中藥聯(lián)合化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床研究

冉文華，魏章英，孫支芳，馬維蓉，羅曉紅，岳書華，林建萍，王國(guó)平

(1.重慶三峽中心醫(yī)院腫瘤科；2.重慶三峽中心醫(yī)院藥劑科；3.重慶三峽中心醫(yī)院超聲科；4.重慶三峽中心醫(yī)院門診部；5.重慶三峽中心醫(yī)院體檢中心，重慶 萬州 404000)

在世界范圍內(nèi)肺癌已成為腫瘤死亡的首要原因，其中小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性極高的惡性腫瘤，約占肺癌總數(shù)的15%～20%，按照國(guó)際肺癌研究會(huì)(IASLC)1989年第三屆小細(xì)胞肺癌專題會(huì)議臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[1]，小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)分為2期：局限期(Limited,LD)和廣泛期(Extensive,ED)。2/3以上的SCLC患者診斷時(shí)已為廣泛期(ED-SCLC),預(yù)后很差,生存期短，病死率高。廣泛期小細(xì)胞肺癌化療是主要的治療手段，有效率在50%～70%，由于化療毒副反應(yīng)重，加大化療藥物的劑量及療程難度較大，因此單靠化療很難再提高療效。重慶三峽腫瘤防治研究所試用中藥(喜丹湯)聯(lián)合化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2012年1月至同年12月收治的120例廣泛期小細(xì)胞肺癌，經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷，按就診先后順序隨機(jī)分為2組：研究組，60例，男44例，女16例；年齡36～73歲，平均(55.1±9.4)歲，采用中藥喜丹湯聯(lián)合EP方案治療；對(duì)照組，60例，男42例，女18例；年齡38～71歲，平均(54.3±9.0)歲，采用常規(guī)EP方案治療。所有病例KPS評(píng)分≥50分，估計(jì)存活3個(gè)月以上，血象、肝腎功能在正常范圍內(nèi)，未經(jīng)手術(shù)治療。兩組病例臨床資料相近，年齡范圍及平均年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.600,P=0.549)，見表1。

表1 隨機(jī)分組病例情況

1.2 治療方法

對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)EP方案化療，足葉乙甙(VP-16)+順鉑(DDP)×4周期，VP-16 100 mg/m2d1、2、3+DDP 60 mg/m2d1，每21 d為1周期×4次。研究組采用中藥喜丹湯聯(lián)合化療，化療方案與對(duì)照組相同；喜丹湯在化療第一天開始，連續(xù)服2周后休息1周，每次服1袋，每日3次，餐前0.5 h服用，總療程為4周期。喜丹湯主方組成為：喜樹果12 g、山豆根9 g、川芎12 g、丹參12 g、靈芝16 g、茯苓16 g、白芨15 g、生黃芪20 g、甘草6 g。使用北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的密閉煎藥機(jī)煎藥，煎藥后每袋130 mL，自動(dòng)包裝。放療不是常規(guī)的治療方法，對(duì)照組與研究組有局部癥狀如嚴(yán)重上腔靜脈壓迫綜合癥、阻塞性肺病、骨轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫癥等，才考慮姑息性放療。

對(duì)照組、研究組治療結(jié)束后隨訪觀察，評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

全部患者治療前、后行胸部CT檢查、肝腎功能、血常規(guī)檢測(cè)。按Resist實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算總有效率,不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷。生活質(zhì)量以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù),在治療前及治療1月后予以評(píng)價(jià)，凡較前增加10分以上者為改善，無明顯變化者為穩(wěn)定,治療后較前減少10分以上者為減退。

1.4 隨訪

患者隨訪時(shí)間為1年，治療后1、3、6、9、12個(gè)月復(fù)查，進(jìn)行增強(qiáng)CT、腫瘤標(biāo)志物及血生化指標(biāo)檢測(cè)，觀察病情變化情況，評(píng)價(jià)療效。所有患者均完成隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。所有計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)，生存分析，log-rank檢驗(yàn)等，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及中位生存時(shí)間

對(duì)照組和研究組的近期療效比較見表2。對(duì)照組與研究組總有效率分別為33/60(56.7%)、45/60(75.0%)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.275，P=0.022)。患者生活質(zhì)量改變：對(duì)照組改善42/60(70.0%)，穩(wěn)定13/60(21.7%)，下降5/60(8.3%)，而研究組改善45/60(75.0%)，穩(wěn)定11/60(18.3%)，下降4/60(6.7%)。生活質(zhì)量改善方面兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 研究組與對(duì)照組近期療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較。

