pluskota E，Byzova TV.Integrin signaling in vascular function[J].Curr Opin Hematol，2012，19(3)：206-211.

[40] 方全.整合素與血管生成[J].國外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊(cè)，2002，25 (1)：17-19.

[41]解元，龔朱，王樂民.PTE患者整合素相關(guān)mRNA差異性表達(dá)的意義[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2009，2(12)：1227-1231.

[42] 郭艷紅，于海奕，祖凌云，等.整合素β1介導(dǎo)血小板源生長因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞與單核細(xì)胞間黏附作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87(40)：2861-2864.

The change of immune function occurring in the process of venous thromboembolism

ZENG Jinmei，ZHOU Lin，SONG Haoming
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Venous thromboembolism(VTE)is a clinical common and frequently-occurring disease，but it is easy to make misdiagnosis and missed diagnosis.In the past century，Virchow，s theory“The three elements of thrombosis”(slow coronary flow，hyperfunction of coagulation system，and injury of vascular wall)has been occupying the dominant position to the pathogenesis of thrombotic diseases.However，with the advance of medical technology，and constantly exploring of various countries'scholars，we found that the pathogenesis of VTE is far from simple，In addition，the inflammatory immune response plays an extremely important role in the process of the occurrence of VTE.In this paper，the change of immune function occurring in the process of venous thromboembolism at the cellular level and molecular level is reviewed.

Venous thromboembolism；Immune function；Cellular level；Molecular level

R54

A

2095-378X（2014）04-0279-04

上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目課題（11411951400）；上海市衛(wèi)生局課題（2010108）

曾金美（1988—），男，本科，研究肺栓塞的免疫功能變化。

宋浩明，博士；電子信箱：songhao-ming@163.com。