2.2 生存分析

中位生存時(shí)間及生存時(shí)間曲線：研究組：10.9個(gè)月(95%CI：10.5～11.2)；對(duì)照組：8.1個(gè)月(95%CI：7.4～8.8)，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)兩組比較有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=27.903，P<0.001)；1年生存率對(duì)照組為31.7%(19/60)，研究組為53.3%(32/60)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.763，P<0.05)。研究組生存曲線a及對(duì)照組生存曲線b見圖1。

2.3 不良反應(yīng)

消化道反應(yīng)與骨髓抑制為其主要不良反應(yīng)，均能良好耐受，無治療相關(guān)死亡。在消化道不良反應(yīng)方面：對(duì)照組表現(xiàn)為Ⅰ度6例(10.0%)、Ⅱ度4例(6.7%)、Ⅲ度2例(3.3%)、Ⅳ度1例(1.7%)；研究組Ⅰ度7例(11.7%)、Ⅱ度3例(5.0%)、Ⅲ度4例(6.7%)、Ⅳ度1例(1.7%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。骨髓抑制方面：對(duì)照組Ⅰ度10例(16.7%)、Ⅱ度18例(30.0%)、Ⅲ度10例(16.7%)、Ⅳ度6例(10.0%)；研究組Ⅰ度8例(13.3%)、Ⅱ度16例(26.7%)、Ⅲ度12例(20.0%)、Ⅳ度5例(8.3%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

小細(xì)胞肺癌屬于未分化癌，生物學(xué)行為惡劣，預(yù)后兇險(xiǎn)。目前ED-SCLC綜合治療有效率為50%～70%，中位生存期為7～12個(gè)月，2年生存率<5%，5年生存率為2%[2]。治療的策略方面，廣泛期小細(xì)胞肺癌，推薦以化療為主的綜合治療以延長(zhǎng)患者生存期[3]。放療應(yīng)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌主要是為了改善癥狀。對(duì)原發(fā)灶及縱膈淋巴結(jié)、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及嚴(yán)重的上腔靜脈壓迫癥的患者，局部放療可以起到緩解癥狀、改善患者生存質(zhì)量的作用[4]?；熓亲罨A(chǔ)的治療手段，目前化療是廣泛期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。北美進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)比IP(CPT-11/DDP)或EP(VP-16/DDP)治療ED-SCLC的Ⅲ期研究中，Mascauxde等進(jìn)行的薈萃分析顯示EP方案優(yōu)于其他方案，EP是標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。

化療藥物是通過干擾腫瘤細(xì)胞的增殖而發(fā)揮控制腫瘤生長(zhǎng)的作用，細(xì)胞復(fù)制為正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞所共有的特點(diǎn)，腫瘤化療藥物大多數(shù)選擇性不強(qiáng)，抑制殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞群，也具有抑制、殺傷作用[7]。骨髓是人體免疫中樞之一，骨髓受抑制，造成白細(xì)胞系統(tǒng)數(shù)量及質(zhì)量的降低，抗病能力隨之降低，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞及血小板降低。EP方案中足葉乙甙(VP-16)的主要副反應(yīng)為骨髓抑制。幾乎每種腫瘤化療藥物都具有不同程度的消化道反應(yīng)，有遲發(fā)的，也有劑量限制性的[8]，包括惡心、嘔吐、厭食、口腔粘膜炎、腹瀉、便秘等。惡心和嘔吐是化療藥物引起的最常見的毒性反應(yīng)，所有化療藥物中以順鉑(DDP)為最重。嚴(yán)重的嘔吐可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱和體重減輕，可能使患者拒絕有效的化療。由于化療藥物的毒副反應(yīng)，不能加大化療藥物劑量及增加化療次數(shù)，化療有效率始終在50%～60%，很難再提高療效，如何提高療效而又不增加副反應(yīng)是臨床急需研究和解決的問題。

河北醫(yī)科大學(xué)劉義冰，周志國(guó)等報(bào)告得力生注射液聯(lián)合化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌(SCLC)臨床研究[9]，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組腫瘤緩解率為66.7%，單純化療組為43.2%，兩組兩年生存率分別為5.41%和7.69%，聯(lián)合治療組略高于單純化療組。在本研究中，對(duì)照組總有效率(CR+PR)為56.7%(33/60)，中位生存時(shí)間8.1個(gè)月(7.4～8.8)，1年生存率為31.7%(19/60)與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似，但研究組中總有效率(CR+PR)為75.0%(45/60)，中位生存時(shí)間10.9個(gè)月(10.5～11.2)；1年生存率研究組為53.3%(32/60)高于對(duì)照組，兩組有明顯差別，差別可能在于研究組除與對(duì)照組一樣的EP方案化療后加用中藥喜丹湯治療。

廣泛期小細(xì)胞肺癌，微觀辯證屬于中醫(yī)“肺積”，宏觀辯證屬中醫(yī)“咳嗽”、“胸痛”、“咯血”、“虛勞”等范疇。惡性腫瘤的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。該病的病理因素主要以“毒、濕、痰、瘀”為主，其病機(jī)關(guān)鍵是毒邪內(nèi)蘊(yùn)，肺失宣肅，痰濕內(nèi)阻，氣血失調(diào)，壅滯肺絡(luò)，積久正虛。治療主要病機(jī)采用解毒化瘀、除濕化痰，補(bǔ)益正氣之法。中藥喜丹湯，選用喜樹果解毒散結(jié)，破血化瘀為君藥；喜樹果含有多種生物堿，具較強(qiáng)抗癌活性成分的有喜樹堿、羥基喜樹堿等，喜樹堿及其衍生物體內(nèi)外對(duì)多種動(dòng)物腫瘤均有很強(qiáng)的抗癌活性，對(duì)肺癌等均有顯著療效[10]。丹參養(yǎng)血活血，含有丹參酮類物質(zhì)，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接的殺傷作用，而且可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化[11]。山豆根含有苦參堿和氧化苦參堿及多種黃酮類化合物，除直接抑制腫瘤細(xì)胞的核酸代謝外，對(duì)腫瘤血管影響也是取得顯效原因之一[12]。川芎活血行氣止痛，靈芝補(bǔ)益肺氣、溫肺化痰、茯苓利水滲濕，白芨消腫生肌、止血、護(hù)胃。黃芪補(bǔ)益肺脾，含有皂甙、多糖、異黃酮類化合物、多種氨基酸及硒元素能降低順鉑等化療藥物的腎毒性，對(duì)骨髓造血功能有明顯保護(hù)作用[13]。甘草調(diào)和諸藥為使。諸藥相伍，解毒化痰，除濕化痰，益氣健脾補(bǔ)肺之效，達(dá)到祛邪扶正，標(biāo)本兼治之功。同時(shí)丹參、靈芝亦有較好的寧心安神作用，對(duì)穩(wěn)定病人情緒，積極配合治療有一定的輔助作用。

每種化療藥都有半衰期，化療用藥結(jié)束后，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，血藥濃度下降，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷或抑制作用減弱或消失，SCLC生物學(xué)行為具有快速分裂、增殖、早期擴(kuò)散等特點(diǎn)，對(duì)照組EP方案化療結(jié)束后，因化療藥血藥濃度逐漸降低，對(duì)SCLC的作用減弱，SCLC就很容易增殖，造成復(fù)發(fā)和擴(kuò)散，影響近期療效和遠(yuǎn)期療效。研究組在化療期間和化療后服用中藥，就是利用化療藥物血藥濃度下降后，選用上述中藥繼續(xù)抗癌和增強(qiáng)免疫功能冶療，副作用不大，能耐受、能堅(jiān)持，達(dá)到了較長(zhǎng)時(shí)期的持續(xù)抗癌作用。本研究中，喜丹湯主方為多種純天然中藥，含有多種抗癌活性物質(zhì)，特別是含有很強(qiáng)的抗癌活性物質(zhì)的多種生物堿，對(duì)SCLC療效好，毒副反應(yīng)輕，又具有增強(qiáng)免疫功能的作用，患者能長(zhǎng)時(shí)間服用，能達(dá)到較長(zhǎng)時(shí)間的抑癌防癌治癌作用，從而達(dá)到了在化療期間配合中藥喜丹湯治療能增強(qiáng)抗癌療效，在化療結(jié)束后使用喜丹湯，能起到繼續(xù)抗癌作用，從而提高了療效，提高了生存率。

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